專利名稱：抑制hiv的1,2,4－三嗪－6－酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抑制HIV(人免疫缺陷病毒)復(fù)制性質(zhì)的1，2，4-三嗪-6-酮衍生物。本發(fā)明另外涉及它們的制備方法和包含它們的藥用組合物。本發(fā)明也涉及所述化合物用于制備治療或預(yù)防HIV感染的藥物的用途。
EP 834507、WO 99/50256、WO 00/27828和WO 01/85700公開了抑制HIV的三嗪衍生物。
WO 99/50250、WO 00/27825、WO 01/85700和WO 03/016306公開了抑制HIV的嘧啶衍生物。
WO 02/078708公開了抑制HIV的吡嗪酮衍生物。
本發(fā)明化合物在結(jié)構(gòu)、藥理活性或效力方面不同于先前技術(shù)的那些化合物。
本發(fā)明化合物對抑制人免疫缺陷病毒(HIV)的復(fù)制具有高度活性，尤其是它們對抑制突變株特別是藥物或多藥抗性HIV株即已經(jīng)對一種或更多種本領(lǐng)域已知的NNRTI藥物(非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑藥物)變得抗性的株的復(fù)制具有高度活性。
本發(fā)明涉及下式的化合物、它們的N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季銨類或立體化學(xué)異構(gòu)形式， 其中環(huán)A表示苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基；
環(huán)B表示苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基；n為1、2、3并且在環(huán)A表示苯基的情況中，那么n也可為4；m為1、2、3并且在環(huán)B表示苯基的情況中，那么m也可為4；R1表示氫、芳基、甲?；?、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、用R5任選取代的C1-6烷基或者用C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；每一個R2獨立表示氫、羥基、鹵基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基或-C(＝O)R6的取代基任選取代的C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基或-C(＝O)R6的取代基任選取代的C2-6鏈烯基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基或-C(＝O)R6的取代基任選取代的C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰氧基、羧基、氰基、硝基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、多鹵代C1-4烷基、多鹵代C1-4烷氧基、多鹵代C1-4烷硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、NHC(＝O)R6、C(＝NH)R6或R7；R2a表示氰基、氨基羰基、氨基、鹵基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1- 6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1- 6烷氧基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1- 6烷氧基C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C2-6鏈烯基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C2-6炔基、-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基、R7或-X3-R7；X1表示-NR1、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-C1-4鏈烷二基-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-、-X4-C1-4鏈烷二基-、-C1-4鏈烷二基-X4-或-C1-4鏈烷二基-X4-C1-4鏈烷二基-；X2表示-NR1、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-C1-4鏈烷二基-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-、-X4-C1-4鏈烷二基-、-C1-4鏈烷二基-X4-或-C1-4鏈烷二基-X4-C1-4鏈烷二基-；X3表示-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-、-X4a-C1-4鏈烷二基-、-C1-4鏈烷二基-X4b-、-C1-4鏈烷二基-X4a-C1-4鏈烷二基-或-C(＝N-OR8)-C1-4鏈烷二基-；X4表示-NR1、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-或-S(＝O)p-；X4a表示-NR1、-NH-NH-、-N＝N-、-C(＝O)-、-S-或-S(＝O)p-；X4b表示-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-或-S(＝O)p-；R3表示氰基、氨基羰基、氨基、鹵基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1- 6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1- 6烷氧基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1- 6烷氧基C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C2-6鏈烯基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C2-6炔基、-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基、R7或-X3-R7；每一個R4獨立表示氫、羥基、鹵基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基或-C(＝O)R6的取代基任選取代的C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基或-C(＝O)R6的取代基任選取代的C2-6鏈烯基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基或-C(＝O)R6的取代基任選取代的C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰氧基、羧基、氰基、硝基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、多鹵代C1-4烷基、多鹵代C1-4烷氧基、多鹵代C1-4烷硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、NHC(＝O)R6、C(＝NH)R6或R7；R5表示甲?；?、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、羥基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基羰氧基；R6表示C1-4烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或多鹵代C1-4烷基；R7表示單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和碳環(huán)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)部分飽和的碳環(huán)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族碳環(huán)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和雜環(huán)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)部分飽和的雜環(huán)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族雜環(huán)；其中所述碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系統(tǒng)中每一個只要有可能可用1、2、3、4或5個每一個獨立選自鹵基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲?；?、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R8)、R7a、-X3-R7a或R7a-C1-4鏈烷二基-的取代基任選取代；R7a表示單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和碳環(huán)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)部分飽和的碳環(huán)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族碳環(huán)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和雜環(huán)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)部分飽和的雜環(huán)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族雜環(huán)；其中所述碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系統(tǒng)中每一個可用1、2、3、4或5個每一個獨立選自鹵基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1- 6烷基、單或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R8)的取代基任選取代；R8表示氫、用芳基任選取代的C1-4烷基或芳基；R9和R10每一個獨立表示氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基羰基、-CH(＝NR11)或R7，其中每一個以上提及的C1-6烷基可任選地并且各自用1或2個每一個獨立選自羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、亞氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或R7的取代基取代；或者R9和R10可一起形成下式的二價或三價基團-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2)-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(d-3)-CH2-CH2-S-CH2-CH2-(d-4)-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5)-CH2-CH＝CH-CH2- (d-6)＝CH-CH＝CH-CH＝CH-(d-7)R11表示氰基、用C1-4烷氧基、氰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或氨基羰基任選取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；R12表示氫或C1-4烷基；R13和R14每一個獨立表示用氰基或氨基羰基或單-或二(C1-4烷基)氨基羰基任選取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基或單-或二(C1-4烷基)氨基羰基任選取代的C2-6鏈烯基、用氰基或氨基羰基或單-或二(C1-4烷基)氨基羰基任選取代的C2-6炔基；R15表示用氰基或氨基羰基或單-或二(C1-4烷基)氨基羰基任選取代的C1-6烷基；R16表示用氰基或氨基羰基或單-或二(C1-4烷基)氨基羰基任選取代的C1-6烷基或R7；p為1或2；芳基表示苯基或用1、2、3、4或5個每一個獨立選自鹵基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨基羰基、R7或-X3-R7的取代基取代的苯基。
本發(fā)明也涉及式(I)化合物、它們的N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季銨類或立體化學(xué)異構(gòu)形式用于制備治療或預(yù)防HIV感染尤其是用于治療HIV感染的藥物的用途。
如在上下文使用的C1-4烷基作為基團或基團的部分定義為具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基；C1-6烷基作為基團或基團的部分定義為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團例如對C1-4烷基定義的基團和戊基、己基、2-甲基丁基等；C2-6烷基作為基團或基團的部分定義為具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基團例如乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基等；C1-4鏈烷二基定義為具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和二價烴基團例如亞甲基、1，2-乙二基或1，2-亞乙基、1，3-丙二基或1，3-亞丙基、1，4-丁二基或1，4-亞丁基等；C2-6鏈烷二基定義為具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和二價烴基團例如1，2-乙二基或1，2-亞乙基、1，3-丙二基或1，3-亞丙基、1，4-丁二基或1，4-亞丁基、1，5-戊二基或1，5-亞戊基、1，6-己二基或1，6-亞己基等；C3-7環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基的通稱；C2-6鏈烯基定義為具有2-6個碳原子包含1個雙鍵的直鏈和支鏈烴基團例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；C2-6炔基定義為具有2-6個碳原子包含1個三鍵的直鏈和支鏈烴基團例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和碳環(huán)表示由1、2或3個環(huán)組成的環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)僅由碳原子組成并且所述環(huán)系統(tǒng)僅包含單鍵；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)部分飽和的碳環(huán)表示由1、2或3個環(huán)組成的環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)僅由碳原子組成并且包含至少一個雙鍵，條件是環(huán)系統(tǒng)不是芳族環(huán)系統(tǒng)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族碳環(huán)表示由1、2或3個環(huán)組成的芳族環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)僅由碳原子組成，術(shù)語芳族是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的并且表示4n+2個電子的環(huán)共軛系統(tǒng)，即具有6、10、14個等π-電子(Hückel規(guī)則)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和雜環(huán)表示由1、2或3個環(huán)組成并且包含至少一個選自O(shè)、N或S的雜原子的環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)僅含有單鍵；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)部分飽和的雜環(huán)表示由1、2或3個環(huán)組成并且包含至少一個選自O(shè)、N或S的雜原子和至少一個雙鍵的環(huán)系統(tǒng)，條件是環(huán)系統(tǒng)不是芳族環(huán)系統(tǒng)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族雜環(huán)表示由1、2或3個環(huán)組成并且包含至少一個選自O(shè)、N或S的雜原子的芳族環(huán)系統(tǒng)。
單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和碳環(huán)的具體實例為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、雙環(huán)[4，2，0]辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、十氫化萘基、十四氫化蒽基等。
單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)部分飽和的碳環(huán)的具體實例為環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、雙環(huán)[4，2，0]辛烯基、環(huán)壬烯基、環(huán)癸烯基、八氫化萘基、1，2，3，4-四氫化萘基、1，2，3，4，4a，9，9a，10-八氫-蒽基等。
單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族碳環(huán)的具體實例為苯基、萘基、蒽基。
單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和雜環(huán)的具體實例為四氫呋喃基、吡咯烷基、二氧戊環(huán)基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氫噻吩基、二氫唑基、異噻唑烷基、異唑烷基、二唑烷基、三唑烷基、噻二唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、六氫嘧啶基、六氫吡嗪基、二烷基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、三噻烷基、十氫喹啉基、八氫吲哚基等。
單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)部分飽和的雜環(huán)的具體實例為吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、2，3-二氫苯并呋喃基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、2，3-二氫-1，4-苯并二英基、二氫吲哚基等。
單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族雜環(huán)的具體實例為氮雜環(huán)丁二烯基、oxetylidenyl、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并吡唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹嗪基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、naphthiridinyl、蝶啶基、苯并吡喃基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、異唑并吡啶基、唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、異噻唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、異唑并吡嗪基、唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、異噻唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、異唑并嘧啶基、唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并噠嗪基、噻吩并噠嗪基、呋喃并噠嗪基、異噻唑并噠嗪基、噻唑并噠嗪基、異唑并噠嗪基、唑并噠嗪基、吡唑并噠嗪基、咪唑并噠嗪基、二唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、三唑并吡啶基、二唑并吡嗪基、噻二唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、二唑并嘧啶基、噻二唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、二唑并噠嗪基、噻二唑并噠嗪基、三唑并噠嗪基、咪唑并唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、異唑并三嗪基、異噻唑并三嗪基、吡唑并三嗪基、唑并三嗪基、噻唑并三嗪基、咪唑并三嗪基、二唑并三嗪基、噻二唑并三嗪基、三唑并三嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基等。
如上文使用的，術(shù)語(＝O)在連接于碳原子時形成羰基部分，在連接于硫原子時形成亞砜部分并且在兩個所述術(shù)語連接于硫原子時形成磺?；糠帧?br> 術(shù)語鹵基是氟、氯、溴和碘的通稱。如在上下文使用的，多鹵代甲基作為基團或基團的部分定義為單-或多鹵取代的甲基，尤其是具有一個或更多個氟原子的甲基例如二氟甲基或三氟甲基；多鹵代C1-4烷基或多鹵代C1-6烷基作為基團或基團的部分定義為單-或多鹵取代的C1-4烷基或C1-6烷基例如鹵代甲基中定義的基團、1，1-二氟-乙基等。在多鹵代甲基、多鹵代C1-4烷基或多鹵代C1-6烷基定義中多于1個鹵素原子連接于烷基的情況中，它們可為相同或不同的。
在R7或R7a定義中的術(shù)語雜環(huán)意指包括雜環(huán)的所有可能異構(gòu)體形式，例如吡咯基包括1H-吡咯基和2H-吡咯基。
在R7或R7a定義中的碳環(huán)或雜環(huán)合適時可通過任何環(huán)碳或雜原子連接于式(I)分子的剩余部分，如果不另外具體指明。因此，例如當(dāng)雜環(huán)為咪唑基時，它可為1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等，或者當(dāng)碳環(huán)為萘基時，它可為1-萘基、2-萘基等。
當(dāng)任何變體(例如R7、R6)在任何組分中出現(xiàn)多于1次時，每一個定義是獨立的。
自取代基引向環(huán)系統(tǒng)的線表示鍵可連接于任何合適的環(huán)原子。
對于治療用途，式(I)化合物的鹽為其中反電荷離子是藥學(xué)上可接受的那些鹽。然而，作為非藥學(xué)上可接受的酸和堿的鹽也可例如在藥學(xué)上可接受化合物的制備或純化中發(fā)現(xiàn)用途。所有鹽無論藥學(xué)上可接受與否包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
如上文提及的藥學(xué)上可接受的加成鹽意指包括式(I)化合物能夠形成的治療活性的非毒性酸加成鹽。后者可通過用這樣的合適酸例如無機酸如氫鹵酸例如鹽酸、氫溴酸等、硫酸、硝酸、磷酸等或者有機酸例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-1，2，3-丙三甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等酸處理堿形式便利地得到。相反地鹽形式可通過用堿處理轉(zhuǎn)化為游離堿形式。
包含酸性質(zhì)子的式(I)化合物可通過用合適的有機和無機堿處理轉(zhuǎn)化為它們的治療活性非毒性金屬或胺加成鹽。合適的堿鹽形式包括例如銨鹽、堿和堿土金屬鹽例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機堿例如伯、仲和叔脂族和芳族胺例如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、4種丁胺異構(gòu)體、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎寧環(huán)、吡啶、喹啉和異喹啉、N，N’-雙芐基乙撐二胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羥基甲基)-1，3-丙二醇、海巴明的鹽，和與氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等的鹽。相反地鹽形式可通過用酸處理轉(zhuǎn)化為游離酸形式。
術(shù)語加成鹽也包括式(I)化合物能夠形成的水合物和溶劑加成形式。這樣形式的實例為例如水合物、醇化物等。
如在上文使用的術(shù)語“季銨類”定義為通過式(I)化合物的堿性氮與合適的季銨化劑例如任選取代的烷基鹵、芳基鹵或芳基烷基鹵如碘甲烷、碘芐之間反應(yīng)式(I)化合物能夠形成的季銨鹽。也可使用具有良好離去基團的其它反應(yīng)物例如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和對-甲苯磺酸烷基酯。季銨類具有荷正電的氮。藥學(xué)上可接受的反電荷離子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根。采用離子交換樹脂可引入選擇的反電荷離子。
本發(fā)明化合物的N-氧化物形式意指包括其中一個或幾個叔氮原子被氧化為所謂的N-氧化物的式(I)化合物。
應(yīng)該意識到一些式(I)化合物和它們的N-氧化物、加成鹽、季銨類及立體化學(xué)異構(gòu)形式可包含一個或更多個手性中心并且作為立體化學(xué)異構(gòu)形式存在。
如在上文使用的術(shù)語“立體化學(xué)異構(gòu)形式”定義為式(I)化合物和它們的N-氧化物、加成鹽、季銨類或生理功能衍生物可具有的所有可能的立體異構(gòu)形式。除非另外提及或指明，化合物的化學(xué)名意指所有可能立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物，所述混合物包含基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映體和對映體以及實質(zhì)上不含即含有少于10％，優(yōu)選少于5％，尤其是少于2％，最優(yōu)選少于1％其它異構(gòu)體的式(I)和它們的N-氧化物、鹽、溶劑合物或季銨類的各異構(gòu)形式的每一種。因此，當(dāng)式(I)化合物例如被具體指明為(E)時，這意指化合物實質(zhì)上不含(Z)異構(gòu)體。
具體地講，立體形成中心可具有R-或S-構(gòu)型；二價環(huán)狀(部分)飽和基團上的取代基可具有順式-或反式-構(gòu)型。包含雙鍵的化合物可在所述雙鍵上具有E(反式)或Z(順式)-立體化學(xué)。術(shù)語順式、反式、R、S、E和Z是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式顯然打算包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
一些式(I)化合物也可以它們的互變異構(gòu)形式存在。這樣的形式盡管在上式中沒有明確指明但是打算包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。因此，本發(fā)明包括以下化合物
每當(dāng)在下文使用時，術(shù)語“式(I)化合物”或它們的任何子群例如“式(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)或(I-2-3)化合物”意指也包括它們的N-氧化物形式、它們的鹽、它們的季銨類和它們的立體化學(xué)異構(gòu)形式。尤其重要的為立體化學(xué)純的那些式(I)化合物。
每當(dāng)在取代基可彼此獨立選自多種定義清單的上下文使用時，例如對于R9和R10，打算包括化學(xué)上可能的或者導(dǎo)致化學(xué)穩(wěn)定分子的所有可能組合。
本發(fā)明也涉及下式的化合物、它們的N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季銨類或立體化學(xué)異構(gòu)形式， 其中環(huán)A表示苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基；環(huán)B表示苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基；n為1、2、3并且在環(huán)A表示苯基的情況中，那么n也可為4；m為1、2、3并且在環(huán)B表示苯基的情況中，那么m也可為4；R1表示氫、芳基、甲?；1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、用R5任選取代的C1-6烷基或者用C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；
每一個R2獨立表示氫、羥基、鹵基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基或-C(＝O)R6的取代基任選取代的C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基或-C(＝O)R6的取代基任選取代的C2-6鏈烯基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基或-C(＝O)R6的取代基任選取代的C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰氧基、羧基、氰基、硝基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、多鹵代C1-4烷基、多鹵代C1-4烷氧基、多鹵代C1-4烷硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、NHC(＝O)R6、C(＝NH)R6或R7；R2a表示氰基、氨基羰基、氨基、鹵基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1- 6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1- 6烷氧基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1- 6烷氧基C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C2-6鏈烯基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C2-6炔基、-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基、R7或-X3-R7；X1表示-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-C1-4鏈烷二基-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-、-X4-C1-4鏈烷二基-、-C1-4鏈烷二基-X4-或-C1-4鏈烷二基-X4-C1-4鏈烷二基-；X2表示-NR1、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-C1-4鏈烷二基-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-、-X4-C1-4鏈烷二基-、-C1-4鏈烷二基-X4-或-C1-4鏈烷二基-X4-C1-4鏈烷二基-；X3表示-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-、-X4a-C1-4鏈烷二基-、-C1-4鏈烷二基-X4b-、-C1-4鏈烷二基-X4a-C1-4鏈烷二基-或-C(＝N-OR8)-C1-4鏈烷二基-；X4表示-NR1、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-或-S(＝O)p-；X4a表示-NR1、-NH-NH-、-N＝N-、-C(＝O)-、-S-或-S(＝O)p-；X4b表示-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-或-S(＝O)p-；R3表示氰基、氨基羰基、氨基、鹵基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1- 6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1- 6烷氧基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1- 6烷氧基C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C2-6鏈烯基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C2-6炔基、-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基、R7或-X3-R7；每一個R4獨立表示氫、羥基、鹵基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基或-C(＝O)R6的取代基任選取代的C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基或-C(＝O)R6的取代基任選取代的C2-6鏈烯基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基或-C(＝O)R6的取代基任選取代的C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰氧基、羧基、氰基、硝基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、多鹵代C1-4烷基、多鹵代C1-4烷氧基、多鹵代C1-4烷硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、NHC(＝O)R6、C(＝NH)R6或R7；R5表示甲?；⑶杌被驶?、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、羥基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基羰氧基；R6表示C1-4烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或多鹵代C1-4烷基；R7表示單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和碳環(huán)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)部分飽和的碳環(huán)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族碳環(huán)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和雜環(huán)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)部分飽和的雜環(huán)或者單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族雜環(huán)；其中所述碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系統(tǒng)中每一個只要有可能可用1、2、3、4或5個每一個獨立選自鹵基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R8)、R7a、-X3-R7a或R7a-C1-4鏈烷二基的取代基任選取代；R7a表示單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和碳環(huán)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)部分飽和的碳環(huán)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族碳環(huán)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和雜環(huán)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)部分飽和的雜環(huán)或者單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族雜環(huán)；其中所述碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系統(tǒng)中每一個可用1、2、3、4或5個每一個獨立選自鹵基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R8)的取代基任選取代；R8表示氫、用芳基任選取代的C1-4烷基或芳基；R9和R10每一個獨立表示氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基羰基、-CH(＝NR11)或R7，其中每一個以上提及的C1-6烷基可任選地并且各自用1或2個每一個獨立選自羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、亞氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或R7的取代基取代；或者R9和R10可一起形成下式的二價或三價基團-CH2-CH2-CH2-CH2-(d-1)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(d-2)-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3)-CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4)-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5)-CH2-CH＝CH-CH2- (d-6)＝CH-CH＝CH-CH＝CH- (d-7)R11表示氰基、用C1-4烷氧基、氰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或氨基羰基任選取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；R12表示氫或C1-4烷基；R13和R14每一個獨立表示用氰基或氨基羰基任選取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基任選取代的C2-6鏈烯基、用氰基或氨基羰基任選取代的C2-6炔基；
R15表示用氰基或氨基羰基任選取代的C1-6烷基；R16表示用氰基或氨基羰基任選取代的C1-6烷基或R7；p為1或2；芳基表示苯基或用1、2、3、4或5個每一個獨立選自鹵基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨基羰基、R7或-X3-R7的取代基取代的苯基。
本發(fā)明第一個有趣的實施方案是具有下式的那些式(I)化合物、它們的N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季銨類或立體化學(xué)異構(gòu)形式， 其中R1、R2a、R3、R4、m、X1、X2、環(huán)A和環(huán)B如在上文定義。
本發(fā)明第二個有趣的實施方案是具有下式的那些式(I)化合物、它們的N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季銨類或立體化學(xué)異構(gòu)形式， 其中R1、R2a、R3、R4、m、X1、X2、環(huán)A和環(huán)B如在上文定義。
本發(fā)明第三個有趣的實施方案是具有下式的那些式(I)化合物、它們的N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季銨類或立體化學(xué)異構(gòu)形式， 其中R1、R2a、R3、R4、m、X1、X2、環(huán)A和環(huán)B如在上文定義。
本發(fā)明第四個有趣的實施方案是具有下式的那些式(I)化合物、它們的N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季銨類或立體化學(xué)異構(gòu)形式， 其中R1、R2a、R3、R4、X1、X2、環(huán)A和環(huán)B如在上文定義，條件是R4不為氫。
本發(fā)明第五個有趣的實施方案是具有下式的那些式(I)化合物、它們的N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季銨類或立體化學(xué)異構(gòu)形式， 其中R1、R2a、R2、R3、X1、X2、n、環(huán)A和環(huán)B如在上文定義。
本發(fā)明第六個有趣的實施方案是具有下式的那些式(I)化合物、它們的N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季銨類或立體化學(xué)異構(gòu)形式， 其中R1、R2a、R2、R3、X1、X2、n、環(huán)A和環(huán)B如在上文定義。
本發(fā)明第七個有趣的實施方案是具有下式的那些式(I)化合物、它們的N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季銨類或立體化學(xué)異構(gòu)形式， 其中R1、R2a、R2、R3、X1、X2、n、環(huán)A和環(huán)B如在上文定義。
本發(fā)明第八個有趣的實施方案是具有下式的那些式(I)化合物、它們的N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季銨類或立體化學(xué)異構(gòu)形式， 其中R1、R2a、R2、R3、X1、X2、環(huán)A和環(huán)B如在上文定義，條件是R2不為氫。
本發(fā)明第九個有趣的實施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物，其中環(huán)A表示苯基。
本發(fā)明第十個有趣的實施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物，其中環(huán)B表示苯基。
本發(fā)明第十一個有趣的實施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物，其中環(huán)A和環(huán)B表示苯基。
本發(fā)明第十二個有趣的實施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物，其中每當(dāng)存在取代基時，環(huán)A表示苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基；環(huán)B表示苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基；n為1、2、3并且在環(huán)A表示苯基的情況中，那么n也可為4；m為1、2、3并且在環(huán)B表示苯基的情況中，那么m也可為4；R1表示氫、芳基、甲?；1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、用R5任選取代的C1-6烷基或者用C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；每一個R2獨立表示氫、羥基、鹵基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基或-C(＝O)R6的取代基任選取代的C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基或-C(＝O)R6的取代基任選取代的C2-6鏈烯基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基或-C(＝O)R6的取代基任選取代的C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰氧基、羧基、氰基、硝基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、多鹵代C1-4烷基、多鹵代C1-4烷氧基、多鹵代C1-4烷硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、NHC(＝O)R6、C(＝NH)R6；
R2a表示氰基、氨基羰基、氨基、鹵基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C1-6烷氧基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C2-6鏈烯基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C2-6炔基或者-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；X1表示-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-C1-4鏈烷二基-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-、-X4-C1-4鏈烷二基-、-C1-4鏈烷二基-X4-或-C1-4鏈烷二基-X4-C1-4鏈烷二基-；X2表示-NR1、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-C1-4鏈烷二基-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-、-X4-C1-4鏈烷二基-、-C1-4鏈烷二基-X4-或-C1-4鏈烷二基-X4-C1-4鏈烷二基-；X4表示-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-或-S(＝O)p-；R3表示氰基、氨基羰基、氨基、鹵基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基取代基任選取代的C1-6烷氧基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C2-6鏈烯基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C2-6炔基或者-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；每一個R4獨立表示氫、羥基、鹵基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基或-C(＝O)R6的取代基任選取代的C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基或-C(＝O)R6的取代基任選取代的C2-6鏈烯基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基或-C(＝O)R6的取代基任選取代的C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰氧基、羧基、氰基、硝基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、多鹵代C1-4烷基、多鹵代C1-4烷氧基、多鹵代C1-4烷硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、NHC(＝O)R6、C(＝NH)R6；R5表示甲?；?、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、羥基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基羰氧基；R6表示C1-4烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或多鹵代C1-4烷基；R8表示氫、C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；R9和R10每一個獨立表示氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基羰基、-CH(＝NR11)，其中每一個以上提及的C1-6烷基可任選地并且各自用1或2個每一個獨立選自羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、亞氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6或-C(＝NH)R6的取代基取代；R11表示氰基、用C1-4烷氧基、氰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或氨基羰基任選取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；R12表示氫或C1-4烷基；R13和R14每一個獨立表示用氰基或氨基羰基或單-或二(C1-4烷基)氨基羰基任選取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基或單-或二(C1-4烷基)氨基羰基任選取代的C2-6鏈烯基、用氰基或氨基羰基或單-或二(C1-4烷基)氨基羰基任選取代的C2-6炔基；尤其是用氰基或氨基羰基任選取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基任選取代的C2-6鏈烯基、用氰基或氨基羰基任選取代的C2-6炔基；R15表示用氰基或氨基羰基或單-或二(C1-4烷基)氨基羰基任選取代的C1-6烷基；尤其是用氰基或氨基羰基任選取代的C1-6烷基；R16表示用氰基或氨基羰基或單-或二(C1-4烷基)氨基羰基任選取代的C1-6烷基或R7；尤其是用氰基或氨基羰基任選取代的C1-6烷基或R7；p為1或2；芳基表示苯基或用1、2、3、4或5個每一個獨立選自鹵基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨基羰基的取代基取代的苯基。
本發(fā)明第十三個有趣的實施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物，其中每當(dāng)存在取代基時，環(huán)A表示苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基，尤其是苯基；環(huán)B表示苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基，尤其是苯基；n為1、2、3并且在環(huán)A表示苯基的情況中，那么n也可為4；m為1、2、3并且在環(huán)B表示苯基的情況中，那么m也可為4；R1表示氫、甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或用R5任選取代的C1-6烷基；每一個R2獨立表示氫、羥基、鹵基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基或-C(＝O)R6的取代基任選取代的C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基或-C(＝O)R6的取代基任選取代的C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰氧基、羧基、氰基、硝基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、多鹵代C1-4烷基、多鹵代C1-4烷氧基、多鹵代C1-4烷硫基或-C(＝O)R6；R2a表示氰基、氨基羰基、氨基、鹵基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C1-6烷氧基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C2-6鏈烯基；X1表示-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-C1-4鏈烷二基-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-、-X4-C1-4鏈烷二基-、-C1-4鏈烷二基-X4-或-C1-4鏈烷二基-X4-C1-4鏈烷二基-；X2表示-NR1、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-C1-4鏈烷二基-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-、-X4-C1-4鏈烷二基-、-C1-4鏈烷二基-X4-或-C1-4鏈烷二基-X4-C1-4鏈烷二基-；X4表示-NR1、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-或-S(＝O)p-；R3表示氰基、氨基羰基、氨基、鹵基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基取代基任選取代的C1-6烷氧基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1- 6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C2-6鏈烯基；每一個R4獨立表示氫、羥基、鹵基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基或-C(＝O)R6的取代基任選取代的C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基或-C(＝O)R6的取代基任選取代的C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰氧基、羧基、氰基、硝基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、多鹵代C1-4烷基、多鹵代C1-4烷氧基、多鹵代C1-4烷硫基或-C(＝O)R6；R5表示甲酰基、氰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、羥基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基羰氧基；R6表示C1-4烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或多鹵代C1-4烷基；R8表示氫或C1-4烷基；R9和R10每一個獨立表示氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基羰基或-CH(＝NR11)，其中每一個以上提及的C1-6烷基可任選地并且各自用1或2個每一個獨立選自羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、亞氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基或-C(＝O)R6的取代基取代；R11表示氰基、用C1-4烷氧基、氰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或氨基羰基任選取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基或單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；R12表示氫或C1-4烷基；R13和R14每一個獨立表示用氰基或氨基羰基任選取代的C1-6烷基或者用氰基或氨基羰基任選取代的C2-6鏈烯基；R15表示用氰基或氨基羰基任選取代的C1-6烷基；R16表示用氰基或氨基羰基任選取代的C1-6烷基；
p為1或2；芳基表示苯基或用1、2、3、4或5個每一個獨立選自鹵基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基或氨基羰基的取代基取代的苯基。
本發(fā)明第十四個有趣的實施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作為有趣實施方案的它們的任何子群，其中每當(dāng)存在取代基時，R2表示氫；和R2a表示氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6鏈烯基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基，尤其是氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6鏈烯基。
本發(fā)明第十五個有趣的實施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作為有趣實施方案的它們的任何子群，其中每當(dāng)存在取代基時，R4表示氫；和R3表示氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6鏈烯基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基，尤其是氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6鏈烯基。
本發(fā)明第十六個有趣的實施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作為有趣實施方案的它們的任何子群，其中每當(dāng)存在取代基時，n為1或2；R2表示鹵基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；和R2a表示氰基、氨基羰基、氨基、鹵基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1- 6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1- 6烷氧基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1- 6烷氧基C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C2-6鏈烯基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C2-6炔基；尤其是R2a表示氰基、氨基羰基、氨基、鹵基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C1-6烷氧基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C2-6鏈烯基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C2-6炔基；更具體地講R2a表示氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6鏈烯基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基；甚至更具體地講R2a表示氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6鏈烯基。
本發(fā)明第十七個有趣的實施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作為有趣實施方案的它們的任何子群，其中每當(dāng)存在取代基時，m為1或2；R4表示鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；和R3表示氰基、氨基羰基、氨基、鹵基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1- 6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1- 6烷氧基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1- 6烷氧基C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C2-6鏈烯基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C2-6炔基；克其是R3表示氰基、氨基羰基、氨基、鹵基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C1-6烷氧基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C2-6鏈烯基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C2-6炔基；更具體地講R3表示氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6鏈烯基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基；甚至更具體地講R3表示氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6鏈烯基。
本發(fā)明第十八個有趣的實施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作為有趣實施方案的它們的任何子群，其中每當(dāng)存在取代基時，R2表示氫；
R2a表示氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6鏈烯基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基，尤其是氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6鏈烯基；m為1或2；R4表示鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；和R3表示氰基、氨基羰基、氨基、鹵基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1- 6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1- 6烷氧基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C2-6鏈烯基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C2-6炔基；尤其是R3表示氰基、氨基羰基、氨基、鹵基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C1-6烷氧基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C2-6鏈烯基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C2-6炔基；更具體地講R3表示氰基、氨基羰基、鹵基、用氰基或氨基羰基任選取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6鏈烯基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基；甚至更具體地講R3表示氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6鏈烯基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基，尤其是氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6鏈烯基。
本發(fā)明第十九個有趣的實施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作為有趣實施方案的它們的任何子群，其中每當(dāng)存在取代基時，n為1或2；R2表示鹵基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；和R2a表示氰基、氨基羰基、氨基、鹵基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1- 6烷氧基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C2-6鏈烯基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C2-6炔基；尤其是R2a表示氰基、氨基羰基、氨基、鹵基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C1-6烷氧基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C2-6鏈烯基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基或-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基的取代基任選取代的C2-6炔基；更具體地講R2a表示氰基、氨基羰基、鹵基、用氰基或氨基羰基任選取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6鏈烯基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基；甚至更具體地講R2a表示氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6鏈烯基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基，尤其是氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6鏈烯基；R4表示氫；和R3表示氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6鏈烯基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基，尤其是氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6鏈烯基。
本發(fā)明第二十個有趣的實施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作為有趣實施方案的它們的任何子群，其中每當(dāng)存在取代基時，R2或R4中至少一個不為氫。具體地講，當(dāng)R2不為氫時那么R4為氫或者當(dāng)R4不為氫時那么R2為氫。
本發(fā)明第二十一個有趣的實施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作為有趣實施方案的它們的任何子群，其中一個或任何可能的地方適用更多以下條件a)m為1、2或3，尤其是2或3，更具體地講為2，甚至更具體地講m為2，相對于X2連接體所述兩個R4取代基置于2和6位(鄰位)；b)m為1，R4為氫；尤其是m為1，R4為氫，R3為氰基或氨基羰基；
c)X1為-NR1-、-O-、-C(＝O)-、C1-4鏈烷二基、-CHOH-、-S(＝O)p-或S；尤其是-NR1-、O或S；d)n為1，R2為氫；尤其是n為1，R2為氫，R2a為氰基或氨基羰基；f)n為1、2或3，尤其是2或3，更具體地講為2，甚至更具體地講n為2，相對于X1連接體所述兩個R2取代基置于2和6位(鄰位)；g)n為2，R2a為氰基、鹵基、氨基羰基、C1-6烷氧基、用氰基或氨基羰基任選取代的C1-6烷基或者用氰基或氨基羰基任選取代的C2-6鏈烯基；尤其是氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基任選取代的C1-6烷基或者用氰基或氨基羰基任選取代的C2-6鏈烯基；h)R2a為氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6鏈烯基，尤其是氰基；i)m為2，R3為氰基、鹵基、氨基羰基、C1-6烷氧基、用氰基或氨基羰基任選取代的C1-6烷基或者用氰基或氨基羰基任選取代的C2-6鏈烯基，尤其是氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基任選取代的C1-6烷基或者用氰基或氨基羰基任選取代的C2-6鏈烯基。
本發(fā)明第二十二個有趣的實施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作為有趣實施方案的它們的任何子群，其中R1表示氫或用R5任選取代的C1-6烷基，尤其是R1表示氫或者用氰基、氨基羰基或羥基任選取代的C1-6烷基，更具體地講R1為氫。
本發(fā)明第二十三個有趣的實施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作為有趣實施方案的它們的任何子群，其中R2表示氫、鹵基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，尤其是氫、鹵基或C1-6烷基。
本發(fā)明第二十四個有趣的實施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作為有趣實施方案的它們的任何子群，其中R2a表示氰基、氨基羰基、鹵基、用氰基或氨基羰基任選取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6鏈烯基，尤其是氰基、氨基羰基、鹵基、C1-6烷基或用氰基或氨基羰基取代的C2-6鏈烯基，更具體地講氰基、氨基羰基、C1-6烷基或用氰基或氨基羰基取代的C2-6鏈烯基。
本發(fā)明第二十五個有趣的實施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作為有趣實施方案的它們的任何子群，其中R3表示氰基、氨基羰基、鹵基、用氰基或氨基羰基任選取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6鏈烯基，尤其是氰基、氨基羰基、鹵基、C1-6烷基或用氰基或氨基羰基取代的C2-6鏈烯基，更具體地講氰基、氨基羰基、C1-6烷基或用氰基或氨基羰基取代的C2-6鏈烯基。
本發(fā)明第二十六個有趣的實施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作為有趣實施方案的它們的任何子群，其中R4表示氫、鹵基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，尤其是氫、鹵基或C1-6烷基。
本發(fā)明第二十七個有趣的實施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作為有趣實施方案的它們的任何子群，其中X1表示-NR1、-O-、-S-或-S(＝O)p-，尤其是-NR1、-O-或-S-。
本發(fā)明第二十八個有趣的實施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作為有趣實施方案的它們的任何子群，其中X2表示-NR1、-O-、-S-或-S(＝O)p-。
本發(fā)明第二十九個有趣的實施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作為有趣實施方案的它們的任何子群，其中R5表示氰基、氨基羰基或羥基。
本發(fā)明第三十個有趣的實施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作為有趣實施方案的它們的任何子群，其中p為2。
本發(fā)明第三十一個有趣的實施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)的那些化合物或如以上提及作為有趣實施方案的它們的任何子群，其中R3為R7、NR13R14、-C(＝O)R15、-CH＝N-NH-C(＝O)R16、-C(＝O)NHR13、-C(＝O)NR13R14、-C(＝N-OR8)-C1-4烷基、用氰基取代的C1-6烷基、用氰基取代兩次的C1-6烷基、用NR9R10取代的C1-6烷基、用羥基和氰基取代的C1-6烷基、用羥基和R7取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、用氰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、用R7取代的C2-6鏈烯基、用氰基取代的C2-6鏈烯基、用氰基取代兩次的C2-6鏈烯基、用氰基和R7取代的C2-6鏈烯基、用氰基和-C(＝O)-C1-6烷基取代的C2-6鏈烯基、用氰基和鹵基取代的C2-6鏈烯基、用-C(＝O)-NR9R10取代的C2-6鏈烯基、用鹵基取代的C2-6鏈烯基、用鹵基取代兩次的C2-6鏈烯基或用NR9R10取代的C2-6鏈烯基。
本發(fā)明第三十二個有趣的實施方案是式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的那些化合物或如以上提及作為有趣實施方案的它們的任何子群，其中環(huán)A表示苯基；環(huán)B表示苯基；n為1、2或3；m為1、2或3；R1表示氫、用R5任選取代的C1-6烷基，尤其是氫或者用氰基、氨基羰基或羥基任選取代的C1-6烷基；每一個R2獨立表示氫、鹵基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2a表示氰基、氨基羰基、鹵基、用氰基或氨基羰基任選取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基任選取代的C1-6烷氧基或者用氰基或氨基羰基任選取代的C2-6鏈烯基，尤其是氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基任選取代的C1-6烷基或C2-6鏈烯基；
X1表示-NR1、-O-、-S-或-S(＝O)p-，尤其是-NR1、-O-或-S-；X2表示-NR1、-O-、-S-或-S(＝O)p-；R3表示氰基、氨基羰基、鹵基、用氰基或氨基羰基任選取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基任選取代的C1-6烷氧基或者用氰基或氨基羰基任選取代的C2-6鏈烯基；每一個R4獨立表示氫、鹵基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；p為2。
本發(fā)明第三十三個有趣的實施方案是那些式(I)化合物或如以上提及作為有趣實施方案的它們的任何子群，其中n為1，R2為氫，R2a為氰基，m為2，R3為用氰基取代的C1-6烷基或用氰基取代的C2-6鏈烯基，優(yōu)選氰基乙基或氰基乙烯基。
本發(fā)明第三十四個有趣的實施方案是那些式(I)化合物，其中n為2，R3為氰基，m為1，R4為氫，R2a為用氰基取代的C1-6烷基或用氰基取代的C2-6鏈烯基，優(yōu)選氰基乙基或氰基乙烯基。
本發(fā)明第三十五個有趣的實施方案是那些式(I)化合物，其中R2a為用氰基取代的C1-6烷基或用氰基取代的C2-6鏈烯基，優(yōu)選氰基乙基或氰基乙烯基，更優(yōu)選氰基乙基。
本發(fā)明第三十六個有趣的實施方案是那些式(I)化合物，其中R3為用氰基取代的C1-6烷基或用氰基取代的C2-6鏈烯基，優(yōu)選氰基乙基或氰基乙烯基，更優(yōu)選氰基乙基。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物為化合物16、17、20、21、4、23、24、10、5、11、25、1、26、27、30、31、33、8、36、37、38、39、2、40、41、42、43、14、9、15、46、47、48、49、50、51、53、3、56、55、62、69、70、71、72、73、74、75、77、78、67(參見以下表1)、它們的N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季銨類或立體化學(xué)異構(gòu)形式。
通常，其中R1表示氫，所述化合物用式(I-a)表示的式(I)化合物可通過其中W1表示合適的離去基團例如鹵素如氯等的式(II)中間體與合適的酸例如乙酸任選地在碘化鈉或水存在下反應(yīng)制備。
其中R1表示任選取代的C1-6烷基，所述R1用式R1a表示和所述化合物用式(I-b)表示的式(I)化合物可通過式(I-a)化合物與其中W2表示合適的離去基團例如鹵基如氯、溴等的式(III)中間體在合適的堿例如氫化鈉和合適的溶劑例如四氫呋喃存在下反應(yīng)制備。
其中R1a表示用氰基取代的C1-6烷基，所述化合物用式(I-b-1)表示的式(I-b)化合物可通過式(I-a)化合物與CH2＝CH-CN在合適的催化劑例如Pd(OAc)2、合適的配體例如三-鄰-甲苯基膦、合適的堿例如N，N-二乙基乙胺和合適的溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈存在下反應(yīng)制備。
其中X1和X2分別表示S(＝O)2，所述化合物分別用式(I-c)和(I-d)表示的式(I)化合物可通過在合適的氧化劑例如H2O2存在下，在合適的酸例如乙酸存在下氧化其中X1和X2分別表示S，所述化合物分別用式(I-e)和(I-f)表示的式(I)化合物制備。
式(I)化合物可另外按照本領(lǐng)域已知的基團轉(zhuǎn)換反應(yīng)通過式(I)化合物相互轉(zhuǎn)換制備。
按照三價氮轉(zhuǎn)化為其N-氧化物形式的本領(lǐng)域已知方法可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的N-氧化物形式。所述N-氧化反應(yīng)通?？赏ㄟ^式(I)原料與合適的有機或無機過氧化物反應(yīng)實施。合適的無機過氧化物包括例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物例如過氧化鈉、過氧化鉀；合適的有機過氧化物可包括過氧酸例如過氧苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)或鹵代過氧苯甲酸如3-氯過氧苯甲酸、過氧鏈烷酸例如過氧乙酸、烷基過氧化氫如叔丁基過氧化氫。合適的溶劑為例如水、低級醇如乙醇等、烴如甲苯、酮類如2-丁酮、鹵代烴如二氯甲烷及這樣溶劑的混合物。
其中R2、R2a、R3或R4為用氨基羰基取代的C2-6鏈烯基的式(I)化合物可通過與POCl3反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其中R2、R2a、R3或R4為用氰基取代的C2-6鏈烯基的式(I)化合物。
其中R1表示C1-6烷氧基羰基的式(I)化合物可通過與合適的酸例如三氟乙酸反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其中R1表示氫的式(I)化合物。
其中R2、R2a、R3或R4為用氰基取代的C2-6鏈烯基的式(I)化合物可通過與合適的還原劑例如氫在合適的催化劑例如披鈀炭存在下和在合適的溶劑例如乙醇存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其中R2、R2a、R3或R4為用氰基取代的C2-6烷基的式(I)化合物。
本發(fā)明一些式(I)化合物和一些中間體可包含不對稱碳原子。所述化合物和所述中間體的純立體化學(xué)異構(gòu)形式可通過應(yīng)用本領(lǐng)域已知方法得到。例如，非對映體可通過物理方法例如選擇性結(jié)晶或?qū)游黾夹g(shù)如逆流分配法、液相層析法等方法分離。對映體可通過首先用合適的拆分劑例如手性酸將所述外消旋混合物轉(zhuǎn)化為非對映體鹽或化合物的混合物，然后通過例如選擇性結(jié)晶或?qū)游黾夹g(shù)例如液相層析法等方法物理分離所述非對映體鹽或化合物的混合物，最后將所述分離的非對映體鹽或化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的對映體自外消旋混合物得到。純的立體化學(xué)異構(gòu)形式也可自合適中間體和原料的純立體化學(xué)異構(gòu)形式得到，條件是插入反應(yīng)立體有擇地發(fā)生。
分離式(I)化合物和中間體的對映體形式的另一個可供選擇的方法包括液相層析法，尤其是采用手性固定相的液相層析法。
一些中間體和原料為已知化合物并且是可市售得到的或者可按照本領(lǐng)域已知方法例如在EP 834507、WO 99/50256、WO 00/27828、WO 01/85700、WO 99/50250、WO 00/27825、WO 01/85700、WO03/016306、WO 02/078708中描述的那些方法制備。
其中X2表示NR1，所述中間體用式(II-a)表示的式(II)中間體可通過其中W3表示合適的離去基團例如鹵基如氯等的式(IV)中間體與式(V)中間體在樟腦磺酸(CSA)、合適的溶劑例如四氫呋喃或醇例如2-丙醇存在下反應(yīng)制備。
其中X2表示O，所述中間體用式(II-b)表示的式(II)中間體可通過式(IV)中間體與式(VI)中間體在合適的堿例如K2CO3和合適的溶劑例如四氫呋喃存在下反應(yīng)制備。
相同的反應(yīng)方法可用于制備其中X2表示S的式(II)中間體。
在以上反應(yīng)中，當(dāng)X1表示NH，所述NH連接體可在反應(yīng)期間用合適的保護基因例如叔丁氧基羰基保護。保護基團可在反應(yīng)后通過合適的脫保護反應(yīng)例如通過與三氟乙酸反應(yīng)除去。
式(II)中間體可相互轉(zhuǎn)化。例如，其中R4為氫的式(II)中間體可通過與合適的引鹵劑例如N-氯琥珀酰亞胺或N-溴琥珀酰亞胺或其組合在合適的溶劑例如乙酸存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其中R4表示鹵基的式(II)中間體。
其中R2為氫的式(II)中間體可通過與合適的引鹵劑例如N-氯琥珀酰亞胺或N-溴琥珀酰亞胺或其組合在合適的溶劑例如乙酸存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其中R2表示鹵基的式(II)中間體。
其中R3表示碘的式(II)中間體可通過與任選取代的C2-6鏈烯在合適的催化劑例如Pd(OAc)2、合適的配體例如三苯基膦、合適的堿例如N，N-二乙基乙胺和合適的溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其中R3表示任選取代的C2-6鏈烯基的式(II)中間體。
其中R2a表示碘的式(II)中間體可通過與任選取代的C2-6鏈烯在合適的催化劑例如Pd(OAc)2、合適的配體例如三苯基膦、合適的堿例如N，N-二乙基乙胺和合適的溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其中R2a表示任選取代的C2-6鏈烯基的式(II)中間體。
式(IV)中間體可通過其中W4表示合適的離去基團例如鹵基如氯等的式(VII)中間體與式(VIII)中間體在合適的溶劑例如四氫呋喃或二氯甲烷存在下和任選地在合適的堿例如氫化鈉或Na2CO3存在下反應(yīng)制備。
在以上反應(yīng)中，當(dāng)X1表示NH，所述NH連接體可在反應(yīng)期間用合適的保護基團例如叔丁氧基羰基保護。
其中X1-H表示NH2的式(VIII)中間體可通過與二叔丁基二碳酸酯在4-二甲基氨基吡啶存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其中X1-H表示NH-C(＝O)-O-C(CH3)3的中間體。
其中W1、W3和W4表示氯，所述中間體用式(VII-a)表示的式(VII)中間體可通過式(IX)中間體與POCl3和PCl5在合適的堿例如N，N-二乙基苯胺存在下反應(yīng)制備。
式(IX)中間體可通過1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)二酮與Br2在合適的溶劑例如H2O存在下反應(yīng)制備。
其中X1-H表示NH2，所述中間體用式(VIII-a)表示的式(VIII)中間體可通過與NaNO2在合適的酸例如HCl和合適的溶劑例如H2O存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其中X1-H表示OH，所述中間體用式(VIII-b)表示的式(VIII)中間體。
相同的反應(yīng)可用于將其中R1為氫的式(V)中間體轉(zhuǎn)化為式(VI)中間體。
其中R3或R2a表示碘或溴的式(V)、(VI)或(VIII)中間體可通過與任選取代的C2-6鏈烯在合適的催化劑例如Pd(OAc)2、合適的配體例如三苯基膦或三(2-甲基苯基)膦、合適的堿例如N，N-二乙基乙胺或N，N-二甲基乙胺和合適的溶劑例如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其中R3或R2a表示任選取代的C2-6鏈烯基的式(V)、(VI)或(VIII)中間體。
其中R3或R2a表示溴的式(V)、(VI)或(VIII)中間體可通過與CuCN在合適的溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其中R3或R2a表示氰基的式(V)、(VI)或(VIII)中間體。
其中R3或R2a表示任選取代的C2-6鏈烯基的式(V)、(VI)或(VIII)中間體可通過與合適的還原劑例如H2在合適的催化劑例如披鈀炭存在下，在合適的溶劑例如醇如乙醇存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其中R3或R2a表示任選取代的C2-6烷基的式(V)、(VI)或(VIII)中間體。
其中R3或R2a表示用氨基羰基取代的C2-6鏈烯基的式(V)、(VI)或(VIII)中間體可通過與POCl3反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其中R3或R2a表示用氰基取代的C2-6鏈烯基的式(V)、(VI)或(VIII)中間體。
其中X1表示NH，其中R3或R2a表示碘的式(V)或(VIII)中間體可通過其中所述R3或R2a表示氫的中間體與合適的引鹵劑例如用于引入碘的ICl或者用于引入溴的Br2在合適的酸例如乙酸存在下反應(yīng)制備。
其中R3或R2a表示碘，R4或R2表示羥基或甲氧基，所述R4或R2取代基與碘比較置于間位的式(V)、(VI)或(VIII)中間體可通過2-苯并唑酮與一氯化碘在合適的酸例如乙酸存在下反應(yīng)，隨后使所得到的反應(yīng)產(chǎn)物與二叔丁基碳酸酯、N，N-二乙基乙胺、4-N，N-二甲基氨基吡啶在合適的溶劑例如四氫呋喃存在下反應(yīng)，然后通過與合適的酸例如三氟乙酸反應(yīng)在NH2轉(zhuǎn)化NH-C(＝O)-C(CH3)3部分制備。當(dāng)R4或R2表示OH時，該取代基可通過與碘甲烷在合適的堿例如K2CO3和合適的溶劑例如四氫呋喃存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為甲氧基。
其中R4或R2表示氫的式(V)、(VI)或(VIII)中間體可通過與合適的引鹵劑例如N-氯琥珀酰亞胺或N-溴琥珀酰亞胺或其組合在合適的溶劑例如乙腈存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其中R4或R2表示鹵基的式(V)、(VI)或(VIII)中間體。
其中R3或R2a表示鹵基的式(V)、(VI)或(VIII)中間體可通過與三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷在Pd(OAc)2、P(鄰-甲苯基)3、合適的堿例如N，N-二乙基乙胺和合適的溶劑例如乙腈存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其中R3或R2a表示CH3-C(＝O)-的式(V)、(VI)或(VIII)中間體。
其中R3或R2a表示CH3-C(＝O)-的式(V)、(VI)或(VIII)中間體通過與二乙基氰基甲基膦酸酯在合適的堿例如NaOCH3或叔丁基OK和合適的溶劑例如四氫呋喃存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其中R3或R2a表示-C(CH3)＝CH-CN的式(V)、(VI)或(VIII)中間體。
其中R3或R2a表示溴的式(V)、(VI)或(VIII)中間體可通過與丁基乙烯基醚在合適的催化劑例如Pd(OAc)2、合適的配體例如1，3-雙(二苯基膦)丙烷、合適的堿例如K2CO3和合適的溶劑例如水或N，N-二甲基甲酰胺存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其中R3或R2a表示CH3-C(＝O)-的式(V)、(VI)或(VIII)中間體。
其中R3或R2a表示鹵基的式(V)、(VI)或(VIII)中間體可通過與CN-CH2-C(＝O)-O-C1-6烷基在Pd2(dba)3、P(t-Bu)3、Na3PO4和合適的溶劑例如甲苯存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為其中R3或R2a表示-C(CN)-C(＝O)-O-C1-6烷基的式(V)、(VI)或(VIII)中間體。所述中間體可通過與NaCl在合適的溶劑例如H2O和二甲基亞砜存在下反應(yīng)進一步轉(zhuǎn)化為其中R3或R2a表示-CH2-CN的式(V)、(VI)或(VIII)中間體。
其中NHR1和X1-H分別表示NH2，所述中間體用式(V-a)或(VIII-a)表示的式(V)或(VIII)中間體可通過用合適的還原劑例如H2在合適的催化劑例如披鈀炭存在下，在合適的溶劑例如醇如乙醇存在下還原式(X)或(XI)中間體，或者通過與SnCl2在合適的溶劑例如醇如乙醇存在下反應(yīng)制備。
式(X)或(XI)中間體可通過式(XII)或(XIII)中間體與HNO3在合適的酸例如H2SO4存在下反應(yīng)制備。
式(I)、(I-1)、(I-1-1)、(I-1-2)、(I-1-3)、(I-2)、(I-2-1)、(I-2-2)、(I-2-3)的化合物顯示抗逆轉(zhuǎn)錄病毒性質(zhì)(逆轉(zhuǎn)錄酶抑制性質(zhì))，尤其是抗人免疫缺陷病毒(HIV)，它是人獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的發(fā)病原因。HIV病毒優(yōu)先感染人T-4細胞并消滅它們或改變它們的正常功能，尤其是免疫系統(tǒng)的協(xié)調(diào)。結(jié)果，感染的患者具有更加降低的T-4細胞數(shù)目，這并且行為異常。因此，免疫防御系統(tǒng)不能戰(zhàn)勝感染和腫瘤并且HIV感染的患者通常死于機會感染例如肺炎或者死于癌癥。與HIV感染有關(guān)的其它疾病包括血小板減少(thrombocytopaenia)、卡波濟氏肉瘤和特征為進展型脫髓鞘的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，導(dǎo)致癡呆和癥狀例如進展型構(gòu)音障礙、共濟失調(diào)和定向力障礙。HIV感染另外也與周圍神經(jīng)病變、進展型全身淋巴結(jié)病(PGL)和AIDS相關(guān)的綜合征(ARC)相關(guān)。
本發(fā)明化合物也顯示對藥物或多藥抗性HIV株，尤其是藥物或多藥抗性HIV-1株的活性，更具體地講本發(fā)明化合物顯示對已經(jīng)獲得對一種或更多種本領(lǐng)域已知非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的抗性的HIV株尤其是HIV-1株的活性。本領(lǐng)域已知非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑為不同于本發(fā)明化合物并且為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知尤其是市售的非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的那些非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。本發(fā)明化合物也對人α-1酸性糖蛋白具有很少或沒有結(jié)合親合性，人α-1酸性糖蛋白不影響或僅微弱影響本發(fā)明化合物的抗HIV活性。
由于它們的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒性質(zhì)，尤其是它們的抗HIV性質(zhì)，特別是它們的抗HIV-1活性，式(I)化合物或它們的任何子群、它們的N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季銨類或立體化學(xué)異構(gòu)形式用于治療HIV感染的個體和用于預(yù)防這些感染。通常，本發(fā)明化合物可用于治療它的存在由酶逆轉(zhuǎn)錄酶介導(dǎo)或依賴酶逆轉(zhuǎn)錄酶的病毒感染的溫血動物?？捎帽景l(fā)明化合物預(yù)防或治療的疾病尤其是與HIV和其它致病逆轉(zhuǎn)錄病毒有關(guān)的疾病包括AIDS、AIDS相關(guān)綜合征(ARC)、進展型全身淋巴結(jié)病(PGL)以及由逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如HIV介導(dǎo)的癡呆和多發(fā)性硬化。
本發(fā)明化合物或它們的任何子群可因此用作抗以上提及疾病的藥物。作為藥物或治療方法的所述用途包括給予HIV感染患者有效量以戰(zhàn)勝與HIV及其它致病逆轉(zhuǎn)錄病毒，尤其是HIV-1有關(guān)的疾病。具體地講，式(I)化合物可用于制備用于治療或預(yù)防HIV感染的藥物。
鑒于式(I)化合物的用途，提供了治療患有病毒感染尤其是HIV感染的哺乳動物包括人的方法或預(yù)防哺乳動物包括人患有病毒感染尤其是HIV感染的方法。所述方法包括給予，優(yōu)選地口服給予哺乳動物包括人有效量的式(I)化合物或它們的任何子群、它們的N-氧化物形式、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季銨類或可能的立體異構(gòu)形式。
本發(fā)明也提供用于治療病毒感染的包含治療有效量的式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的組合物。
本發(fā)明化合物或它們的任何子群可配制為多種藥用形式用于給藥用途。作為合適的組合物可以提到通常用于全身給藥的所有組合物。為了制備本發(fā)明藥用組合物，作為活性成分的有效量的具體化合物(任選地以加成鹽形式存在)與藥學(xué)上可接受載體緊密混合，載體可以采取廣泛種類的形式，取決于給藥要求的制劑形式。這些藥用組合物在尤其適合于口服、直腸、經(jīng)皮或通過非腸道注射的單元劑型中是合乎需要的。例如，在制備口服劑型的藥用組合物中，可以使用任何常用的藥用介質(zhì)，在口服液體制劑例如混懸劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和溶液劑的情況中可以使用例如水、二醇類、油類、醇類等，或者在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情況中可以使用固體載體例如淀粉、糖類、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于它們易于給藥，片劑和膠囊劑代表最有利的口服劑型單位，其中顯然使用固體藥用載體。對于非腸道組合物，載體將通常包括至少大部分滅菌水，盡管可包含其它組分例如以助于溶解。例如可制備其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液混合物的注射溶液劑。在其中可使用合適的液體載體、懸浮劑等的情況中也可制備注射混懸劑。也包括在內(nèi)的是打算在使用前不久轉(zhuǎn)化為液體形式制劑的固體形式制劑。在適合于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選包括滲透促進劑和/或合適的潤濕劑，任選地與微小比例的任何性質(zhì)合適的添加劑聯(lián)合，添加劑不對皮膚帶來顯著的有害作用。所述添加劑可便于給予皮膚和/或可有助于制備要求的組合物。這些組合物可以多種方法給藥，例如作為透皮貼劑、作為spot-on、作為軟膏劑。本發(fā)明化合物也可以通過本領(lǐng)域使用的方法和本領(lǐng)域用于經(jīng)該方法給藥使用的制劑經(jīng)吸入或吹入給藥。因此，通常本發(fā)明化合物可以溶液劑、混懸劑或干燥粉劑的形式給予肺。開發(fā)用于經(jīng)口或鼻吸入或吹入傳遞溶液劑、混懸劑或干燥粉劑的任何系統(tǒng)適合于給予本發(fā)明化合物。
為了助于式(I)化合物或它們?nèi)魏巫尤旱娜芙庑裕线m的成分例如環(huán)糊精可包含在組合物中。合適的環(huán)糊精為α-、β-、γ-環(huán)糊精或者醚類和它們的混合醚，其中環(huán)糊精葡糖酐單元的一個或更多個羥基用C1-6烷基，尤其是甲基、乙基或異丙基，例如無規(guī)甲基化β-CD；羥基C1-6烷基，尤其是羥基乙基、羥基丙基或羥基丁基；羧基C1-6烷基，尤其是羧基甲基或羧基乙基；C1-6烷基羰基，尤其是乙?；〈?。作為絡(luò)合劑和/或增溶劑尤其值得注意的是β-CD、無規(guī)甲基化β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羥基乙基-β-CD、2-羥基乙基-β-CD、2-羥基丙基-β-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，尤其是2-羥基丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
術(shù)語混合醚意指其中至少兩個環(huán)糊精羥基用不同基團例如羥基-丙基和羥基乙基醚化的環(huán)糊精衍生物。
平均摩爾取代(M.S.)用作每摩爾葡糖酐烷氧基單元平均摩爾數(shù)的量度。平均取代度(D.S.)指每葡糖酐單元的取代羥基平均數(shù)。M.S.和D.S.值可通過多種分析技術(shù)例如核磁共振(NMR)、質(zhì)譜(MS)和紅外光譜(IR)測定。依所使用的技術(shù)而定，對于一種給定的環(huán)糊精衍生物可得到稍微不同的值。優(yōu)選地，如通過質(zhì)譜測量那樣，M.S.范圍為0.125-10，D.S.范圍為0.125-3。
用于口服或直腸給藥的其它合適的組合物包括由固態(tài)分散物組成的顆粒，所述固態(tài)分散物包含式(I)化合物和一種或更多種合適的藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物。
下文使用的術(shù)語“固態(tài)分散物”定義為以固態(tài)(與液態(tài)或氣態(tài)不同)存在的包含至少兩種組分的系統(tǒng)，在式(I)化合物和水溶性聚合物的情況中，其中一種組分或多或少均勻分散于另一種組分或其它組分中(在包含通常本領(lǐng)域已知另外的藥學(xué)上可接受的配制劑例如增塑劑、防腐劑等的情況中)。當(dāng)所述組分分散物如此以致于系統(tǒng)是化學(xué)和物理均勻的或者完全均勻或者由一個如在熱力學(xué)中定義的相組成，這樣的固態(tài)分散物將稱作“固態(tài)溶液”。固態(tài)溶液為優(yōu)選的物理系統(tǒng)，因為其中的組分通常易于被給藥的有機體生物利用。該有利條件可能通過所述固態(tài)溶液在與液體介質(zhì)例如胃腸液接觸時易于形成液態(tài)溶液得到解釋。易于溶解至少部分可歸因于自固態(tài)溶液溶解組分要求的能量少于自結(jié)晶或微晶固相溶解組分要求的能量。
術(shù)語“固態(tài)分散物”也包括比固態(tài)溶液較少完全均勻的分散物。這樣的分散物不是化學(xué)和物理完全均勻的或者包含多于一相。例如，術(shù)語“固態(tài)分散物”也涉及具有域或小區(qū)域的系統(tǒng)，其中無定形、微晶或結(jié)晶式(I)化合物或者無定形、微晶或結(jié)晶水溶性聚合物或兩者或多或少均勻分散于包含水溶性聚合物或式(I)化合物的另一相或包含式(I)化合物和水溶性聚合物的固態(tài)溶液中。所述域為固態(tài)分散物中通過一些物理特征明顯區(qū)別、體積小和在整個固態(tài)分散物中均勻和無規(guī)分布的區(qū)域。
存在多種技術(shù)用于制備固態(tài)分散物包括熔體擠塑、噴霧干燥和溶液蒸發(fā)。
溶液蒸發(fā)方法包括以下步驟a)任選地在升高的溫度下把式(I)化合物和水溶性聚合物溶解于合適的溶劑中；b)任選地在真空下加熱在要點a)下生成的溶液直到溶劑蒸發(fā)。也可將溶液傾入到大的表面上以形成薄膜并從中蒸發(fā)溶劑。
在噴霧干燥技術(shù)中，也使兩種組分溶解于合適的溶劑中，然后通過噴霧干燥器的噴嘴噴霧生成的溶液，隨后在升高的溫度下自生成的小液滴蒸發(fā)溶劑。
用于制備固態(tài)分散物的優(yōu)選技術(shù)為包括以下步驟的熔體擠塑法a)混合式(I)化合物和合適的水溶性聚合物，b)任選地共混添加劑與因此得到的混合物，
c)加熱并混合因此得到的共混物直到得到均勻熔體，d)擠壓因此得到的熔體通過一個或更多個噴嘴；和e)冷卻熔體直到它固化。
術(shù)語“熔體”和“熔融”應(yīng)受到廣泛解釋。這些術(shù)語不僅意指從固態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)橐簯B(tài)，而且也可指過渡為玻璃態(tài)或橡膠態(tài)，并且其中混合物的一種組分能夠或多或少被均勻包埋在另一種組分中。在具體情況下，一種組分將熔融而另一種或其他組分將溶解在熔體中，因此形成溶液，它在冷卻時可形成具有有利溶解性質(zhì)的固態(tài)溶液。
在制備如在上文描述的固態(tài)分散物后，可任選地碾磨和篩分所得到的產(chǎn)物。
固態(tài)分散物產(chǎn)物可碾磨或研碎為具有小于600μm，優(yōu)選地小于400μm，最優(yōu)選地小于125μm粒度的顆粒。
然后如上文描述的那樣制備的顆?？赏ㄟ^常規(guī)技術(shù)配制為藥用劑型例如片劑和膠囊劑。
應(yīng)該意識到本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠?qū)⒁陨厦枋龅墓虘B(tài)分散物制備技術(shù)的參數(shù)最佳化，例如最合適的溶劑、工作溫度和所使用設(shè)備的種類、噴霧干燥速率、熔體擠塑機的物料通過速率。
顆粒中的水溶性聚合物為當(dāng)在20℃以2％(w/v)溶解于水溶液中時具有1-5000mPa.s，更優(yōu)選地為1-700mPa.s，最優(yōu)選地為1-100mPa.s的表觀粘度的聚合物。例如，合適的水溶性聚合物包括烷基纖維素、羥基烷基纖維素、羥基烷基烷基纖維素、羧基烷基纖維素、羧基烷基纖維素的堿金屬鹽、羧基烷基烷基纖維素、羧基烷基纖維素酯、淀粉、果膠、甲殼質(zhì)衍生物、二-、寡-和多糖例如海藻糖、海藻酸或它們的堿金屬和銨鹽、角叉菜膠、半乳糖甘露聚糖、黃蓍膠、瓊脂、阿拉伯膠、瓜爾膠和黃原膠、聚丙烯酸和它們的鹽、聚甲基丙烯酸和它們的鹽、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的共聚物、聚乙烯醇與聚乙烯吡咯烷酮的聯(lián)合、聚環(huán)氧烷烴和環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的共聚物。優(yōu)選的水溶性聚合物為羥基丙基甲基纖維素。
而且如在WO 97/18839中公開的那樣，一種或更多種環(huán)糊精可在制備以上提及的顆粒中用作水溶性聚合物。所述環(huán)糊精包括本領(lǐng)域已知藥學(xué)上可接受的未取代和取代的環(huán)糊精，更具體地講為α，β或γ環(huán)糊精或者它們藥學(xué)上可接受的衍生物。
可用于制備以上描述的顆粒的取代環(huán)糊精包括在美國專利3459731中描述的聚醚類。另外取代的環(huán)糊精為其中一個或更多個環(huán)糊精羥基的氫用C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羧基-C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基取代的醚類或者它們的混合醚類。具體地講這樣的取代環(huán)糊精為其中一個或更多個環(huán)糊精羥基的氫用C1-3烷基、羥基C2-4烷基或羧基C1-2烷基或者更具體地講用甲基、乙基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、羧基甲基或羧基乙基取代的醚類。
具有具體用途的是作為實例的β-環(huán)糊精醚類例如如在MNogradi的Drugs of the Future，第9卷，第8期，第577-578頁(1984)中描述的二甲基-β-環(huán)糊精和聚醚類例如羥基丙基β-環(huán)糊精和羥基乙基β-環(huán)糊精。這樣的烷基醚可為具有約0.125-3例如約0.3-2的取代度的甲基醚。這樣的羥基丙基環(huán)糊精例如可自β-環(huán)糊精與環(huán)氧丙烷之間的反應(yīng)形成并可具有約0.125-10例如約0.3-3的MS值。
另一種類型的取代環(huán)糊精為磺基丁基環(huán)糊精。
式(I)化合物與水溶性聚合物的比例可廣泛變化。例如可使用1/100-100/1的比例。式(I)化合物與環(huán)糊精的有趣比例為約1/10-10/1。更有趣比例為約1/5-5/1。
可以進一步便利的是配制以納米微粒形式存在的式(I)化合物，微粒具有吸附在它表面上的以足以維持小于1000nm有效平均粒度的量存在的表面改性劑。確信有用的表面改性劑包括物理粘附于式(I)化合物表面但是不化學(xué)鍵合于所述化合物的那些表面改性劑。
合適的表面改性劑可優(yōu)選選自已知的有機和無機藥用賦形劑。這樣的賦形劑包括多種聚合物、低分子量低聚體、天然產(chǎn)物和表面活性劑。優(yōu)選的表面改性劑包括非離子型表面活性劑和陰離子型表面活性劑。
仍然另一種配制式(I)化合物的有趣方法包括藥用組合物，從而式(I)化合物被加入到親水性聚合物中并應(yīng)用該混合物作為許多小粒上的包衣薄膜，因此得到可便利地制備和適合于制備用于口服給藥的藥用劑型的組合物。
所述小粒包括中心、圓形或球形芯、親水性聚合物和式(I)化合物的包衣薄膜和任選地密封包衣層。
適合用作小粒中芯的材料為多樣的，條件是所述材料為藥學(xué)上可接受的并具有合適的大小和堅固性。這樣材料的實例為聚合物、無機物、有機物和糖類及其衍生物。
尤其有利的是以易于給藥和均勻劑量的單位劑型配制以上提及的藥用組合物。如在此使用的單位劑型指適合作為單元劑型的物理分散單位，每單位包含與要求的藥用載體一起的被計算產(chǎn)生要求的治療作用的預(yù)先確定量的活性成分。這樣單位劑型的實例為片劑(包括刻痕或包衣片劑)、膠囊劑、丸劑、粉包、糯米紙囊劑、栓劑、注射溶液劑或混懸劑等及它們的分離多重單位。
治療HIV-感染領(lǐng)域的人員能夠自在此呈現(xiàn)的試驗結(jié)果確定每天有效量。通常預(yù)期每天有效量為0.01mg/kg-50mg/kg體重，更優(yōu)選0.1mg/kg-10mg/kg體重。在全天以合適間隔作為2、3、4或更多個亞劑量給予要求的劑量可以是合適的。所述亞劑量可以配制為單位劑型，例如每單位劑型含有1-1000mg，尤其是含有5-200mg活性組分。
精確劑量和給藥頻率依所使用的具體式(I)化合物、所治療的具體疾病、所治療疾病的嚴重性、具體患者的年齡、體重和一般健康狀況以及個體服用的其它藥物而定，如本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的那樣。另外，顯而易見的是可降低或增加所述每天有效量，取決于所治療患者的應(yīng)答和/或取決于開處方本發(fā)明化合物的醫(yī)生的評價。因此以上提及的每天有效量范圍僅為指南并且不打算在任何程度限制本發(fā)明的范圍或用途。
本發(fā)明式(I)化合物或它們的任何子群可單獨使用或與其它治療藥物例如抗病毒藥、抗生素、免疫調(diào)節(jié)劑或用于治療病毒感染的疫苗聯(lián)合使用。它們也可單獨使用或與用于預(yù)防病毒感染的其它預(yù)防藥物聯(lián)合使用。本發(fā)明化合物可用于疫苗和保護個體在延長的時間期間免于病毒感染的方法。化合物可單獨或與其它本發(fā)明化合物一起或與其它抗病毒藥物一起以與疫苗中逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的常規(guī)使用一致的方式用于這樣的疫苗。因此，本發(fā)明化合物可與常規(guī)用于疫苗的藥學(xué)上可接受的佐劑聯(lián)合并以預(yù)防有效量給藥以在延長的時間期間保護個體免于HIV感染。
而且，一種或更多種另外的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物與式(I)化合物的聯(lián)合可用作藥物。因此，本發(fā)明也涉及含有(a)式(I)化合物，和(b)一種或更多種另外的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物的產(chǎn)物作為聯(lián)合制劑用于同時、分開或者連續(xù)用于抗-HIV治療。不同藥物可在單一制劑中與藥學(xué)上可接受的載體聯(lián)合在一起。所述其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物可以是已知的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物例如蘇拉明、噴他脒、胸腺噴丁、粟精胺、右旋糖苷(右旋糖苷硫酸酯)、膦甲酸鈉(膦?；姿崛c)；核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑例如齊多夫定(3’-疊氮基-3’-脫氧胸苷，AZT)、去羥肌苷(2’，3’-雙去氧肌苷，ddI)、扎西他濱(雙脫氧胞苷，ddC)或拉米夫定(2’，3’-二脫氧-3’-硫代胞苷，3TC)、司他夫定(2’，3’-二脫氫-3’-脫氧胸苷，d4T)、阿巴卡韋等；非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑例如萘韋拉平(11-環(huán)丙基-5，11-二氫-4-甲基-6H-雙吡啶并-[3，2-b2’，3’-e][1，4]二氮雜-6-酮)、依法韋侖、地位韋啶、TMC-120、TMC-125、4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]-氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈(E)等；膦酸酯逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑例如替諾福韋等；TIBO(四氫-咪唑并[4，5，1-jk][1，4]-苯并二氮雜-2(1H)-酮和硫酮)-型化合物例如(S)-8-氯-4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并-[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-2(1H)-硫酮；α-APA(α-苯胺基苯基乙酰胺)型化合物例如α-[(2-硝基苯基)氨基]-2，6-二氯苯-乙酰胺等；反式激活蛋白抑制劑例如TAT-抑制劑如RO-5-3335或REV抑制劑等；蛋白酶抑制劑例如茚地那韋、利托那韋、沙奎那韋、洛匹那韋(ABT-378)、萘非那韋、氨普萘韋、TMC-126、BMS-232632、VX-175等；融合抑制劑例如T-20、T-1249等；CXCR4受體拮抗劑例如AMD-3100等；病毒整合酶抑制劑、核苷樣逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑例如替諾福韋等；核苷酸還原酶抑制劑例如羥基脲等。
通過給予本發(fā)明化合物和在病毒生活周期靶向不同事件的其它抗病毒藥，可以加強這些化合物的治療作用。如以上描述的聯(lián)合療法在抑制HIV復(fù)制中發(fā)揮協(xié)同作用，因為組合中的每一種組分作用于HIV復(fù)制的不同位點。與作為單一療法給予藥物時相比較，使用這樣的聯(lián)合可減少給定的常規(guī)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物對要求的治療或預(yù)防作用要求的劑量。這些聯(lián)合可減少或消除常規(guī)單一抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的副作用同時不影響藥物的抗病毒活性。這些聯(lián)合可減少抗單一藥物療法的潛力同時使任何有關(guān)的毒性減至最小。這些聯(lián)合也可增加常規(guī)藥物的效力同時不增加有關(guān)毒性。
本發(fā)明化合物也可與免疫調(diào)節(jié)劑例如左旋咪唑、溴匹立明、抗人α干擾素抗體、干擾素α、白細胞介素2、蛋氨酸腦啡肽、二乙基二硫代氨基甲酸酯、腫瘤壞死因子、納曲酮等；抗生素例如噴他脒伊西酸鹽等；擬膽堿藥例如他克林、利凡斯的明、多奈哌齊、加蘭他明等；NMDA通道阻斷劑例如美金剛聯(lián)合給藥以防止或戰(zhàn)勝與HIV感染有關(guān)的感染和疾病或疾病癥狀例如AIDS和ARC如癡呆。一種式(I)化合物也可與另一種式(I)化合物聯(lián)合。
盡管本發(fā)明焦點集中在使用本發(fā)明化合物預(yù)防或治療HIV感染，本發(fā)明化合物也可用作其它病毒的抑制藥物，這取決于它們生活周期中要求事件的類似逆轉(zhuǎn)錄酶。
以下實施例打算舉例說明本發(fā)明。
實驗部分在下文，“TFA”定義為三氟乙酸，“DMF”定義為N，N-二甲基甲酰胺，“THF”定義為四氫呋喃，[M+H+]為質(zhì)子化化合物的質(zhì)量，“CI-MS”代表化學(xué)電離質(zhì)譜。
A.中間體的制備實施例A1a)制備中間體1 使2，6-二氟苯胺(3.0g，22.56mmoles)溶于乙酸(10ml)中。向溶液中加入一氯化碘(3.581g，22.56mmoles)。在室溫下攪拌混合物15分鐘。蒸發(fā)溶劑后，用碳酸鈉水溶液處理殘余物。用二氯甲烷提取水溶液。經(jīng)MgSO4干燥有機提取液并蒸發(fā)。收率95％的中間體1。
b)制備中間體2 使2，6-二氟苯胺(3.0g，22.56mmoles)溶于乙酸(10ml)中。向溶液中加入溴(1.2ml)。在室溫下攪拌混合物15分鐘。蒸發(fā)溶劑后，用碳酸鈉水溶液處理殘余物。用二氯甲烷提取水溶液。經(jīng)MgSO4干燥有機提取液并蒸發(fā)。收率92％的中間體2。
實施例A2a)制備中間體3 使1-甲氧基-3-甲基-2-硝基苯(25g，149.7mmoles)溶于EtOH(100ml)中。加入10％Pd/C(2.5g)并在室溫下氫化混合物24小時，之后通過celite過濾。蒸發(fā)混合物。收率20.02g(97％)的中間體3(CI-MS138([M+H]+)。
b)制備中間體 使3.3g中間體3(24.1mmoles)溶于乙酸(15ml)中。加入一氯化碘(5.87g，36mmoles)。在室溫下攪拌混合物30分鐘并蒸發(fā)。使殘余物懸浮于Na2CO3水溶液中并用二氯甲烷提取。經(jīng)MgSO4干燥二氯甲烷提取液后，蒸發(fā)并經(jīng)硅膠柱純化殘余物，使用二氯甲烷作為洗脫劑。收率0.758g(13％)的中間體4(CI-MS264([M+H]+)。
實施例A3a)制備中間體5 使1-甲氧基-3，5-二甲基苯(4.12g，30mmoles)溶于乙酸(20ml)中。向該溶液中滴加發(fā)煙硝酸(1.26ml，30mmoles)與濃硫酸(1.9ml，35mmoles)的混合物。在70℃下加熱混合物15分鐘。冷卻后，加入水并用二氯甲烷提取混合物。干燥有機提取液并蒸發(fā)。經(jīng)柱層析法(30％庚烷在CH2Cl2中)純化所得殘余物。收率1.91g(35％)的中間體5(CI-MS182[M+H]+)。
b)制備中間體6 向中間體5(1.81g，10mmoles)在乙醇(20ml)中的溶液中加入氯化錫(II)二水合物(11.51g，50mmoles)并回流混合物過夜。冷卻時，向反應(yīng)混合物中加入冰，隨后用2N NaOH堿化。過濾混合物并減壓濃縮濾液。用二氯甲烷(4×30ml)提取水溶液。合并有機層并經(jīng)無水MgSO4干燥，減壓除去溶劑。經(jīng)硅膠柱層析法(CH2Cl2作為洗脫劑)純化殘余物。收率1.18g(78％)的中間體6(CI-MS 152[M+H]+)。
實施例A4 中間體7 中間體8a)制備中間體7和8向4-碘苯胺(10g，45.20mmoles)的DMF(20ml)溶液中加入丙烯腈(10ml)、三乙胺(8ml)、乙酸鈀(0.540g，1.13mmoles)和三苯基膦(0.598g，2.26mmoles)。使反應(yīng)混合物脫氣后，用氮氣沖洗并用隔膜塞住燒瓶。然后在100℃攪拌過夜。冷卻后，用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物。用水洗滌CH2Cl2溶液(3次)并經(jīng)MgSO4干燥，之后蒸發(fā)。蒸發(fā)后，通過硅膠柱上的柱層析法純化殘余物，用CH2Cl2洗脫。收率2.50g(38％)的中間體7(CI-MS145[M+H]+)并得到中間體8。
b)制備中間體9 使1.58g的中間體7溶于EtOH(15ml)中。加入10％Pd/C(100mg)并在室溫下氫化混合物24小時，之后經(jīng)celite過濾。蒸發(fā)溶劑。收率1.56g(97％)的中間體9(CI-MS147([M+H]+)。
c)制備中間體10 使3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-2-丙烯腈(3.44g，20mmoles)溶于EtOH(20ml)中。加入10％Pd/C(0.300g)并在室溫下氫化混合物24小時，之后經(jīng)celite過濾。蒸發(fā)溶劑。收率3.21g(92％)的中間體10(CI-MS175([M+H]+)。
中間體39中間體40d)制備中間體39和40向4-溴-2，6-二甲基苯胺(2.00g，10mmole)在乙腈(20ml)中的溶液中加入甲基丙烯腈(2.6ml，30mmole)、三乙胺(2.20ml，15mmole)、Pd(OAc)2(0.478g(47％)，1mmole)和(鄰-甲苯基)3P(0.614g，2mmole)。將混合物脫氣后，在80℃下攪拌過夜。冷卻后，用CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物并用碳酸鉀水溶液洗滌。蒸發(fā)有機溶液并通過柱層析法(20％EtOAc在庚烷中)純化殘余物。收率0.384g中間體39和40的1∶1混合物(CI-MS187[M+H]+)并回收1.420g的4-溴-2，6-二甲基苯胺。
實施例A4Aa)制備中間體41 向4-溴-2，6-二甲基苯胺(4.00g，20mmole)在DMF(25ml)和H2O(3ml)中的溶液中加入丁基乙烯基醚(6.7ml，50mmole)、Pd(OAc)2(0.286g，0.60mmole)、1，3-雙(二苯基膦)丙烷(DPPP，0.561g，1.32mmole)和K2CO3。將混合物脫氣幾分鐘，之后加熱過夜。冷卻后，向反應(yīng)混合物中加入H2O(50ml)，然后用CH2Cl2(3×100ml)提取。蒸發(fā)有機層并使殘余物溶于THF(20ml)中。加入濃HCl(1ml)并攪拌混合物1小時。通過加入K2CO3水溶液堿化混合物并然后用CH2Cl2提取。蒸發(fā)有機層后，通過柱層析法(3％EtOAc在CH2Cl2)純化生成的殘余物。收率0.650g(20％)的中間體41(CI-MS164[M+H]+)。
中間體42中間體43b)制備中間體42和43在5℃下，向氰基甲基膦酸二乙酯(1.470g，8.28mmole)在THF(10ml)中的溶液中加入t-BuOK(0.947g，8.28mmole)。使混合物達到室溫并攪拌30分鐘。向該混合物中滴加中間體41(0.900g，5.52mmole)在THF(10ml)中的溶液。攪拌混合物7天并蒸發(fā)。在H2O和CH2Cl2之間分配殘余物。蒸發(fā)有機層并通過柱層析法(20％EtOAc在庚烷中)純化殘余物。收率0.565g(55％)的中間體42(CI-MS187[M+H]+)和0.154g(15％)中間體42和43的混合物。
實施例A4Ba)制備中間體44 向2-苯并唑酮(4.05g，30mmole)在乙酸(30ml)中的溶液中加入一氯化碘(8.71g，33.99mmole)。攪拌混合物48小時。蒸發(fā)后，使殘余物溶于乙酸乙酯中并用碳酸鉀水溶液洗滌生成的溶液。經(jīng)MgSO4干燥有機溶液并蒸發(fā)。收率7.42g(95％)的中間體44(CI-MS262[M+H]+)。
b)制備中間體45 向中間體44(7.42g，28.50mmole)的THF(100ml)溶液中加入三乙胺(4.8ml，34.2mmole)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(0.704g，5.7mmole)和二叔丁基二碳酸酯(8.11g，37.2mmole)。攪拌混合物3小時，之后蒸發(fā)。使生成的殘余物溶于甲醇(100ml)中并向該溶液中加入碳酸鉀(4g，28.98mmole)。攪拌混合物過夜。加入乙酸(4ml)，隨后蒸發(fā)。在二氯甲烷和水之間分配殘余物。經(jīng)MgSO4干燥有機溶液并蒸發(fā)。收率8.46g的中間體45(CI-MS336[M+H]+)，其無須進一步純化即可使用。
c)制備中間體46 向中間體45(8.46g，25.5mmole)在THF(30ml)中的溶液中加入碳酸鉀(6.67g，50.50mmole)和碘甲烷(10.90g，75.75mmole)。攪拌混合物過夜。蒸發(fā)后，使殘余物溶于CH2Cl2中并用水洗滌溶液。蒸發(fā)有機溶液。得到的中間體46(CI-MS350[M+H]+)無須進一步純化即可使用。
d)制備中間體47 使在c)下得到的中間體46溶于三氟乙酸(10ml)中。10分鐘后，蒸發(fā)混合物。使殘余物溶于CH2Cl2中并用碳酸鉀水溶液洗滌溶液。蒸發(fā)有機層并通過柱層析法(30％庚烷在CH2Cl2中)純化殘余物。收率3.87g的中間體47(CI-MS250[M+H]+)。
e)制備中間體48 向中間體47(8.40g，33.73mmole)在乙腈(20ml)中的溶液中加入丙烯腈(5.37g，101.20mmole)、三乙胺(7.70ml，101.50mmole)、二甲基乙酰胺(4.5ml)、Pd(OAc)2(0.806g，1.69mmole)和(o-甲苯基)3P(1.027g，3.38mmole)。將混合物脫氣后，在80℃下攪拌過夜。冷卻后，用CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物并用碳酸鉀水溶液洗滌。蒸發(fā)有機溶液并通過柱層析法(CH2Cl2)純化殘余物。收率4.77g(85％)的中間體48(CI-MS175[M+H]+)。
f)制備中間體49 使中間體48(4.63g，26.61mmole)溶于EtOH(50ml)中。加入10％Pd(C)(1.00g)并在室溫下氫化混合物24小時，之后通過celite過濾。蒸發(fā)溶劑。收率4.55g(97％)的中間體49(CI-MS177[M+H]+)。
中間體50中間體51g)制備中間體50和51向中間體48(2.4g，13.79mmole)在乙腈(30ml)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺(3.683g，27.59mmole)。在50℃下加熱混合物2小時并蒸發(fā)。在水和CH2Cl2之間分配殘余物。蒸發(fā)有機層并通過柱層析法(CH2Cl2)純化殘余物。收率0.420g(15％)的中間體50(CI-MS209[M+H]+)和0.840g(25％)的中間體51(CI-MS243[M+H]+)。
h)制備中間體52 使中間體51(0.840g，3.45mmole)溶于EtOH(10ml)中。加入10％Pd(C)(0.100g)并在室溫下氫化混合物3小時，之后經(jīng)celite過濾。蒸發(fā)溶劑。收率0.280g(38％)的中間體52(CI-MS213[M+H]+)。
實施例A5a)制備中間體11 使按照A1b制備的4-溴-6-甲氧基-2-甲基苯胺(7.06g，32.4mmol)溶于30ml乙腈中。向該溶液中加入丙烯酰胺(3.45g，48.6mmol)、47％Pd(OAc)2(0.726g，3.24mol)、三(2-甲基苯基)膦(1.9g，6.48mmol)、N，N-二甲基乙胺(4.3ml)和三乙胺(7.5ml)。用氮氣沖洗混合物10分鐘并攪拌過夜。用200ml二氯甲烷稀釋混合物，用75ml水洗滌3次。合并水層并用150ml乙酸乙酯提取5次。合并二氯甲烷和乙酸乙酯，干燥(MgSO4)并過濾。蒸發(fā)溶劑并用二異丙基醚攪拌殘余物，隨后過濾。收率5.51g(83％)的中間體11(CI-MS207[M+H]+)。
b)制備中間體12 使POCl3(15ml)冷卻至0℃并在冰浴中加入到5.50g(26.7mmol)的中間體11中。使反應(yīng)混合物達到室溫并在該溫度下攪拌過夜。伴隨劇烈攪拌下向250ml二異丙基醚中滴加混合物。過濾沉淀并用二異丙基醚洗滌。向150ml二氯甲烷中加入殘余物(7.1g)。加入K2CO3水溶液，分離二氯甲烷層并蒸發(fā)。在硅膠柱上純化殘余物(洗脫劑CH2Cl2)。收率3.21g(64％)的中間體12(CI-MS189[M+H]+)。
c)制備中間體13 使中間體12(1.70g，9.04mmoles)溶于EtOH(20ml)中。加入10％Pd/C(0.300g)并在室溫下氫化混合物24小時，之后經(jīng)celite過濾。蒸發(fā)溶劑。收率1.57g(91％)的中間體13(CI-MS191[M+H]+)。
實施例A6a)制備中間體14 使3-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-2-丙烯腈作為鹽酸鹽(4.16g，20mmol)懸浮于10ml水中。先后加入濃HCl(5g)和10g碎冰。使生成的混合物冷卻至0℃并通過滴加NaNO2(1.40g，20mmol)溶液重氮化。攪拌25分鐘后，在50℃下將反應(yīng)混合物滴加入到1ml濃HCl在20ml H2O中的溶液中并攪拌30分鐘。加入二氯甲烷(50ml)并分離有機層。蒸發(fā)溶劑并經(jīng)硅膠柱純化殘余物，用二氯甲烷洗脫。收率1.59g(48％)的中間體14(CI-MS174[M+H]+)。
b)制備中間體15 使1.2g(6.9mmol)中間體14溶于EtOH(20ml)中。加入10％Pd/C(0.250g)并氫化混合物過夜。經(jīng)celite過濾后，蒸發(fā)溶劑。收率1.15g(95％)的中間體15(CI-MS176[M+H]+)。
實施例A7a)制備中間體16 將25g(217mmoles)的6-氮雜尿嘧啶、溴(25ml)和水(250ml)的混合物在室溫下攪拌30小時。過濾結(jié)晶產(chǎn)物。濃縮濾液并經(jīng)過濾收集第二批沉淀。合并兩批沉淀部分并干燥。收率38.3g(92％)的中間體16(5-溴-6-氮雜尿嘧啶)(mp.231-234℃)。
b)制備中間體17 向在150ml三氯氧化磷中的18g(93.75mmoles)5-溴-6-氮雜尿嘧啶(中間體16)中加入39.2g(188mmoles)的五氯化磷和38ml(240mmoles)的N，N-二乙基苯胺。在120℃下攪拌混合物5小時，之后蒸發(fā)過量的溶劑。用四氯化碳提取殘余物幾次。蒸發(fā)溶劑后，將剩余的油狀殘余物放入冰箱中，其在此固化。收率13g(78％)的中間體17(3，5，6-三氯[1，2，4]三嗪)(mp.57-60℃)。
實施例A8a)制備中間體18 使中間體16(7.68g，40mmoles)溶于三氯氧化磷(40ml)中。用冰浴冷卻溶液。滴加三乙胺(8ml)。加入后，除去冰浴并在70℃下加熱混合物30分鐘。加入第二份三乙胺(2ml)。繼續(xù)加熱30分鐘，之后蒸發(fā)過量的溶劑。使殘余物溶于干燥CH2Cl2(60ml)中。用冰浴冷卻生成的溶液。加入4-氨基芐腈(4.34g，36mmoles)在干燥CH2Cl2(40ml)中的溶液。攪拌5分鐘后，除去冰浴。攪拌15分鐘后出現(xiàn)沉淀。滴加三乙胺(約3ml)直到沉淀完全溶解。向溶液中加入冰并經(jīng)過濾消除形成的沉淀。用Na2CO3水溶液洗滌濾液。經(jīng)MgSO4干燥有機溶液并蒸發(fā)。收率4.885g(51％)的中間體18(CI-MS266[M+H]+)。
b-1)向4-氨基芐腈(10g，84.6mmoles)在干燥THF(80ml)中的溶液中加入二叔丁基二碳酸酯(27.1g，127mmoles)和4-二甲基氨基吡啶(500mg)?；亓骰旌衔?小時。蒸發(fā)后，將殘余物在硅膠柱上層析，采用CH2Cl2作為洗脫劑。用甲醇和水的混合物重結(jié)晶后，分離中間體。收率42％的4-氰基苯基氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯(CI-MS219[M+H+])。
b-2)制備中間體19 在0℃下，向4-氰基苯基氨基甲酸-1，1-二甲基乙酯(1.18g，5.42mmoles)在干燥THF(20ml)中的溶液中加入NaH(0.22g，5.42mmoles)。在該溫度下攪拌5分鐘后，加入中間體17(1g，5.42mmoles)在THF(10ml)中的溶液。在50℃下攪拌混合物過夜。蒸發(fā)溶劑后，加入水并用在二氯甲烷中的7％甲醇溶液提取。經(jīng)MgSO4干燥提取液并蒸發(fā)。粗品中間體19無須進一步純化即可使用。
c)制備中間體20 在氮氣氛下，于-78℃下，向中間體17(0.560g，3mmoles)在干燥THF(30ml)中的溶液中加入2，4，6-三甲基苯硫酚(3mmoles)和碳酸鈉(0.318g，3mmoles)。使反應(yīng)混合物達到室溫并在該溫度下進一步攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑。使生成的殘余物懸浮于水中并用二氯甲烷提取。經(jīng)MgSO4干燥二氯甲烷溶液并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠柱上層析，使用在二氯甲烷中的30％庚烷作為洗脫劑。收率68％的中間體20(CI-MS300[M+H]+)。
類似地制備用氧連接體替代硫連接體的中間體。
d)制備中間體21 將中間體20(1當(dāng)量)、4-氨基芐腈(1.5當(dāng)量)和樟腦磺酸(CSA)(0.7當(dāng)量)的混合物在THF中回流48小時。蒸發(fā)溶劑后，使殘余物懸浮于Na2CO3水溶液中并用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4干燥二氯甲烷溶液并蒸發(fā)。經(jīng)柱層析法純化生成的殘余物，使用在二氯甲烷中的5％乙酸乙酯作為洗脫劑。收率46％的中間體21(mp.295-296℃)。
實施例A9
a)制備中間體22 將中間體18(1當(dāng)量)、2，6-二氟-4-碘-苯胺(1.5當(dāng)量)和樟腦磺酸(0.7當(dāng)量)的混合物在2-丙醇中回流20-48小時(油浴120℃)。經(jīng)過濾收集形成的沉淀并用Na2CO3水溶液、水和二氯甲烷在濾器上連續(xù)洗滌，得到中間體22。為了增加收率或得到分析樣品，合并2-丙醇與CH2Cl2濾液并蒸發(fā)。使殘余物懸浮于Na2CO3水溶液中并用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)二氯甲烷提取液后，經(jīng)柱層析法純化殘余物，使用在二氯甲烷中的10％乙酸乙酯作為洗脫劑，得到中間體22。總收率49％(CI-MS485[M+H]+)。
b)制備中間體24 向 (中間體23；按照實施例A8a制備)(1當(dāng)量)在2-丙醇中的溶液中加入4-氨基芐腈(1.5當(dāng)量)和樟腦磺酸(CSA，0.7當(dāng)量)。在120℃下回流混合物24小時。蒸發(fā)溶劑后，使殘余物懸浮于Na2CO3水溶液中并用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4干燥二氯甲烷溶液并蒸發(fā)。經(jīng)柱層析法純化生成的殘余物，使用在二氯甲烷中的10％乙酸乙酯作為洗脫劑。收率65％的中間體24(mp.281-282℃)。
以上反應(yīng)也可用THF作為溶劑實施，其中反應(yīng)混合物回流48小時。
c)制備中間體53 向中間體39和40的混合物(E+Z異構(gòu)體，0.380g，2.04mmole)在THF(20ml)中的溶液中加入中間體18(0.707g，2.66mmole)和樟腦磺酸(0.331g，1.43mmole)?；旌衔镌?0ml的THF中回流過夜(油浴130℃)并然后蒸發(fā)。冷卻后，經(jīng)過濾收集形成的沉淀并然后用K2CO3水溶液(3x)、水、CH2Cl2和Et2O連續(xù)洗滌。得到中間體53。蒸發(fā)上清液，使殘余物懸浮于K2CO3水溶液中并用二氯甲烷提取(3次)。蒸發(fā)二氯甲烷提取液后，經(jīng)柱層析法(在二氯甲烷中的10％乙酸乙酯)純化殘余物，得到另外量的中間體53。收率0.315g(27％)的中間體53(CI-MS416[M+H]+)。
d)制備中間體54 將中間體18(0.638，2.398mmole)、中間體50(0.250g，1.20mmole)和樟腦磺酸(0.194g，0.83mmole)的混合物在10ml的THF中回流過夜(油浴130℃)并然后蒸發(fā)。使殘余物懸浮于K2CO3水溶液中并用二氯甲烷提取(3次)。蒸發(fā)二氯甲烷提取液后，經(jīng)柱層析法(在二氯甲烷中的10％乙酸乙酯)純化殘余物。收率0.110g(19％)的中間體54(CI-MS438[M+H]+)。
e)制備中間體55 將中間體18(2.75g，10.33mmole)、中間體49(2.182g，12.4mmole)和樟腦磺酸(1.624g，7.0mmole)的混合物在60ml的THF中回流過夜(油浴130℃)并然后蒸發(fā)。冷卻后，經(jīng)過濾收集形成的沉淀(＝中間體55.HCl)并然后用K2CO3水溶液(3x)、水、CH2Cl2和Et2O連續(xù)洗滌。收率3.40g(81％)的中間體55(CI-MS406[M+H]+)。
實施例A10a)制備中間體25 向中間體19(1當(dāng)量)在THF中的溶液中加入4-羥基-3，5-二甲基芐腈(1當(dāng)量)和K2CO3(1當(dāng)量)。在100℃下加熱混合物15-30分鐘。蒸發(fā)后，使殘余物溶于二氯甲烷中。用水洗滌二氯甲烷溶液，隨后經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)。得到中間體25用于下一步。
b)制備中間體26 用三氟乙酸(TFA)處理在a)下得到的殘余物5分鐘。蒸發(fā)TFA后，使殘余物溶于二氯甲烷中并加入三乙胺(5當(dāng)量)。蒸發(fā)溶劑剩下殘余物，將其在硅膠柱上純化，使用10％EtOAc/90％CH2Cl2作為洗脫劑。收率43％的中間體26(mp.262-264℃)。
實施例A11制備中間體27 向中間體18(0.585g，2.2mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入3-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)丙腈(0.580g，3.3mmol)和K2CO3(0.910g，6.6mmol)。在135℃下加熱混合物48小時并蒸發(fā)。向殘余物中加入二氯甲烷(50ml)和水(20ml)。分離這些層。蒸發(fā)有機溶液并經(jīng)柱層析法純化殘余物(二氧化硅，10％EtOAc在CH2Cl2中)。收率0.232g(26％)的中間體27(CI-MS405[M+H]+)。
實施例A12
a)制備中間體29 在用鋁箔保護和配備冷凝管的兩頸燒瓶中，在乙酸(5ml)中溶解 (中間體28；按照實施例A9a制備)(0.200g，0.53mmole)。加入N-氯琥珀酰亞胺(NCS，0.212g，1.60mmole)。將混合物脫氣并在110℃下加熱15-30分鐘。蒸發(fā)后，使殘余物溶于乙酸乙酯中。用Na2CO3水溶液和水連續(xù)洗滌溶液，之后經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠柱上層析(10％EtOAc在CH2Cl2中)。收率17％的中間體29(mp.254-257℃)。
b)制備中間體30和31 中間體30中間體31在用鋁箔保護和配備冷凝管的兩頸燒瓶中，在乙酸(15ml)中溶解中間體28(1.502g，4mmol)。加入N-溴琥珀酰亞胺(2.140g，12mmol)。將混合物脫氣并在120℃下加熱30分鐘。然后傾入250ml水。經(jīng)過濾收集沉淀并溶于150ml乙酸乙酯中。用Na2CO3水溶液和水連續(xù)洗滌生成的溶液，之后經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)。將殘余物在硅膠柱上層析(5％和10％EtOAc在CH2Cl2中)。收率0.491g(23％)的中間體30(mp.256-257℃)和0.123g(5％)的中間體31(mp.273-275℃)。
c)制備中間體32 在用鋁箔保護和配備冷凝管的兩頸燒瓶中，在乙酸中溶解中間體28(0.207g，0.55mmole)。加入N-溴琥珀酰亞胺(0.198g，1.1mmole)。將混合物脫氣并在110℃下加熱15分鐘。蒸發(fā)后，使殘余物溶于乙酸乙酯中。用Na2CO3水溶液和水連續(xù)洗滌溶液，之后經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)。在如上用鋁箔保護和配備冷凝管的兩頸燒瓶中使殘余物溶于乙酸中。加入N-氯琥珀酰亞胺(0.111g，0.83mmole)。將混合物脫氣并在110℃下加熱15分鐘。蒸發(fā)后，使殘余物溶于乙酸乙酯中。用Na2CO3水溶液和水連續(xù)洗滌溶液，之后經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠柱上的層析法(10％EtOAc在CH2Cl2中)純化殘余物。收率0.110g(41％)的中間體32(mp.252-254℃)。
d)制備中間體56 向中間體55.HCl(0.550g，1.25mmole)在乙酸(10ml)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(0.338g，1.88mmole)。在120℃下加熱混合物2小時并然后蒸發(fā)。向殘余物中加入水(20ml)并用乙酸乙酯(3×50ml)提取混合物。經(jīng)MgSO4干燥有機層并蒸發(fā)。經(jīng)柱層析法(10％乙酸乙酯在CH2Cl2中)純化殘余物。收率0.109g(18％)的中間體56(CI-MS484[M+H]+)。
e)制備中間體57和58 中間體57中間體58向中間體55(0.500g，1.23mmole)在乙酸(10ml)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺(0.248g，1.85mmole)。在120℃下加熱混合物1小時并然后蒸發(fā)。向殘余物中加入水(20ml)并用乙酸乙酯(3×50ml)提取混合物。經(jīng)MgSO4干燥有機層并蒸發(fā)。經(jīng)柱層析法(10％乙酸乙酯在CH2Cl2中)純化殘余物。收率0.200g中間體57和58的混合物(CI-MS474[M+H]+)。
實施例A13a)制備中間體34 在用鋁箔保護和配備冷凝管的兩頸燒瓶中，在乙酸(10ml)中溶解 (中間體33；按照實施例A9a制備)(1g，2.23mmoles)。加入N-溴琥珀酰亞胺(NBS，1.603g，8.92mmoles)。將混合物脫氣并在120℃下加熱15分鐘。蒸發(fā)后，使殘余物溶于乙酸乙酯中。用Na2CO3水溶液和水連續(xù)洗滌溶液，之后經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)。得到中間體34用于下一步。
b)制備中間體35 向如在a)中得到的中間體34的DMF溶液中加入丙烯腈(0.12ml，1.856mmole)、三乙胺(0.26ml，1.856mmole)、乙酸鈀(0.0111g，0.023mmole)和三苯基膦(0.0123g，0.046mmole)。將反應(yīng)混合物脫氣后，用氮氣沖洗并用隔膜塞住燒瓶。然后在100℃下攪拌過夜。冷卻后，用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物。用水洗滌CH2Cl2溶液(3次)并經(jīng)MgSO4干燥，之后蒸發(fā)。蒸發(fā)后，經(jīng)硅膠柱上的柱層析法(10％EtOAc在CH2Cl2中)純化殘余物。收率6％(自中間體33)的中間體35(E+Z)(CI-MS530([M+H]+)。
實施例14
a)制備中間體36 在用鋁箔保護和配備冷凝管的兩頸燒瓶中，在乙酸中溶解中間體33(1g，2.23mmoles)。加入N-溴琥珀酰亞胺(0.601g，3.345mmoles)。將混合物脫氣并在110℃下加熱15分鐘。蒸發(fā)后，使殘余物溶于乙酸乙酯中。用Na2CO3水溶液和水連續(xù)洗滌溶液，之后經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)。得到中間體36用于下一步。
b)制備中間體37 使如在a)中得到的中間體36在如上用鋁箔保護和配備冷凝管的兩頸燒瓶中溶于乙酸中。加入N-氯琥珀酰亞胺(0.447g，3.345mmoles)。將混合物脫氣并在110℃下加熱15分鐘。蒸發(fā)后，使殘余物溶于乙酸乙酯中。用Na2CO3水溶液和水連續(xù)洗滌溶液，之后經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)。得到中間體37用于下一步。
c)制備中間體38 使如在b)中得到的中間體37溶于DMF中并加入丙烯腈(0.12ml，1.856mmole)、三乙胺(0.26ml，1.856mmole)、乙酸鈀(0.0111g，0.023mmole)和三苯基膦(0.0123g，0.046mmole)。將反應(yīng)混合物脫氣后，用氮氣沖洗并用隔膜塞住燒瓶。然后在100℃下攪拌過夜。冷卻后，用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物。用水洗滌CH2Cl2溶液(3次)并經(jīng)MgSO4干燥，之后蒸發(fā)。蒸發(fā)后，經(jīng)硅膠柱上的柱層析法(10％EtOAc在CH2Cl2中)純化殘余物。收率9％(自中間體33)的中間體38(E/Z)(CI-MS486([M+H+])。
B.最終化合物的制備實施例B1a)制備化合物1 使中間體22(1當(dāng)量)溶于乙酸中。加入碘化鈉(3當(dāng)量)。在100-120℃下加熱混合物6-48小時。蒸發(fā)后，經(jīng)柱層析法純化殘余物，使用20％EtOAc在CH2Cl2中作為洗脫劑。收率18％的化合物1(mp.287-290℃)。
b-1)制備化合物2 使中間體30(1當(dāng)量)溶于95％乙酸水溶液中。在120-150℃下加熱混合物6-48小時。蒸發(fā)后，用在CH2Cl2中的Et3N處理殘余物，然后蒸發(fā)生成的混合物。經(jīng)硅膠上的柱層析法純化殘余物(7％MeOH在CH2Cl2中)。收率31％的化合物2(CI-MS514([M+H+]；m.p.339-340℃)。
b-2)制備化合物3 在150℃下于80％乙酸水溶液中將中間體27加熱3小時。蒸發(fā)后，用在CH2Cl2中的Et3N處理殘余物并蒸發(fā)混合物。用CH2Cl2處理殘余物并經(jīng)過濾收集沉淀。濾液用CH2Cl2和小體積的在CH2Cl2中的7％MeOH洗滌。通過蒸發(fā)上清液隨后經(jīng)在硅膠柱上的柱層析法純化生成的殘余物(20％EtOAc在CH2Cl2中)得到另外量的化合物。收率55％的化合物3(mp.351-352℃)。
b-3)制備化合物71 使中間體54(0.140g)溶于80％乙酸水溶液中。在150℃下加熱混合物過夜。蒸發(fā)后，用在CH2Cl2中的Et3N處理殘余物并蒸發(fā)混合物。經(jīng)柱層析法純化殘余物(20％EtOAc在CH2Cl2中)。收率0.037g的化合物71(CI-MS420[M+H]+)。
實施例B2
制備化合物5 使化合物4(按照實施例B1b-1制備) (0.042g，0.11mmole)溶于EtOH中。加入10％Pd/C并在室溫下氫化混合物24小時，之后經(jīng)celite過濾。蒸發(fā)溶劑后，在硅膠柱上純化殘余物(7％MeOH在CH2Cl2中)。收率43％的化合物5(mp.336-337℃)。
實施例B3制備化合物7 使化合物6(按照實施例B1b-1制備) (0.080g，0.22mmole)溶于在乙酸(5ml)中的30％過氧化氫溶液中。在100℃下加熱混合物3小時并蒸發(fā)。經(jīng)柱層析法(20％EtOAc在CH2Cl2中)純化殘余物。收率0.042g(48％)的化合物7(mp.303-304℃)。
實施例B4a)制備化合物8 使化合物2(1當(dāng)量)溶于干燥THF中。用冰浴冷卻混合物。加入氫化鈉(1當(dāng)量)并攪拌混合物5分鐘，之后加入過量碘甲烷(約3當(dāng)量)。除去冷卻浴并使反應(yīng)混合物反應(yīng)6-24小時。反應(yīng)完成后蒸發(fā)THF。使殘余物溶于CH2Cl2中并用水洗滌生成的溶液，經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)。經(jīng)柱層析法純化生成的殘余物，用在二氯甲烷中的10％EtOAc作為洗脫劑。收率19％的化合物8(CI-MS528([M+H+])。
b)制備化合物9 使化合物5溶于干燥THF中。用冰浴冷卻溶液。加入氫化鈉(1.1當(dāng)量)。攪拌混合物5分鐘，之后加入碘甲烷(3當(dāng)量)。除去冰浴并攪拌5小時后，蒸發(fā)混合物。在硅膠柱上純化殘余物，使用在CH2Cl2中的10％EtOAc溶液。得到化合物9(mp.317-320℃)。
c)制備化合物78 使化合物77(0.040g，0.100mmole)溶于干燥THF(3ml)中。用冰浴冷卻溶液。加入氫化鈉(60％懸浮于礦物油中，0.004g，0.111mmole)。攪拌混合物5分鐘，之后加入過量碘甲烷(0.5ml)。除去冰浴并在攪拌5小時后蒸發(fā)混合物。經(jīng)二氧化硅上的制備型薄層層析法(10％EtOAc在CH2Cl2中)純化殘余物。收率0.015g的化合物78(CI-MS412[M+H]+)。
實施例B5制備化合物11 向 (化合物10；按照實施例B1a制備)(0.111g，0.265mmoles)的DMF(3ml)溶液中加入丙烯腈(0.05ml)、三乙胺(0.04ml，0.291mmole)、乙酸鈀(0.0128g，0.0026mmole)和三-鄰-甲苯基膦(0.0164g，0.0052moles)。將反應(yīng)混合物脫氣后，用氮氣沖洗并用隔膜塞住燒瓶。然后在120℃下攪拌4天。冷卻后，用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物。用水洗滌CH2Cl2溶液(3次)并經(jīng)MgSO4干燥，之后蒸發(fā)。蒸發(fā)后，經(jīng)硅膠柱上的柱層析法(10％EtOAc在CH2Cl2中)純化殘余物。收率0.067g(53％)的化合物11(mp.246-247℃)。
實施例B6a-1)制備化合物12 使化合物5溶于干燥THF中。用冰浴冷卻溶液。加入氫化鈉(1.1當(dāng)量)。攪拌混合物5分鐘，之后加入Br-CH2-CN(3當(dāng)量)。除去冰浴并在攪拌5小時后蒸發(fā)混合物。在硅膠柱上純化殘余物，使用在CH2Cl2中的10％EtOAc溶液作為洗脫劑。得到化合物12(mp.243-246℃)。
a-2)制備化合物75 使化合物63(0.050g，0.118mmole)溶于干燥THF(3ml)中。用冰浴冷卻溶液。加入氫化鈉(60％懸浮于礦物油中，0.006g，0.131mmole)。攪拌混合物5分鐘，之后加入過量的Br-CH2-CN(0.5ml)。除去冰浴并在攪拌5小時后蒸發(fā)混合物。經(jīng)二氧化硅上的制備型薄層層析法(10％EtOAc在CH2Cl2中)純化殘余物。收率0.030g的化合物75(CI-MS461[M+H]+)。相應(yīng)制備化合物60。
自化合物45開始相應(yīng)制備化合物57。經(jīng)二氧化硅上的制備型薄層層析法(50％EtOAc在庚烷中)純化得到的殘余物。收率0.026g的化合物57(m.p.276-277℃)。該方法也用于制備化合物55(收率0.027g；CI-MS426[M+H]+)。
b-1)制備化合物13 使化合物5溶于干燥THF中。用冰浴冷卻溶液。加入氫化鈉(1.1當(dāng)量)。攪拌混合物5分鐘，之后加入I-CH2-C(＝O)NH2(3當(dāng)量)。除去冰浴并在攪拌5小時后蒸發(fā)混合物。在硅膠柱上純化殘余物，用在CH2Cl2中的80％EtOAc溶液作為洗脫劑。得到化合物13(mp.289-291℃)。
b-2)制備化合物76 使化合物63(0.050g，0.118mmole)溶于干燥THF(3ml)中。用冰浴冷卻溶液。加入氫化鈉(60％懸浮于礦物油中，0.006g，0.131mmole)。攪拌混合物5分鐘，之后加入I-CH2-C(＝O)-NH2(0.044g，0.237mmole)。除去冰浴并在攪拌5小時后蒸發(fā)混合物。用在CH2Cl2中的7％MeOH處理殘余物。經(jīng)過濾收集沉淀并用H2O和在CH2Cl2中的7％MeOH連續(xù)洗滌。收率0.013g的化合物76(CI-MS479[M+H]+)。
c-1)制備化合物14 使化合物5溶于干燥THF中。用冰浴冷卻溶液。加入氫化鈉(6當(dāng)量)。攪拌混合物5分鐘，之后加入過量的碘乙醇。除去冰浴并在攪拌5小時后蒸發(fā)混合物。在硅膠柱上純化殘余物，用在CH2Cl2中的60％EtOAc溶液作為洗脫劑。得到化合物14(CI-MS430([M+H+])。
c-2)制備化合物74 使化合物63(0.050g，0.118mmole)溶于干燥THF(3ml)中。用冰浴冷卻溶液。加入氫化鈉(60％懸浮于礦物油中，0.006g，0.131mmole)。攪拌混合物5分鐘，之后加入過量的2-碘乙醇(0.5ml)和另外量的氫化鈉(0.030g，0.655mmole)。除去冰浴并在攪拌5小時后蒸發(fā)混合物。經(jīng)二氧化硅上的制備型薄層層析法(60％EtOAc在CH2Cl2中)純化殘余物。收率0.029g的化合物74(CI-MS466[M+H]+)。
自化合物3開始相應(yīng)制備化合物70。經(jīng)二氧化硅上的制備型薄層層析法(45％EtOAc在CH2Cl2中)純化得到的殘余物。收率0.012g的化合物70(CI-MS431[M+H]+)。該方法也用于制備化合物61(收率0.012g；CI-MS429[M+H]+)。
d-1)制備化合物15 使化合物5溶于干燥THF中。用冰浴冷卻溶液。加入氫化鈉(1.1當(dāng)量)。攪拌混合物5分鐘，之后加入I-CH2-CH3(3當(dāng)量)。除去冰浴并在攪拌5小時后蒸發(fā)混合物。在硅膠柱上純化殘余物，用在CH2Cl2中的10％EtOAc溶液作為洗脫劑。得到化合物15(mp 243-245℃)。
d-2)制備化合物73 使化合物63(0.050g，0.118mmole)溶于干燥THF(3ml)中。用冰浴冷卻溶液。加入氫化鈉(60％懸浮于礦物油中，0.006g，0.131mmole)。攪拌混合物5分鐘，之后加入過量的碘乙烷(0.5ml)。除去冰浴并在攪拌5小時后蒸發(fā)混合物。經(jīng)二氧化硅上的制備型薄層層析法(10％EtOAc在CH2Cl2中)純化殘余物。收率0.013g為固體的化合物73(CI-MS450[M+H]+)。
表1列舉了按照以上實施例(Ex.)之一制備的化合物(Co.No.)?；衔锿ㄟ^它們的熔點(mp.)或質(zhì)子化質(zhì)量([M+H+])表征。
表1







[M+H+]為質(zhì)子化化合物的質(zhì)量(化學(xué)電離質(zhì)譜)。
C.藥理實施例采用以下試驗檢測本發(fā)明化合物的藥理活性。
一種快速、敏感和自動化實驗方法用于體外評價抗-HIV藥物。先前顯示(Koyanagi等，Int.J.Cancer，36，445-451，1985)對HIV感染高度敏感和容許的HIV-1轉(zhuǎn)化T4-細胞系MT-4用作靶細胞系。在用GFP(和HIV-特異性啟動子)改造的這些細胞中，用熒光測定法測定正在進行的HIV-感染。在相同但是在組成型啟動子下用GFP改造的細胞中測量細胞毒性。通過經(jīng)兩種以上提及的細胞系產(chǎn)生的熒光GFP信號評價HIV感染細胞的感染(或它的抑制作用)和模擬感染細胞的熒光。
50％有效濃度(EC50以μM表示)定義為減少HIV感染細胞的熒光50％的化合物濃度。50％細胞毒性濃度(CC50以μM表示)定義為減少模擬感染細胞的熒光50％的化合物濃度。
式(I)化合物顯示有效抑制HIV-1。具體的pEC50(-logEC50)值列于以下表2中。例如，具有10-9M EC50值的化合物具有pEC50＝9。
表權(quán)利要求
1.一種下式的化合物、它們的N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季銨類或立體化學(xué)異構(gòu)形式， 其中環(huán)A表示苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基；環(huán)B表示苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基；n為1、2、3并且在環(huán)A表示苯基的情況中，那么n也可為4；m為1、2、3并且在環(huán)B表示苯基的情況中，那么m也可為4；R1表示氫、芳基、甲?；1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、用R5任選取代的C1-6烷基或者用C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；每一個R2獨立表示氫、羥基、鹵基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基或-C(＝O)R6的取代基任選取代的C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基或-C(＝O)R6的取代基任選取代的C2-6鏈烯基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基或-C(＝O)R6的取代基任選取代的C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰氧基、羧基、氰基、硝基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、多鹵代C1-4烷基、多鹵代C1-4烷氧基、多鹵代C1-4烷硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、NHC(＝O)R6、C(＝NH)R6或R7；R2a表示氰基、氨基羰基、氨基、鹵基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1- 6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1- 6烷氧基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C2-6鏈烯基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C2-6炔基、-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基、R7或-X3-R7；X1表示-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-C1-4鏈烷二基-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-、-X4-C1-4鏈烷二基-、-C1-4鏈烷二基-X4-或-C1-4鏈烷二基-X4-C1-4鏈烷二基-；X2表示-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-C1-4鏈烷二基-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-、-X4-C1-4鏈烷二基-、-C1-4鏈烷二基-X4-或-C1-4鏈烷二基-X4-C1-4鏈烷二基-；X3表示-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-、-X4a-C1-4鏈烷二基-、-C1-4鏈烷二基-X4b-、-C1-4鏈烷二基-X4a-C1-4鏈烷二基-或-C(＝N-OR8)-C1-4鏈烷二基-；X4表示-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-或-S(＝O)p-；X4a表示-NR1-、-NH-NH-、-N＝N-、-C(＝O)-、-S-或-S(＝O)p-；X4b表示-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-或-S(＝O)p-；R3表示氰基、氨基羰基、氨基、鹵基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1- 6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1- 6烷氧基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1- 6烷氧基C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C2-6鏈烯基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C2-6炔基、-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基、R7或-X3-R7；每一個R4獨立表示氫、羥基、鹵基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基或-C(＝O)R6的取代基任選取代的C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基或-C(＝O)R6的取代基任選取代的C2-6鏈烯基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基或-C(＝O)R6的取代基任選取代的C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰氧基、羧基、氰基、硝基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、多鹵代C1-4烷基、多鹵代C1-4烷氧基、多鹵代C1-4烷硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、NHC(＝O)R6、C(＝NH)R6或R7；R5表示甲?；⑶杌?、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、羥基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基羰氧基；R6表示C1-4烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或多鹵代C1-4烷基；R7表示單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和碳環(huán)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)部分飽和的碳環(huán)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族碳環(huán)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和雜環(huán)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)部分飽和的雜環(huán)；或者單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族雜環(huán)；其中所述碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系統(tǒng)中每一個只要有可能可用1、2、3、4或5個每一個獨立選自鹵基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲?；1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R8)、R7a、-X3-R7a或R7a-C1-4鏈烷二基的取代基任選取代；R7a表示單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和碳環(huán)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)部分飽和的碳環(huán)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族碳環(huán)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和雜環(huán)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)部分飽和的雜環(huán)；或者單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族雜環(huán)；其中所述碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)系統(tǒng)中每一個可用1、2、3、4或5個每一個獨立選自鹵基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲?；?、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R8)的取代基任選取代；R8表示氫、用芳基任選取代的C1-4烷基或芳基；R9和R10每一個獨立表示氫、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基羰基、-CH(＝NR11)或R7，其中每一個以上提及的C1-6烷基可任選地并且各自用1或2個每一個獨立選自羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、亞氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或R7的取代基取代；或者R9和R10可一起形成下式的二價或三價基團-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2)-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(d-3)-CH2-CH2-S-CH2-CH2-(d-4)-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2-(d-5)-CH2-CH＝CH-CH2- (d-6)＝CH-CH＝CH-CH＝CH- (d-7)R11表示氰基、用C1-4烷氧基、氰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或氨基羰基任選取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、氨基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基；R12表示氫或C1-4烷基；R13和R14每一個獨立表示用氰基或氨基羰基或單-或二(C1-4烷基)氨基羰基任選取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基或單-或二(C1-4烷基)氨基羰基任選取代的C2-6鏈烯基、用氰基或氨基羰基或單-或二(C1-4烷基)氨基羰基任選取代的C2-6炔基；R15表示用氰基或氨基羰基或單-或二(C1-4烷基)氨基羰基任選取代的C1-6烷基；R16表示用氰基或氨基羰基或單-或二(C1-4烷基)氨基羰基任選取代的C1-6烷基或R7；p為1或2；芳基表示苯基或用1、2、3、4或5個每一個獨立選自鹵基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨基羰基、R7或-X3-R7的取代基取代的苯基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R13和R14每一個獨立表示用氰基或氨基羰基任選取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基任選取代的C2-6鏈烯基、用氰基或氨基羰基任選取代的C2-6炔基；R15表示用氰基或氨基羰基任選取代的C1-6烷基；R16表示用氰基或氨基羰基任選取代的C1-6烷基或R7。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中化合物具有下式 其中R1、R2a、R3、R4、m、X1、X2、環(huán)A和環(huán)B為如在權(quán)利要求1或2中定義。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中化合物具有下式 其中R1、R2a、R3、R4、m、X1、X2、環(huán)A和環(huán)B為如在權(quán)利要求1或2中定義。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中化合物具有下式 其中R1、R2a、R3、R4、m、X1、X2、環(huán)A和環(huán)B為如在權(quán)利要求1或2中定義。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中化合物具有下式 其中R1、R2a、R3、R4、X1、X2、環(huán)A和環(huán)B為如在權(quán)利要求1或2中定義，條件是R4不為氫。
7.權(quán)利要求1或2的化合物，其中化合物具有下式 其中R1、R2a、R2、R3、X1、X2、n、環(huán)A和環(huán)B為如在權(quán)利要求1或2中定義。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中化合物具有下式 其中R1、R2a、R2、R3、X1、X2、n、環(huán)A和環(huán)B為如在權(quán)利要求1或2中定義。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中化合物具有下式 其中R1、R2a、R2、R3、X1、X2、n、環(huán)A和環(huán)B為如在權(quán)利要求1或2中定義。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中化合物具有下式 其中R1、R2a、R2、R3、X1、X2、環(huán)A和環(huán)B為如在權(quán)利要求1或2中定義，條件是R2不為氫。
11.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中環(huán)A表示苯基。
12.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中環(huán)B表示苯基。
13.權(quán)利要求1-6、11或12的化合物，其中m為1或2；R4表示鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；和R3表示氰基、氨基羰基、氨基、鹵基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1- 6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1- 6烷氧基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1- 6烷氧基C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C2-6鏈烯基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C2-6炔基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R3表示氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6鏈烯基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基。
15.權(quán)利要求1、2、7-12的化合物，其中n為1或2；R2表示鹵基、C1-6烷基、C1-6烷氧基；和R2a表示氰基、氨基羰基、氨基、鹵基、NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1- 6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1- 6烷氧基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C1- 6烷氧基C1-6烷基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C2-6鏈烯基、用一個或更多個每一個獨立選自鹵基、氰基、羥基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、-C(＝O)-多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-O-多鹵代C1-6烷基或R7的取代基任選取代的C2-6炔基。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R2a表示氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基取代的C2-6鏈烯基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基。
17.權(quán)利要求1-6、11-14中任一項的化合物，其中R2a為氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6鏈烯基。
18.權(quán)利要求1、2、7-12、15或16中任一項的化合物，其中R3為氰基、氨基羰基、用氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基或者用氰基或氨基羰基取代的C2-6鏈烯基。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)A表示苯基；環(huán)B表示苯基；n為1、2或3；m為1、2或3；R1表示氫、用氰基、氨基羰基或羥基任選取代的C1-6烷基；每一個R2獨立表示氫、鹵基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R2a表示氰基、氨基羰基、鹵基、用氰基或氨基羰基任選取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基任選取代的C1-6烷氧基或者用氰基或氨基羰基任選取代的C2-6鏈烯基；X1表示-NR1、-O-、-S-或-S(＝O)p-；X2表示-NR1、-O-、-S-或-S(＝O)p-；R3表示氰基、氨基羰基、鹵基、用氰基或氨基羰基任選取代的C1-6烷基、用氰基或氨基羰基任選取代的C1-6烷氧基或者用氰基或氨基羰基任選取代的C2-6鏈烯基；每一個R4獨立表示氫、鹵基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；p為2。
20.權(quán)利要求1-18中任一項的化合物，其中R1表示氫或用R5任選取代的C1-6烷基。
21.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中X1表示-NR1-、-O-、-S-或-S(＝O)p-。
22.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中X2表示-NR1-、-O-、-S-或-S(＝O)p-。
23.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R5表示氰基、氨基羰基或羥基。
24.前述權(quán)利要求中任一項的化合物，所述化合物用作藥物。
25.權(quán)利要求1-23中任一項的化合物用于制備治療或預(yù)防HIV感染的藥物的用途。
26.權(quán)利要求25的化合物用于制備治療或預(yù)防藥物或多藥抗性HIV感染的藥物的用途。
27.一種藥用組合物，所述組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的權(quán)利要求1-23中任一項的化合物。
28.一種用于制備權(quán)利要求27的藥用組合物的方法，特征在于治療有效量的權(quán)利要求1-23中任一項的化合物與藥學(xué)上可接受的載體緊密混合。
29.一種用于制備權(quán)利要求1的化合物的方法，特征在于a)使式(II)中間體與合適的酸反應(yīng) R2、R2a、R3、R4、m、n、X1、X2、環(huán)A和環(huán)B為如在權(quán)利要求1中定義并且W1表示合適的離去基團；b)使式(I-a)化合物與式(III)中間體在合適的堿和合適的溶劑存在下反應(yīng) R2、R2a、R3、R4、m、n、X1、X2、環(huán)A和環(huán)B為如在權(quán)利要求1中定義，W2表示合適的離去基團，R1表示任選取代的C1-6烷基；c)使式(I-a)化合物與CH2＝CH-CN在合適的催化劑、合適的配體、合適的堿和合適的溶劑存在下反應(yīng) R2、R2a、R3、R4、m、n、X1、X2、環(huán)A和環(huán)B為如在權(quán)利要求1中定義；d)在合適的氧化劑和合適的酸存在下分別氧化式(I-e)和(I-f)化合物， R1、R2、R2a、R3、R4、m、n、X1、X2、環(huán)A和環(huán)B為如在權(quán)利要求1中定義；或者，如果要求，按照本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)化使式(I)化合物相互轉(zhuǎn)化，另外如果要求，使式(I)化合物通過用酸處理轉(zhuǎn)化為治療活性的非毒性酸加成鹽，或者相反，通過用堿處理將酸加成鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿；并且如果要求，制備它們的立體化學(xué)異構(gòu)形式、N-氧化物形式或季銨類。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的HIV復(fù)制抑制劑、它們的N－氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季銨類或立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中環(huán)A和環(huán)B表示苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基；n和m為1－4；R
文檔編號A61P31/18GK101035773SQ200580033774
公開日2007年9月12日 申請日期2005年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月10日
發(fā)明者P·A·J·詹森, G·J·C·胡爾納爾特, A·基朗達, J·希雷斯, P·J·勒威, M·R·德瓊格, F·F·D·戴雅爾特, H·M·文克斯, L·M·H·科伊曼斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司