專利名稱：具有抗球蟲活性的新型三嗪類化合物、制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物及化合物的制備以及應(yīng)用，特別是一種具有抗球蟲活性的新型三嗪類化合物、制備方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
球蟲是一種寄生于膽管及腸上皮細(xì)胞內(nèi)、分布很廣的原蟲。馬、牛、羊、豬、駱駝、犬、兔、水貂、雞、火雞、鴨、鵝、鴿等動(dòng)物都能患球蟲病，其中雛雞、火雞最易感染，危害最重，是集約化養(yǎng)雞業(yè)中最重要的疾病之一。因免疫法防控雞球蟲病仍有許多技術(shù)障礙和條件限制，長(zhǎng)期以來(lái)藥物是防治該病最主要的措施。抗球蟲藥物主要有磺胺類、聚醚類離子載體抗生素、三嗪類等幾大類。
但是，常用的抗球蟲藥還存在缺陷，離子載體藥物具有對(duì)受藥動(dòng)物以及其它農(nóng)畜和人的伴隨或無(wú)意間接觸或攝入所造成的毒性危害，用藥安全性低，藥效范圍窄。聚醚類抗生素鹽霉素和洛羅霉素等會(huì)降低產(chǎn)蛋雞的孵化率；氯苯胍長(zhǎng)期使用，雞肉中有異味。還有就是抗生素的殘留，歐盟和美國(guó)對(duì)動(dòng)物食品中的抗生素殘留量要求非常嚴(yán)格，如果抗生素使用不當(dāng)必然會(huì)導(dǎo)致雞肉和雞蛋中的殘留超標(biāo)而影響出口。另外，進(jìn)入20世紀(jì)90年代，抗球蟲藥物的長(zhǎng)期而導(dǎo)致臨床上耐藥蟲株不斷出現(xiàn)，致使球蟲耐藥性的產(chǎn)生，導(dǎo)致抗球蟲藥使用年限縮短，防治失敗或效果不佳，引起臨床或亞臨床雞球蟲病，給雞球蟲病的藥物防治帶來(lái)難題，嚴(yán)重威脅藥物防治的效果。所以探究新型、高效、低毒、安全的抗球蟲藥物具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足而設(shè)計(jì)的一種具有抗球蟲活性的新型三嗪類化合物、制備方法及其應(yīng)用，本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種具有抗球蟲活性的新型三嗪類化合物，其結(jié)構(gòu)為下列通式(I) 式(I)以及以該結(jié)構(gòu)式形成在藥學(xué)上可接受的酸或堿的鹽；其式(1)中R1、R2代表氫、鹵原子、烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基的一種或幾種集團(tuán)，R1、R2代表的集團(tuán)可以相同也可以不同。
R3代表COR7，環(huán)烷基、雜環(huán)。
R4代表氫原子、烷基。
其中R3，R4可與氮原子成環(huán) R5代表氫原子、烷基。
R6代表氫原子，CO2R4。
R7代表3-三氟甲基、3，5-雙三氟甲基，CHCl2，CHBr2，OR4，SR4。
-“鹵素”被定義為氟、氯、溴、碘、砹。
-“烷基”被定義為C1-C6的直鏈或支鏈的飽和的基團(tuán)。
-“烷氧基”被定義為氧的末端連有烷基的基團(tuán)。
-“環(huán)烷基”被定義為C1-C6的環(huán)狀基團(tuán)。
-“雜環(huán)”被定義為飽和或不飽和的單一或二-環(huán)基團(tuán)，具有芳族或非芳族特征，具有5-12個(gè)環(huán)原子，含有1-3個(gè)相同或不同的雜原子，雜原子選自氧、氮和硫，雜環(huán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，取代基選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、硝基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吡咯烷基、吡啶基、哌嗪基、雙氧哌嗪基、惡唑基、嘌呤基、異嘌呤基。
所有化合物及其形成在藥學(xué)上可接受的酸或堿的鹽。
藥學(xué)上可接受的酸的鹽是指鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸、碳酸、甲酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、富馬酸、酒石酸和葡萄糖酸形成的含結(jié)晶水的或不含結(jié)晶水的鹽。
藥學(xué)上可接受的堿的鹽是指氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺形成的含結(jié)晶水的或不含結(jié)晶水的鹽。
按照一種有利的變例，優(yōu)選化合物是其中R3是COR7、環(huán)烷基、雜環(huán)、鹵代酰基，其中R7是如式(I)定義的。
按照本發(fā)明，對(duì)于式(I)優(yōu)選的化合物是R1＝甲基、甲氧基；R2＝甲基、甲氧基；R3＝二氯乙?；?；R4、R5、R6＝氫。
R1＝甲基、甲氧基；R2＝氫；R3＝二氯乙酰基、二溴乙酰基；R4、R5、R6＝氫。
R1＝甲基、甲氧基；R2＝氯；R3＝二氯乙?；?、二溴乙酰基；R4、R5、R6＝氫。
R1＝氯；R2＝氫；R3＝二氯乙酰基、二溴乙?；籖4、R5、R6＝氫。
R1＝氯；R2＝氯；R3＝二氯乙?；?、二溴乙?；籖4、R5、R6＝氫。
R1＝甲基、甲氧基；R2＝氫；R3＝二氯乙酰基、二溴乙酰基；R4＝甲基；R5＝氫。
R1＝甲基、甲氧基；R2＝氫；R3＝二氯乙?；?、二溴乙?；籖4＝甲基；R5＝甲基；R6＝氫。
R1＝甲基、甲氧基；R2＝氫；R3＝二氯乙?；?、二溴乙?；?；R4＝甲基；R5＝甲基；R6＝CO2R4；R4＝氫原子、烷基。
R1＝甲基、甲氧基；R2＝氫；R3＝COR7；R7＝甲氧基、甲硫基；R4，R5，R6＝氫。
R1＝氯；R2＝氯；R3＝COR7；R7＝甲氧基、甲硫基；R4，R5，R6＝氫。
R1＝甲基、甲氧基；R2＝氫；R3＝COR7；R7＝甲氧基、甲硫基；R4＝甲基；R5，R6＝氫。
R1＝甲基、甲氧基；R2＝氫；R3＝噻唑基；R4，R5，R6＝氫。
R1＝甲基、甲氧基；R2＝氫；R3＝3，5-雙三氟甲基；R4，R5，R6＝氫。
這些化合物及其形成在藥學(xué)上可接受的酸或堿的鹽。
優(yōu)選化合物以及形成在藥學(xué)上可接受的酸或堿的鹽是構(gòu)成本發(fā)明的完整內(nèi)容的一部分。
按照本發(fā)明，對(duì)于式(I)化合物的制備方法，其特征在于使用式(II)的化合物和式(III)的化合物為原料 式(II)式(III)
該制備過(guò)程包括按照有機(jī)合成中的薩姆勒特(Sandmeyer)反應(yīng)條件，使式(II)化合物反應(yīng)得到式(IV)化合物 式(IV)其中R1、R2是如上所定義的。
按照常規(guī)的金屬和酸還原硝基的反應(yīng)，式(IV)化合物還原得到 式(V)其中R1、R2是如上所定義的。
式(V)化合物與式(III)化合物偶聯(lián)得到式(VI)化合物 式(VI)其中R1、R2是如上所定義的。
式(VI)化合物中加入閉環(huán)劑，經(jīng)重氮偶聯(lián)、合環(huán)、水解脫羧反應(yīng)得到關(guān)鍵的中間體式(VII) 式(VII)其中R1、R2、R5、R6是如上所定義的。
式(VII)化合物在二氯乙酰氯的作用下生成式(I/a)化合物，即
式(I)化合物的一個(gè)特定例子 式(I/a)其中R1、R2、R5、R6是如上所定義的。
本發(fā)明化合物具有明顯的抗動(dòng)物球蟲活性。含有至少一種式(I)化合物或這些化合物所形成的在藥學(xué)上可接受酸或堿的鹽作為活性成分，因此可用于動(dòng)物球蟲病的預(yù)防。
具體實(shí)施例方式
下列實(shí)施例用來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明而絕非限制本發(fā)明。
所用原料和、或試劑是已知產(chǎn)品，或是按照已知操作制備的產(chǎn)品。
實(shí)施例和合成步驟中所述化合物的結(jié)構(gòu)是按照常規(guī)的光譜技術(shù)(紅外，UV，NMR，MS)測(cè)定的。
實(shí)施例1合成2-[4-(4′-二氯乙酰氨基苯氧基)-3-甲基-苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二酮步驟A2-甲基-4-硝基-4′-乙酰氨基-二苯醚的合成氧化鉀顆粒12.6g溶于250ml DMSO中，攪拌下加熱到80℃。將對(duì)乙酰氨基酚24g溶解到40ml DMSO中，緩慢加入到反應(yīng)液中。加畢，升溫回流30分鐘，加150苯分水。將2-氯-5-硝基甲苯27.5g溶解到80ml DMSO中，然后滴加到上述反應(yīng)液中，室溫反應(yīng)10小時(shí)。之后，將反應(yīng)液倒入2.5L水中，劇烈攪拌1小時(shí)，過(guò)濾出粗品，水洗至濾液無(wú)色，干燥。粗品用乙醇/水重結(jié)晶，得到白色固體38.9g，收率86％。熔點(diǎn)165.5～166.4℃。
步驟B4-氨基-2-甲基-4′-乙酰氨基-二苯醚的合成將10.5g硫酸鐵，11.2g還原鐵粉中加200ml水，攪拌，水浴加熱到60℃。將14.3g 2-甲基-4-硝基-4′-乙酰氨基-二苯醚，溶解到700ml二氯甲烷中，滴加到反應(yīng)液中。反應(yīng)5小時(shí)后，冷卻，過(guò)濾濾出鐵泥，濾液分去水相，有機(jī)相水洗三次，無(wú)水硫酸鈉干燥后過(guò)濾，加壓蒸除2/3的溶劑，冷卻后濾出淡黃色固體，干燥，得到白色絮狀產(chǎn)物12.4g，收率97％。熔點(diǎn)176.0～177.5℃。
步驟C2-[3-甲基-4-(4′-乙酰氨基苯氧基)苯基]-6-乙酰氨基乙酸乙酯-1，2，4-三嗪-3，5-二酮的合成將10g 4-氨基-2-甲基-4′-乙酰氨基-二苯醚溶解到115ml水和20ml鹽酸中，攪拌，冰浴冷卻到5℃，滴加3.17g亞硝酸鈉的水溶液，溫度保持在5℃以下，30分鐘滴完，之后保溫反應(yīng)2小時(shí)，然后分批加入8.2g無(wú)水醋酸鉀和11.1g丙二酰二氨基甲酸乙酯，室溫反應(yīng)1小時(shí)，再升溫回流2個(gè)小時(shí)。冷卻，加200ml水，過(guò)濾，干燥，得到桔紅色固體19.0g，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)。
步驟D2-[3-甲基-4-(4′-氨基苯氧基)苯基]-6-羧基-1，2，4-三嗪-3，5-二酮的合成將上步產(chǎn)品加入100ml乙酸，50ml濃硫酸和30ml水，攪拌，升溫回流3小時(shí)后冷卻，加入100ml水，濾出淡黃色固體，水洗，干燥，DMF/乙醇重結(jié)晶后得到類白色產(chǎn)物14.8g，兩步收率82％。熔點(diǎn)256.0～258.6℃。
步驟E2-[4-(4′-氨基苯氧基)-3-甲基-苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二酮的合成將上步產(chǎn)品和40ml巰基乙酸加入到反應(yīng)瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，磁力攪拌，升溫至140℃，反應(yīng)3小時(shí)，冷卻，加入20ml甲醇和20ml水，析出固體，過(guò)濾，干燥，乙醇/水重結(jié)晶后得到淡黃色產(chǎn)物9.3g，收率72％。熔點(diǎn)239.0～242.5℃。
步驟F2-[4-(4′-二氯乙酰氨基苯氧基)-3-甲基-苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二酮的合成將上步產(chǎn)品3.1g溶解到15ml無(wú)水處理過(guò)的DMF中，加1ml吡啶，冰浴冷卻至0℃，開始緩慢滴加2.0ml二氯乙酰氯，20分鐘滴完，保持5℃以下反應(yīng)30分鐘，再升至室溫反應(yīng)2小時(shí)，加入30ml水，析出固體，過(guò)濾、水洗，用乙醇/水重結(jié)晶，得到淡黃色固體3.6g，收率87％。熔點(diǎn)202.5～204.5℃。ES-MS(m/z)419.2(M-H)-。
實(shí)施例2合成2-[4-(4′-二氯乙酰氨基苯氧基)-3，5-二氯-苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二酮操作步驟同實(shí)施例1，在步驟A中使用3，4，5-三氯-硝基苯作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)226.0～227.8℃；ES-MS(m/z)473.4(M-H)-。
實(shí)施例3合成2-[4-(4′-噻唑氨基苯氧基)-3-甲基-5-氯-苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二酮操作步驟同實(shí)施例1，在步驟A中使用2，3-二氯-5-硝基甲苯為反應(yīng)物。
步驟F將4.54g 2-[4-(4′-氨基苯氧基)-3-甲基-5-氯-苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二酮溶解到20ml無(wú)水處理過(guò)的DMF中，加1ml吡啶，室溫滴加2.3g的2-溴噻唑，30分鐘滴完，升至80℃反應(yīng)4小時(shí)，加入30ml水，冷卻后過(guò)濾，干燥，甲醇/水重結(jié)晶，得到淺黃色產(chǎn)物2.6g，收率62％。
熔點(diǎn)252.3～254.5℃；ES-MS(m/z)427.4(M-H)-。
實(shí)施例4合成2-[4-(4′-順丁稀二酰亞胺基苯氧基)-3-甲基-苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二酮操作步驟同實(shí)施例1。
步驟F將上步產(chǎn)品3.1g溶解到15ml無(wú)水處理過(guò)的DMF中，加1ml吡啶，1.2g的順丁烯二酸酐溶解到6ml無(wú)水處理過(guò)的DMF中，室溫滴加，30分鐘滴完，升至65℃反應(yīng)6小時(shí)，加入30ml水，冷卻后過(guò)濾，干燥，異丙醇重結(jié)晶后的到產(chǎn)物2.5g，收率60％。
熔點(diǎn)210.0～212.6℃；ES-MS(m/z)424.8(M-H)-。
實(shí)施例5合成2-[4-(4′-對(duì)氯苯甲酰氨基苯氧基)-3，5-二氯-苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二酮操作步驟同實(shí)施例2，在步驟F中用對(duì)氯苯甲酰氯作為反應(yīng)物。
熔點(diǎn)196.3～199.0℃；ES-MS(m/z)482.2(M-H)-。
實(shí)施例6合成2-[4-(4′-二氯乙酰氨基-4′-甲基-苯氧基)-3-甲基-苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二酮操作步驟同實(shí)施例1步驟G將2.3g的2-[4-(4′-二氯乙酰氨基苯氧基)-3-甲基-苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二酮溶解到10無(wú)水DMF中，加入1ml三乙胺，冷卻到5℃，滴加0.9g的碘甲烷，15分鐘滴完，升至室溫反應(yīng)過(guò)夜，加入15ml水，過(guò)濾，干燥，乙醇重結(jié)晶后的到產(chǎn)物1.7g，收率72％。
熔點(diǎn)182.8～184.0℃；ES-MS(m/z)486.2(M-H)-。
權(quán)利要求
1.一種具有抗球蟲活性的新型三嗪類化合物，其特征在于結(jié)構(gòu)為下列通式(I) 式(I)以及以該結(jié)構(gòu)式形成在藥學(xué)上可接受的酸或堿的鹽；其式(1)中R1、R2代表氫、鹵原子、烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基的一種或幾種集團(tuán)，R1、R2代表的集團(tuán)相同或不同；R3代表COR7、環(huán)烷基、雜環(huán)；R4代表氫原子、烷基；其中R3，R4可與氮原子成環(huán) R5代表氫原子、烷基；R6代表氫原子、CO2R4；R7代表3-三氟甲基、3，5-雙三氟甲基、CHCl2、CHBr2、OR4、SR4；—“鹵原子”為氟、氯、溴、碘、砹；—“烷基”為C1-C6的直鏈或支鏈的飽和的基團(tuán)；—“烷氧基”為氧的末端連有烷基的基團(tuán)；—“環(huán)烷基”為C1-C6的環(huán)狀基團(tuán)；—“雜環(huán)”為飽和或不飽和的單一或二-環(huán)基團(tuán)，具有芳族或非芳族特征，具有5-12個(gè)環(huán)原子，含有1-3個(gè)相同或不同的雜原子，雜原子選自氧、氮和硫，雜環(huán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，取代基選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、硝基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、吡唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吡咯烷基、吡啶基、哌嗪基、雙氧哌嗪基、惡唑基、嘌呤基、異嘌呤基；所述藥學(xué)上可接受的酸的鹽是指鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸、碳酸、甲酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、富馬酸、酒石酸和葡萄糖酸形成的含結(jié)晶水的或不含結(jié)晶水的鹽；所述藥學(xué)上可接受的堿的鹽是指氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺形成的含結(jié)晶水的或不含結(jié)晶水的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其特征在于它是R1＝甲基、甲氧基；R2＝甲基、甲氧基、氫；R3＝二氯乙酰基、二溴乙酰基；R4、R5、R6＝氫；這些化合物及這些化合物所形成的在藥學(xué)上可接受的酸或堿的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其特征在于它是R1＝氯、溴；R2＝氯、溴；R3＝二氯乙酰基、二溴乙?；?；R4、R5、R6＝氫；這些化合物及這些化合物所形成的在藥學(xué)上可接受的酸或堿的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其特征在于它是R1＝氯、溴；R2＝氯、溴；R3＝二氯乙?；?、二溴乙?；?；R4＝甲基；R5＝甲基；R6＝CO2R4；R4＝氫原子、烷基；這些化合物及這些化合物所形成的在藥學(xué)上可接受的酸或堿的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其特征在于它是R1＝甲基、甲氧基；R2＝氯、溴；R3＝COR7；R7＝甲氧基、甲硫基；R4、R5、R6＝氫；這些化合物及這些化合物所形成的在藥學(xué)上可接受的酸或堿的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其特征在于它是R1＝氯；R2＝氯；R3＝COR7；R7＝甲氧基、甲硫基；R4、R5、R6＝氫；這些化合物及這些化合物所形成的在藥學(xué)上可接受的酸或堿的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其特征在于它是R1＝甲基、甲氧基；R2＝氫；R3＝噻唑基；R4、R5、R6＝氫；這些化合物及這些化合物所形成的在藥學(xué)上可接受的酸或堿的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其特征在于它是R1＝甲基、甲氧基；R2＝氫；R3＝3-三氟甲基；R4、R5、R6＝氫；這些化合物及這些化合物所形成的在藥學(xué)上可接受的酸或堿的鹽。
9.式(I)化合物的制備方法，其特征在于使用式(II)的化合物和式(III)的化合物為原料 式(II)式(III)其中R1、R2是如上所定義的；按有機(jī)合成中的薩姆勒特反應(yīng)的反應(yīng)條件，使式(II)化合物反應(yīng)得到式(IV)化合物 式(IV)其中R1、R2是如上所定義的；按常規(guī)的金屬和酸還原硝基的反應(yīng)，式(IV)化合物還原得到 式(V)其中R1、R2是如上所定義的；式(V)化合物與式(III)化合物偶聯(lián)得到式(VI)化合物 式(VI)其中R1、R2是如上所定義的；式(VI)化合物中加入閉環(huán)劑，經(jīng)重氮偶聯(lián)、合環(huán)、水解脫羧反應(yīng)得到中間體式(VII) 式(VII)其中R1、R2、R5、R6是如上所定義的；式(VII)化合物在二氯乙酰氯的作用下生成式(I/a)化合物，即式(I)化合物的一個(gè)特定例子 式(I/a)其中R1、R2、R5、R6是如上所定義的。
10.式(I)化合物的應(yīng)用，其特征在于該化合物在抗動(dòng)物球蟲藥物上的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有抗球蟲活性的新型三嗪類化合物、制備方法及其應(yīng)用，該化合物有右式表示的結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)以及以該結(jié)構(gòu)式形成在藥學(xué)上可接受的酸或堿的鹽；其中；R
文檔編號(hào)A61K31/53GK101050202SQ200710040920
公開日2007年10月10日 申請(qǐng)日期2007年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月18日
發(fā)明者薛飛群, 馮超, 張麗芳, 費(fèi)陳忠, 鄭文麗, 張可煜, 王霄旸 申請(qǐng)人:中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院上海獸醫(yī)研究所