專利名稱：酰胺基吡唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有血小板凝集抑制作用的吡唑衍生物。
背景技術(shù)：
血小板在血管受損時(shí)凝集，形成止血血栓，起到防止出血的重要作用，但另一方面，如動(dòng)脈硬化所見，在血管內(nèi)皮損傷或血管變窄時(shí)發(fā)生凝集，則會(huì)誘發(fā)血栓和栓塞，導(dǎo)致心肌梗塞、心絞痛、缺血性腦血管障礙或外周血管障礙等局部缺血性疾病。因此，在局部缺血性疾病的預(yù)防和治療中給患者使用血小板凝集抑制藥物。其中，阿司匹林從很早就一直作為血小板凝集抑制藥物被使用，其效果已被給10萬名患者使用的多個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果的meta分析APT(Anti-platelet Trialists’Collaboration)所證明(參照非專利文獻(xiàn)1)。但是，眾所周知阿司匹林會(huì)引發(fā)胃腸出血的所謂阿司匹林潰瘍這樣的副作用，該副作用并不依賴于給藥量，在100人中有1人會(huì)出現(xiàn)這種現(xiàn)象(參照非專利文獻(xiàn)2)。
眾所周知，阿司匹林的血小板凝集抑制作用基于環(huán)氧合酶(cyclooxygenase)的抑制作用。環(huán)氧合酶有環(huán)氧合酶-1(COX-1)和環(huán)氧合酶-2(COX-2)，低劑量的阿司匹林可選擇性地抑制COX-1，從而抑制血小板的凝集，但COX-1的抑制也成為引發(fā)阿司匹林潰瘍的原因(參照非專利文獻(xiàn)3及4)。此外，已知非甾體抗炎藥可選擇性地抑制COX-2，顯現(xiàn)出抗炎作用。
如上所述，阿司匹林作為血小板凝集抑制藥物有用，但由于作為其作用機(jī)制的COX-1抑制作用伴隨著胃腸損傷這樣的副作用，因此，希望獲得無COX-1抑制作用的血小板凝集抑制藥物。
另一方面，作為目前具有抗血栓作用的吡唑衍生物，已知的有化合物(A)(參照專利文獻(xiàn)1及非專利文獻(xiàn)5)或化合物(B)(參照專利文獻(xiàn)2)。
專利文獻(xiàn)1日本專利第2586713號(hào)說明書專利文獻(xiàn)2WO97/29774非專利文獻(xiàn)1BMJ，308卷，81-106頁，1994年非專利文獻(xiàn)2BMJ，321卷，1183-1187頁，2000年非專利文獻(xiàn)3Neurology，57卷，Suppl.2，S5-S7頁，2001年非專利文獻(xiàn)4Drugs Today，35卷，251-265頁，1999年非專利文獻(xiàn)5Chem.Pharm.Bull.，45卷，987-995頁，1997年發(fā)明的揭示但是，化合物(A)對(duì)膠原誘發(fā)的血小板凝集的IC50值為5.3×10-6M，對(duì)COX-2它顯現(xiàn)出更強(qiáng)的抑制活性(IC50值2.4×10-7M)。同樣，化合物(B)的血小板凝集抑制作用不如其對(duì)COX-2的抑制活性，如前所述，由于COX-2的抑制作用與抗炎作用有關(guān)，所以具有COX-2抑制活性的物質(zhì)作為血小板凝集抑制藥物未必合適。因此，本發(fā)明的目的是提供無抑制COX-1及COX-2的作用的強(qiáng)力的血小板凝集抑制藥物。
本發(fā)明者對(duì)該血小板凝集抑制藥物進(jìn)行認(rèn)真研究后發(fā)現(xiàn)，下述通式(1)表示的吡唑衍生物無COX-1及COX-2抑制作用，顯現(xiàn)出強(qiáng)力的血小板凝集抑制作用，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供了通式(I)
表示的化合物、其鹽或其溶劑合物，式中，Ar1和Ar2各自獨(dú)立地表示可具有1～3個(gè)取代基的5或6元芳香族雜環(huán)基或可具有1～3個(gè)取代基的苯基，其中，Ar1為具有1～3個(gè)取代基的5或6元芳香族雜環(huán)基時(shí)，Ar2為可具有1～3個(gè)取代基的5或6元芳香族雜環(huán)基，Ar1為不具有取代基的5或6元芳香族雜環(huán)基時(shí)，Ar2為具有1～3個(gè)取代基的5或6元芳香族雜環(huán)基或包含作為取代基的具有1或2個(gè)取代基的氨基甲?；蚓哂?或2個(gè)取代基的低級(jí)烷基的苯基，Ar1為可具有1或3個(gè)取代基的苯基時(shí)，Ar2為具有1～3個(gè)取代基的5或6元芳香族雜環(huán)基；R1表示低級(jí)?；?、低級(jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷氧基、可具有1或2個(gè)取代基的低級(jí)烷基、可具有1或2個(gè)取代基的氨基甲?；?、可具有1或2個(gè)取代基的草氨?；?、可具有1或2個(gè)取代基的氨基、可具有1或2個(gè)取代基的4～7元脂環(huán)族雜環(huán)基、可具有1～3個(gè)取代基的苯基或可具有1～3個(gè)取代基的5或6元芳香族雜環(huán)基；R2表示氫原子或可具有1或2個(gè)取代基的低級(jí)烷基。
此外，本發(fā)明提供了含有通式(I)表示的化合物、其鹽或它們的溶劑合物的醫(yī)藥品。
本發(fā)明還提供了含有通式(I)表示的化合物、其鹽或它們的溶劑合物的局部缺血性疾病的預(yù)防及/或治療劑。
本發(fā)明的化合物(I)、其鹽或其溶劑合物或其鹽的溶劑合物對(duì)COX-1及COX-2無抑制作用，可強(qiáng)力地抑制血小板的凝集，具有很強(qiáng)的抑制血栓形成的作用。因此，作為心肌梗塞、心絞痛(慢性穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛等)、局部缺血性腦血管障礙(暫時(shí)性腦缺血發(fā)作(TIA)、腦梗塞等)、外周血管障礙、人工血管置換后的閉塞、冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(CAGB)、經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)、支架留置等)后的血栓性閉塞、糖尿病視網(wǎng)膜病·腎病、人工瓣膜置換時(shí)閉塞等導(dǎo)致血栓·栓塞的局部缺血性疾病的預(yù)防及/或治療藥有用。或者，例如作為伴隨血管手術(shù)或血液體外循環(huán)等的血栓·栓塞的預(yù)防及/或治療劑有用。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式以下，對(duì)上述通式(I)中的取代基進(jìn)行說明。
Ar1及Ar2表示的芳香族雜環(huán)基是5或6元芳香族雜環(huán)基，具體可例舉吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、吡唑基、噻二唑基等。
作為Ar1及Ar2表示的芳香族雜環(huán)基及苯基中的取代基，可例舉(1)可具有1或2個(gè)取代基的低級(jí)烷基，(2)鹵素原子，(3)羥基，(4)氰基，(5)可具有取代基的低級(jí)烷氧基，(6)芳烷氧基，(7)低級(jí)烷硫基，(8)低級(jí)烷氧基羰基，(9)羧基，(10)低級(jí)烷基磺?；?，(11)可具有1或2個(gè)取代基的氨基，(12)可具有1或2個(gè)取代基的氨基甲?；?13)可被1或2個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基磺?；?，(14)可具有1或2個(gè)取代基的4～7元脂環(huán)族雜環(huán)基，(15)可具有取代基的低級(jí)鏈烯基，(16)可具有取代基的低級(jí)炔基，(17)可具有取代基的低級(jí)烷?；?。以下對(duì)這些取代基進(jìn)行說明。
作為(1)芳香族雜環(huán)基及苯基上的取代基的可具有1或2個(gè)取代基的低級(jí)烷基是指可被選自(a)羥基，(b)鹵素原子，(c)碳原子數(shù)1～6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷氧基，(d)可具有1或2個(gè)取代基的氨基，(e)可被碳原子數(shù)1～6的烷基取代的氨基甲?；?，(f)總碳原子數(shù)2～7的烷氧基羰基，(g)羧基及(h)脂環(huán)族羰基的1個(gè)基團(tuán)或相同或不同的2個(gè)基團(tuán)取代的碳原子數(shù)1～6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基。這里，環(huán)狀烷基的碳原子數(shù)為3～6。
上述(b)鹵素原子可例舉氟原子、氯原子及溴原子。(c)碳原子數(shù)1～6的烷氧基可例舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、環(huán)戊氧基等。
作為(d)可具有1或2個(gè)取代基的氨基，除了無取代的氨基之外，可例舉被選自(i)碳原子數(shù)1～6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基，(ii)碳原子數(shù)2～7的烷酰基，(iii)芳基羰基，(iv)脂環(huán)族雜環(huán)-羰基，(v)總碳原子數(shù)2～7的烷氧基羰基，(vi)芳氧基羰基，(vii)可被碳原子數(shù)1～6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基或脂環(huán)族雜環(huán)基取代的氨基甲酰基，(viii)羥基，(ix)碳原子數(shù)1～6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷氧基，(x)碳原子數(shù)1～6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基磺?；?xi)芳基磺?；?或2個(gè)取代基取代了的氨基。
這里，(i)碳原子數(shù)1～6的烷基可例舉甲基、乙基、丙基、異丙基、伯～叔丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基等。(ii)碳原子數(shù)2～7的烷?；衫e乙?；?、丙?；?、丁?；⑽祯；?。(iii)芳基羰基是指總碳原子數(shù)7～15的芳基羰基，可例舉苯甲酰基、萘基羰基等。(iv)脂環(huán)族雜環(huán)-羰基是指4～7元脂環(huán)族雜環(huán)-羰基，可例舉氮雜環(huán)丁烷羰基、吡咯烷羰基、哌啶羰基、哌嗪羰基、六氫噠嗪羰基、四氫嘧啶羰基、吡唑烷羰基、咪唑烷羰基、高哌嗪羰基、嗎啉羰基、硫代嗎啉羰基等。
(v)總碳原子數(shù)2～7的烷氧基羰基可例舉甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基等。(vi)芳氧基羰基是指碳原子數(shù)6～14的芳氧基羰基，可例舉苯氧基羰基、萘氧基羰基等。
作為(vii)可被烷基或脂環(huán)族雜環(huán)基取代的氨基甲?；?，除了無取代的氨基甲?；?，可例舉甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲?；?、丙基氨基甲?；?、異丙基氨基甲酰基、伯～叔丁基氨基甲?；?、戊基氨基甲酰基、己基氨基甲?；h(huán)丙基氨基甲?；h(huán)丁基氨基甲?；?、環(huán)戊基氨基甲?；?、環(huán)己基氨基甲?；?、環(huán)丙基甲基氨基甲?；h(huán)戊基甲基氨基甲?；⒍谆被柞；⒓谆一被柞；?、二乙基氨基甲?；?、甲基丙基氨基甲?；?、甲基異丙基氨基甲酰基、甲基環(huán)丙基氨基甲?；?、甲基環(huán)丙基甲基氨基甲?；?，還可例舉氮雜環(huán)丁烷氨基甲酰基、吡咯烷氨基甲?；⑦哙ぐ被柞；⑦哙喊被柞；?、六氫噠嗪氨基甲?；⑺臍溧奏ぐ被柞；⑦吝蛲榘被柞；?、咪唑烷氨基甲?；?、高哌嗪氨基甲酰基、嗎啉氨基甲?；?、硫代嗎啉氨基甲?；?～7元脂環(huán)族雜環(huán)氨基甲酰基。(ix)烷氧基可例舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、環(huán)戊氧基等。(x)烷基磺?；衫e甲基磺?；?、乙基磺?；?、丙基磺?；?、異丙基磺?；⒍』酋；?、異丁基磺?；?、戊基磺?；?、環(huán)戊基磺?；?。(xi)芳基磺?；侵柑荚訑?shù)6～14的芳基磺?；?，可例舉苯磺?；?、對(duì)甲苯磺?；⑤粱酋；取?br> 作為可被這些(i)～(xi)的基團(tuán)取代的烷基，可例舉甲基、乙基、丙基、異丙基、伯～叔丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基等。
(1)的具體例可例舉甲基、乙基、丙基、異丙基、伯～叔丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基、2-氟乙基、3-氟丙基、2-氟丙基、2-氟環(huán)丙基、2-氯乙基、3-氯丙基、2-氯丙基、三氟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、3-氨基丙基、2-氨基丙基、甲基氨基甲基、2-(甲基氨基)乙基、1-(甲基氨基)乙基、3-(甲基氨基)丙基、2-(甲基氨基)丙基、二甲基氨基甲基、2-(二甲基氨基)乙基、1-(二甲基氨基)乙基、3-(二甲基氨基)丙基、2-(二甲基氨基)丙基、2-(甲基乙基氨基)乙基、1-(甲基乙基氨基)乙基、1-氨基環(huán)丙基、1-(甲基氨基)環(huán)丙基、1-(乙基氨基)環(huán)丙基、1-(二甲基氨基)環(huán)丙基、1-(二乙基氨基)環(huán)丙基、1-(甲基乙基氨基)環(huán)丙基、乙?；被谆?、2-乙?；被一?、丙?；被谆?、2-丙酰基氨基乙基、苯甲?；被谆?、2-(苯甲?；被?乙基、吡咯烷羰基氨基甲基、哌啶羰基氨基甲基、2-(吡咯烷羰基氨基)乙基、2-(哌啶羰基氨基)乙基、甲氧基羰基氨基甲基、乙氧基羰基氨基甲基、2-(甲氧基羰基氨基)乙基、2-(乙氧基羰基氨基)乙基、苯氧基羰基氨基甲基、2-(苯氧基羰基)乙基、氨基甲?；被谆?、N-甲基氨基甲?；被谆?、N-乙基氨基甲?；被谆?、2-(氨基甲酰基氨基)乙基、2-(N-甲基氨基甲酰基氨基)乙基、2-(N-乙基氨基甲酰基氨基)乙基、羥基氨基甲基、2-(羥基氨基)乙基、甲氧基氨基甲基、2-(甲氧基氨基)乙基、2-(乙氧基氨基)乙基、N-甲基-N-甲氧基氨基甲基、2-(N-甲基-N-甲氧基氨基)乙基、甲基磺酰基氨基甲基、乙基磺?；被谆?、2-(甲基磺?；被?乙基、2-(乙基磺?；被?乙基、苯磺酰基氨基甲基、對(duì)甲苯磺酰基氨基甲基、2-(苯磺酰基氨基)乙基、2-(對(duì)甲苯磺?；被?乙基、氨基甲?；谆?、甲基氨基甲?；谆?-氨基甲?；一?、2-(甲基氨基甲?；?乙基、甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、羧基甲基、羧基乙基、吡咯烷羰基甲基、吡咯烷羰基乙基等。
作為(2)鹵素原子，可例舉氟、氯及溴。
作為(5)可具有取代基的低級(jí)烷氧基，能夠例舉可被選自氨基甲?；⒌图?jí)烷氧基羰基、羧基及脂環(huán)族雜環(huán)羰基的1或2個(gè)基團(tuán)取代的碳原子數(shù)1～6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷氧基。這里，低級(jí)烷氧基羰基可例舉與前述(v)相同的基團(tuán)。脂環(huán)族雜環(huán)羰基可例舉與前述(iv)相同的基團(tuán)。(5)的具體例可例舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、環(huán)戊氧基、氨基甲?；籽趸?、氨基甲?；已趸?、甲氧基羰基甲氧基、甲氧基羰基乙氧基、乙氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基乙氧基、羧基甲氧基、羧基乙氧基、吡咯烷羰基甲氧基、吡咯烷羰基乙氧基等。
(6)芳烷氧基是指碳原子數(shù)6～20的芳基和碳原子數(shù)1～6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷氧基形成的基團(tuán)，該芳烷氧基的具體例可例舉苯甲氧基、苯乙氧基等。
(7)低級(jí)烷硫基是指碳原子數(shù)1～6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷硫基，具體例可例舉甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、戊硫基、環(huán)戊硫基等。
(8)低級(jí)烷氧基羰基是指總碳原子數(shù)2～7的烷氧基羰基，具體例可例舉甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基等。
(10)低級(jí)烷基磺酰基是指碳原子數(shù)1～6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基磺酰基，具體例可例舉甲磺?；?、乙磺?；?、三氟甲磺?；?。
作為(11)可具有1或2個(gè)取代基的氨基，除了無取代的氨基之外，還有被1或2個(gè)上述低級(jí)烷基取代的氨基、低級(jí)烷?；被?、低級(jí)烷氧基羰基氨基及可被1或2個(gè)上述低級(jí)烷基取代的脲基。被1或2個(gè)上述低級(jí)烷基取代的氨基的具體例可例舉甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、環(huán)丙基氨基、丁基氨基、異丁基氨基、環(huán)戊基甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、N-甲基-N-環(huán)戊基甲基氨基等。低級(jí)烷?；被侵副惶荚訑?shù)2～6的直鏈狀及支鏈狀的烷?；〈陌被?，其具體例可例舉乙?；被⒈；被取５图?jí)烷氧基羰基氨基是指被碳原子數(shù)2～6的直鏈狀及支鏈狀的低級(jí)烷氧基羰基取代的氨基，其具體例可例舉甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基。可被1或2個(gè)上述低級(jí)烷基取代的脲基的具體例可例舉氨基羰基氨基、N1-甲基氨基羰基氨基、N1-乙基氨基羰基氨基、N3-甲基氨基羰基氨基、N1，N1-二甲基氨基羰基氨基、N1，N3-二甲基氨基羰基氨基、N1-甲基-N3-乙基氨基羰基氨基等。
作為(12)可具有1或2個(gè)取代基的氨基甲酰基，除了無取代的氨基甲酰基之外，可例舉被1或2個(gè)上述低級(jí)烷基取代的氨基甲?；唧w例可例舉甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲?；⒓谆一被柞；?。
作為(13)可被1或2個(gè)低級(jí)烷基取代的氨基磺酰基，除了無取代的氨基磺?；?，還有被1或2個(gè)上述低級(jí)烷基取代的氨基磺?；唧w例可例舉甲基氨基磺?；?、乙基氨基磺?；⒈被酋；惐被酋；⒉宥』被酋；h(huán)丙基氨基磺?；h(huán)丁基氨基磺?；?、環(huán)戊基氨基磺?；?、環(huán)己基氨基磺?；h(huán)戊基甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基等。
作為(14)可具有1或2個(gè)取代基的4～7元的脂環(huán)族雜環(huán)基中的4～7元的脂環(huán)族雜環(huán)基，可例舉氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六氫噠嗪基、四氫嘧啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、高哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基等。
這些基團(tuán)可被取代，其取代基除了羥基、氧代基、羧基、磺基、氰基、硝基之外，可例舉上述鹵素原子、低級(jí)烷氧基、烷基磺?；?、可具有1或2個(gè)取代基的低級(jí)烷基、可具有1或2個(gè)取代基的氨基、可具有1或2個(gè)取代基的氨基甲酰基、低級(jí)?；⒖删哂?或2個(gè)取代基的氨基磺?；?。
作為(15)具有取代基的低級(jí)鏈烯基，能夠例舉可被選自氨基甲酰基、低級(jí)烷氧基羰基、羧基及脂環(huán)族雜環(huán)羰基的1或2個(gè)基團(tuán)取代的碳原子數(shù)2～6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的鏈烯基。這里，低級(jí)烷氧基羰基可例舉與前述(v)相同的基團(tuán)。脂環(huán)族雜環(huán)羰基可例舉與前述(iv)相同的基團(tuán)。(15)的具體例可例舉乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基、環(huán)戊烯基、氨基甲?；蚁┗?、氨基甲?；┗?、甲氧基羰基乙烯基、甲氧基羰基丙烯基、乙氧基羰基乙烯基、乙氧基羰基丙烯基、羧基乙烯基、羧基丙烯基、吡咯烷羰基乙烯基、吡咯烷羰基丙烯基等。
作為(16)可具有取代基的低級(jí)炔基，能夠例舉可被選自氨基甲?；?、低級(jí)烷氧基羰基、羧基及脂環(huán)族雜環(huán)羰基的1或2個(gè)基團(tuán)取代的碳原子數(shù)2～6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的炔基。這里，低級(jí)烷氧基羰基可例舉與前述(v)相同的基團(tuán)。脂環(huán)族雜環(huán)羰基可例舉與前述(iv)相同的基團(tuán)。(16)的具體例可例舉乙炔基、2-丙炔基、氨基甲酰基乙炔基、氨基甲酰基丙炔基、甲氧基羰基乙炔基、甲氧基羰基丙炔基、乙氧基羰基乙炔基、乙氧基羰基丙炔基、羧基乙炔基、羧基丙炔基、吡咯烷羰基乙炔基、吡咯烷羰基丙炔基等。
作為(17)可具有取代基的低級(jí)烷?；軌蚶e可被選自氨基甲?；⒌图?jí)烷氧基羰基、羧基及脂環(huán)族雜環(huán)羰基的1或2個(gè)基團(tuán)取代的碳原子數(shù)2～7的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷?；?。這里，低級(jí)烷氧基羰基可例舉與前述(v)相同的基團(tuán)。脂環(huán)族雜環(huán)羰基可例舉與前述(iv)相同的基團(tuán)。(17)的具體例可例舉乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊?；h(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基、氨基甲?；阴；?、氨基甲?；；?、甲氧基羰基乙酰基、甲氧基羰基丙?；?、乙氧基羰基乙?；⒁已趸驶；?、羧基乙?；?、羧基丙?；?、吡咯烷羰基乙?；?、吡咯烷羰基丙?；?。
Ar1表示的芳香族雜環(huán)基或苯基上的取代基最好在與吡唑環(huán)對(duì)位的位置上取代。
本發(fā)明化合物(I)中，Ar1為具有1～3個(gè)取代基的5或6元芳香族雜環(huán)基時(shí)，Ar2為可具有1～3個(gè)取代基的5或6元芳香族雜環(huán)基。Ar1為不具有取代基的5或6元芳香族雜環(huán)基時(shí)，Ar2為具有1～3個(gè)取代基的5或6元芳香族雜環(huán)基或包含作為取代基的具有1或2個(gè)取代基的氨基甲?；蚓哂?或2個(gè)取代基的低級(jí)烷基的苯基。Ar1為可具有1或3個(gè)取代基的苯基時(shí)，Ar2為具有1～3個(gè)取代基的5或6元芳香族雜環(huán)基。
以下，對(duì)取代基R1和R2進(jìn)行說明。
低級(jí)?；硎揪哂刑荚訑?shù)1～6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基的?；?，具體例可例舉甲?；⒁阴；?、丙酰基、伯及仲丁?；?、三甲基乙酰基、環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基、環(huán)己基羰基、環(huán)丙基甲基羰基、環(huán)丁基甲基羰基、環(huán)戊基甲基羰基等。
低級(jí)烷氧基羰基表示具有碳原子數(shù)1～6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基的烷氧基羰基，具體例可例舉甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、伯～叔丁氧基羰基、環(huán)丁氧基羰基、環(huán)戊氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、環(huán)戊基甲氧基羰基等。
低級(jí)烷氧基表示碳原子數(shù)1～6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷氧基，具體例可例舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、環(huán)戊氧基等。
可具有1或2個(gè)取代基的低級(jí)烷基表示可被選自羥基、鹵素原子、羧基、磺基、碳原子數(shù)1～3的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷氧基、具有碳原子數(shù)1～3的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基的烷氧基羰基、可被1或2個(gè)碳原子數(shù)1～3的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基取代的氨基、可具有1或2個(gè)取代基的4～7元脂環(huán)族雜環(huán)基、可被1或2個(gè)碳原子數(shù)1～3的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基取代的氨基甲酰基、可被1或2個(gè)碳原子數(shù)1～3的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基取代的脲基、可具有1～3個(gè)取代基的苯基、可具有1～3個(gè)取代基的5或6元芳香族雜環(huán)基、碳原子數(shù)3～6的環(huán)烷基的1個(gè)基團(tuán)或相同或不同的2個(gè)基團(tuán)取代的碳原子數(shù)1～6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基。這里，環(huán)烷基的碳原子數(shù)為3～6。
具體例可例舉甲基、乙基、丙基、異丙基、伯～叔丁基、戊基、新戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二環(huán)[2.2.1]戊基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、羥基甲基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基、1-羥基甲基環(huán)戊基、1-羥基甲基環(huán)己基、2-氟乙基、3-氟丙基、2-氟丙基、2-氟環(huán)丙基、3-氟環(huán)戊基、4-氟環(huán)己基、4，4-二氟環(huán)己基、2-氯乙基、3-氯丙基、2-氯丙基、三氟甲基、羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、2-羧基丙基、磺基甲基、2-磺基乙基、1-磺基乙基、3-磺基丙基、2-磺基丙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、3-甲氧基環(huán)丙基、3-甲氧基環(huán)戊基、4-甲氧基環(huán)己基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基、2-丙氧基羰基乙基、氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、3-氨基丙基、2-氨基丙基、甲基氨基甲基、2-(甲基氨基)乙基、1-(甲基氨基)乙基、3-(甲基氨基)丙基、2-(甲基氨基)丙基、二甲基氨基甲基、2-(二甲基氨基)乙基、1-(二甲基氨基)乙基、3-(二甲基氨基)丙基、2-(二甲基氨基)丙基、2-(甲基乙基氨基)乙基、1-(甲基乙基氨基)乙基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、1-甲基吡咯烷基、1-乙基吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、氨基甲?；谆?、甲基氨基甲?；谆?、乙基氨基甲酰基甲基、二甲基氨基甲?；谆?、甲基乙基氨基甲?；谆?、氨基甲酰基乙基、甲基氨基甲?；一?、乙基氨基甲?；一?、二甲基氨基甲?；一?、甲基乙基氨基甲?；一被柞；?-氨基甲?；h(huán)丙基、脲基甲基、N3-甲基脲基甲基、N3-乙基脲基甲基、N3，N3-二甲基脲基甲基、N3-甲基-N3-乙基脲基甲基、2-(脲基)乙基、2-(N3-甲基脲基)乙基、2-(N3-乙基脲基)乙基、2-(N3，N3-二甲基脲基)乙基、2-(N3-甲基-N3-乙基脲基)乙基、3-(脲基)丙基、2-(脲基)環(huán)丙基、N1-甲基脲基甲基、N1-乙基脲基甲基、N1，N1-二甲基脲基甲基、N1-甲基-N1-乙基脲基甲基、2-(脲基)乙基、2-(N1-甲基脲基)乙基、2-(N1-乙基脲基)乙基、2-(N1，N1-二甲基脲基)乙基、2-(N1-甲基-N1-乙基脲基)乙基、N1，N3-二甲基脲基甲基、N1-甲基-N3-乙基脲基甲基、2-(N3-甲基-N1-乙基)脲基乙基、2-(N1，N3-二乙基脲基)乙基、1-氨基甲酰基-2-羥基乙基、1，2-二氨基甲?；一?、1-氨基甲?；?2-環(huán)戊基、1-氨基甲?；?1-環(huán)戊基、1-氨基甲?；?1-環(huán)己基、1-氨基甲酰基-1-甲基乙基、1-氨基甲酰基-2，2-二甲基丙基、1-氨基甲基-環(huán)戊基、1-甲基氨基甲基-環(huán)戊基、1-二甲基氨基甲基-環(huán)戊基、1-氨基甲基-環(huán)己基、1-甲基氨基甲基-環(huán)己基、1-二甲基氨基甲基-環(huán)己基等。
可具有1或2個(gè)取代基的氨基甲酰基表示可被1或2個(gè)碳原子數(shù)1～6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基取代的氨基甲?；唧w例子除了無取代的氨基甲?；酝饪衫e甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲?；?、丙基氨基甲酰基、異丙基氨基甲?；?、伯～叔丁基氨基甲酰基、戊基氨基甲?；?、己基氨基甲?；?、環(huán)丙基氨基甲酰基、環(huán)丁基氨基甲酰基、環(huán)戊基氨基甲酰基、環(huán)己基氨基甲酰基、環(huán)丙基甲基氨基甲酰基、環(huán)戊基甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、甲基乙基氨基甲?；?、二乙基氨基甲?；?、甲基丙基氨基甲酰基、甲基異丙基氨基甲酰基、甲基環(huán)丙基氨基甲?；⒓谆h(huán)丙基甲基氨基甲?；取?br> 可具有1或2個(gè)取代基的草氨?；硎究杀?或2個(gè)碳原子數(shù)1～6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基取代的草氨?；渚唧w例除了無取代的草氨?；?，可例舉甲基草氨?；?、乙基草氨酰基、丙基草氨?；?、異丙基草氨?；⒉宥』莅滨；?、戊基草氨?；⒓夯莅滨；h(huán)丙基草氨?；?、環(huán)丁基草氨酰基、環(huán)戊基草氨酰基、環(huán)己基草氨酰基、環(huán)丙基甲基草氨?；?、環(huán)戊基甲基草氨?；⒍谆莅滨；⒓谆一莅滨；⒍一莅滨；?、甲基丙基草氨酰基、甲基異丙基草氨?；?、甲基環(huán)丙基草氨?；?、甲基環(huán)丙基甲基草氨?；?。
可具有1或2個(gè)取代基的氨基表示可被1或2個(gè)碳原子數(shù)1～6的直鏈狀、支鏈狀或環(huán)狀的烷基取代的氨基，其具體例除了無取代的氨基之外，可例舉甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、伯～叔丁基氨基、戊基氨基、己基氨基、環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)戊基氨基、環(huán)己基氨基、環(huán)丙基甲基氨基、環(huán)戊基甲基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基異丙基氨基、甲基環(huán)丙基氨基、甲基環(huán)丙基甲基氨基、甲基叔丁氧基羰基氨基等。
可具有1或2個(gè)取代基的4～7元脂環(huán)族雜環(huán)基的具體例可例舉氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、吡唑烷基、咪唑烷基、高哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基等。
這些基團(tuán)可被取代，其取代基除了羥基、氧代基、羧基、磺基、氰基、硝基之外，可例舉上述鹵素原子、低級(jí)烷氧基、烷基磺酰基、可具有1或2個(gè)取代基的低級(jí)烷基、可具有1或2個(gè)取代基的氨基、可具有1或2個(gè)取代基的氨基甲?；⒌图?jí)?；?、可具有1或2個(gè)取代基的氨基磺酰基。
作為可具有1～3個(gè)取代基的苯基，可例舉前述Ar1及Ar2表示的基團(tuán)。此外，作為可具有1～3個(gè)取代基的5或6元芳香族雜環(huán)基，可例舉前述Ar1及Ar2表示的基團(tuán)。
以下，對(duì)本發(fā)明的化合物(I)進(jìn)行更詳細(xì)地說明。
通式(I)中的Ar1和Ar2表示的可具有1～3個(gè)取代基的芳香族雜環(huán)基較好為可被選自C1-6烷基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C2-7烷?；被鵆1-6烷基、C6-14芳基羰基氨基C1-6烷基、脂環(huán)族雜環(huán)羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基、C6-14芳氧基羰基氨基C1-6烷基、氨基甲?；被鵆1-6烷基、C1-6烷基氨基甲?；被鵆1-6烷基、脂環(huán)族雜環(huán)氨基甲酰基氨基C1-6烷基、羥基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基氨基C1-6烷基、C6-14芳基磺酰基氨基C1-6烷基、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、脂環(huán)族雜環(huán)羰基C1-6烷基、鹵素原子、羥基、氰基、C1-6烷氧基、氨基甲?；鵆1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、脂環(huán)族雜環(huán)羰基C1-6烷氧基、C6-14芳烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、羧基、C1-6烷基磺酰基、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基、C2-7烷?；被?、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基脲基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲?；被酋；?、C1-6烷基氨基磺?；⒅h(huán)族雜環(huán)基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基及C2-7烷?；?～3個(gè)基團(tuán)取代的吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻二唑基、1H-吡咯基、1H-咪唑基或1H-吡唑基。
該芳香族雜環(huán)基的更好的例子可例舉2-吡啶基、3-吡啶基、6-甲氧基-3-吡啶基、5-甲氧基-2-吡啶基、4-甲基-2-吡啶基、5-甲基-2-吡啶基、6-甲基-3-吡啶基、6-羥基-3-吡啶基、6-氰基-3-吡啶基、6-氨基甲?；?3-吡啶基、4-氨基甲?；?2-吡啶基、5-氨基甲酰基-2-吡啶基、4-羥基甲基-2-吡啶基、5-羥基-2-吡啶基、5-氰基-2-吡啶基、5-羧基-2-吡啶基、5-羥基甲基-2-吡啶基、5-氨基甲基-2-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、5-氨基-2-吡啶基、5-二甲基氨基-2-吡啶基、5-氟-2-吡啶基、4-甲氧基-2-吡啶基、5-甲?；?2-吡啶基、5-乙?；?2-吡啶基、5-乙炔基-2-吡啶基、5-(1-羥基乙基)-2-吡啶基、5-(2-甲氧基羰基亞乙烯基)-2-吡啶基、5-(2-甲氧基羰基乙基)-2-吡啶基、5-(2-氨基甲?；一?-2-吡啶基、5-(甲基氨基)甲基-2-吡啶基、5-(甲磺?；被?甲基-2-吡啶基、5-(乙?；被?甲基-2-吡啶基、5-(甲氧基羰基氨基)甲基-2-吡啶基、5-(苯氧基羰基氨基)甲基-2-吡啶基、5-(環(huán)戊烷羰基氨基)甲基-2-吡啶基、5-([3-(四氫-2H-吡喃-4-基)脲基]甲基)-2-吡啶基、5-(嗎啉代羰基氨基)甲基-2-吡啶基、5-(氨基甲?；籽趸?-2-吡啶基、3-噠嗪基、6-甲氧基-3-噠嗪基、6-甲基-3-噠嗪基、2-吡嗪基、5-甲氧基-2-吡嗪基、5-甲基-2-吡嗪基、5-氨基-2-吡嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基、1H-吡咯-2-基、1-甲基-1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、1-甲基-1H-吡咯-3-基、1H-吡咯-1-基、1-甲基-1H-咪唑-4-基、1H-吡唑-3-基等。
通式(I)中的Ar1和Ar2表示的可具有1～3個(gè)取代基的苯基較好為可被選自C1-6烷基、羥基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C2-7烷酰基氨基C1-6烷基、C6-14芳基羰基氨基C1-6烷基、脂環(huán)族雜環(huán)羰基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基C1-6烷基、C6-14芳氧基羰基氨基C1-6烷基、氨基甲酰基氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基甲?；被鵆1-6烷基、脂環(huán)族雜環(huán)氨基甲酰基氨基C1-6烷基、羥基氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基氨基C1-6烷基、C1-6烷基磺?；被鵆1-6烷基、C6-14芳基磺?；被鵆1-6烷基、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、脂環(huán)族雜環(huán)羰基C1-6烷基、鹵素原子、羥基、氰基、C1-6烷氧基、氨基甲?；鵆1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、脂環(huán)族雜環(huán)羰基C1-6烷氧基、C6-14芳烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基羰基、羧基、C1-6烷基磺?；?、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基、C2-7烷酰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基脲基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲?；被酋；1-6烷基氨基磺?；?、脂環(huán)族雜環(huán)基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基及C2-7烷?；?～3個(gè)基團(tuán)取代的苯基。該苯基的更好的例子可例舉苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-N，N-二甲基氨基苯基、3-N，N-二甲基氨基苯基、4-氰基苯基、4-氨基甲?；交?。
通式(I)中的R1表示的基團(tuán)可例舉C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、氨基甲?；?C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、鹵代-C3-6環(huán)烷基、羧基-C1-6烷基、氨基C3-6環(huán)烷基、N-C1-6烷基氨基-C3-6環(huán)烷基、N，N-二(C1-6烷基)氨基-C3-6環(huán)烷基、N，N-二(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-C3-6環(huán)烷基、羥基C1-6烷基-C3-6環(huán)烷基、炔丙基-C3-6環(huán)烷基、氨基甲?；?C3-6環(huán)烷基、己內(nèi)酰胺基、C3-6環(huán)烷基-C1-6烷基、氮雜環(huán)丁烷基、N-C1-6烷基氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、N-C1-6烷基吡咯烷基、吡咯烷基-C1-6烷基、N-C1-6烷基-吡咯烷基-C1-6烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫呋喃-C1-6烷基、苯基、C1-6烷氧基-苯基、鹵代苯基、氰基苯基、苯基C1-6烷基、吡啶基、吡啶基-C1-6烷基等。
R1的更好的例子是甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、叔丁基、(2-羥基-1，1-二甲基)乙基、氨基環(huán)丙基、N，N-二甲基氨基環(huán)丙基、N-甲基氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、N，N-二甲基氨基-叔丁基、1-(N，N-二甲基氨基甲基)-1-環(huán)戊基、1-甲基-1-(N-甲基吡咯烷基)、吡咯烷基乙基、甲氧基-叔丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、1-羥基甲基-1-環(huán)戊基、1-羥基甲基-1-環(huán)己基、四氫呋喃基甲基、氟環(huán)丙基、1-氨基甲?；?1-甲基乙基、1-氨基甲?；?1-環(huán)戊基、2-氨基甲?；?1-環(huán)戊基、2-氨基甲酰基-1-環(huán)己基、1-氨基甲?；?2，2-二甲基丙基、ε-己內(nèi)酰胺-2-基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、二環(huán)庚基、環(huán)己基甲基、新戊基、1-炔丙基-1-環(huán)己基、苯基、吡啶基、甲氧基吡啶基、氟吡啶基、甲氧基苯基、氟苯基、苯甲基、1-氰基苯甲基、1，1-二甲基苯甲基、吡啶基甲基、甲氧基、氰基甲基、哌啶子基、(2-氟-1，1-二甲基)乙基、(2-氟-1-氟甲基-1-甲基)乙基等。
R2表示的基團(tuán)可例舉氫原子、C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、氨基甲?；鵆1-6烷基等。R2的更好的例子可例舉氫原子、氨基甲酰基甲基、羧基甲基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基等。
本發(fā)明的化合物(I)的鹽并不限于本發(fā)明的整個(gè)化合物形成的鹽，在具有羧基、氨基等時(shí)以及/或者Ar1或Ar2為吡啶環(huán)等時(shí)，可形成鹽，有時(shí)該鹽還可形成溶劑合物。這里的鹽除了與鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸等無機(jī)酸形成的鹽之外，還可例舉與甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、富馬酸、三氟乙酸等有機(jī)酸形成的鹽，此外，可例舉與鈉、鉀、鈣等堿金屬或堿土金屬的離子形成的鹽。
本發(fā)明的化合物(I)的溶劑合物或其鹽的溶劑合物中的溶劑合物除了與加入的被用于結(jié)晶的析出等的溶劑形成的溶劑合物之外，還包括吸收空氣中的水分而形成的溶劑合物。溶劑的例子可例舉甲醇、乙醇等低級(jí)醇，以及丙酮、乙腈等有機(jī)溶劑和水等。
以下，對(duì)本發(fā)明的化合物(I)的具有代表性的制備方法進(jìn)行說明。
本發(fā)明的化合物(I)的制備中，例如采用由以下方法制得的吡唑羧酸(7)作為中間體， 上述式中，Ar1及Ar2如前所述，R3表示甲基或乙基。
將化合物(1)和草酸二烷基酯溶解或懸浮于N，N-二甲基甲酰胺等適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在氬氣流下?20～20℃添加氫化鈉并攪拌，能夠獲得化合物(2)。
在烷醇鈉(甲醇鈉或乙醇鈉)的存在下，在醇(甲醇或乙醇)溶液中對(duì)化合物(1)和草酸二烷基酯進(jìn)行處理也可制得化合物(2)。反應(yīng)溫度較好為-10～100℃。
此外，將化合物(1)溶于四氫呋喃等惰性溶劑中，于-78℃冷卻下用雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰等堿進(jìn)行處理，添加草酸二烷基酯并攪拌也可制得化合物(2)。反應(yīng)溫度較好為-78～20℃。
化合物(1)可采用市售品或者利用參考例記載的方法或以該方法為基準(zhǔn)的方法制備。
然后，將化合物(2)溶于醇(甲醇或乙醇)，室溫下添加肼衍生物(4)或其鹽后，加入適量的乙酸，通過加熱回流可制得化合物(5)。此時(shí)，副產(chǎn)位置異構(gòu)體(6)，但可利用硅膠柱色譜法容易地分離精制化合物(5)。
在上述吡唑環(huán)形成反應(yīng)中，可加入適量三乙胺或濃鹽酸來替代添加乙酸進(jìn)行加熱回流的步驟，根據(jù)不同情況也可不添加乙酸、三乙胺或濃鹽酸而獲得化合物(5)。
在上述吡唑環(huán)形成反應(yīng)中，有時(shí)會(huì)在獲得化合物(5)的同時(shí)獲得作為中間體的4，5-二氫-5-羥基-1H-吡唑衍生物。這種情況下，將所得混合物溶于二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺等溶劑，再加入甲磺酰氯、三乙胺及4-二甲基氨基吡啶，攪拌后也可以良好的收率制得化合物(5)。
按照常規(guī)方法對(duì)化合物(5)進(jìn)行水解，可制得吡唑羧酸(7)。
上述水解反應(yīng)可在堿或路易斯酸存在下進(jìn)行。該堿可例舉堿金屬(例如，鋰、鈉、鉀等)的氫氧化物。這種情況下的反應(yīng)溫度較好為室溫～100℃。此外，路易斯酸可例舉三溴化硼。這種情況下的反應(yīng)溫度較好為-20～100℃，更好為-5～50℃。
利用上述方法獲得的化合物(5)，例如可以基于有機(jī)化學(xué)的常識(shí)通過對(duì)Ar1上的取代基進(jìn)行修飾而形成另一化合物(5)。具體例包括將Ar1的取代基為氯或溴等鹵素原子的化合物(5)溶于甲醇，加入甲醇鈉加熱回流，可獲得Ar1的取代基為甲氧基的化合物(5)的例子；或者將Ar1的取代基為氯或溴等鹵素原子的化合物(5)溶于甲醇和甲苯的混合溶劑，加入甲醇鈉和溴化亞銅等催化劑加熱回流，可制得Ar1的取代基為甲氧基的化合物(5)的例子。
基于有機(jī)化學(xué)的常識(shí)，通過對(duì)由上述方法制得的本發(fā)明的化合物(I)的制備中間體(5)進(jìn)行進(jìn)一步的修飾，能夠獲得本發(fā)明的另一化合物(5)。例如，能夠由苯甲氧基衍生物(5a)制得羥基衍生物(5b)、三氟甲磺酰氧基衍生物(5c)、氰基衍生物(5d)等。
式中，Ar1如前所述，Bn表示苯甲基，R3表示甲基或乙基。
具體來講，將苯甲氧基衍生物(5a)溶于乙醇等溶劑，采用10％鈀-碳作為催化劑進(jìn)行催化還原，可制得羥基衍生物(5b)。
將羥基衍生物(5b)溶于二氯甲烷等溶劑，在吡啶等堿的存在下，于-50～50℃使其與三氟甲磺酸酐反應(yīng)，可制得三氟甲磺酰氧基衍生物(5c)。
將三氟甲磺酰氧基衍生物(5c)溶于二氯乙烷等溶劑，加入氰化三正丁基錫和四(三苯基膦)鈀(0)并攪拌，可制得氰基衍生物(5d)。反應(yīng)溫度較好為10～100℃。該反應(yīng)條件及試劑等可基于有機(jī)化學(xué)的常識(shí)適當(dāng)?shù)剡x擇。
此外，氰基衍生物(5d)也可按照下述方法制得。即，將乙?；拎ぱ苌?1d)溶于四氫呋喃等惰性溶劑中，于-78℃冷卻下用雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰處理后，添加草酸二烷基酯并攪拌，制得化合物(2d)，將所得化合物(2d)溶于1N鹽酸-乙醇溶液，室溫下添加肼衍生物(4)加熱回流，也可制得氰基衍生物(5d)。
乙?；拎ぱ苌?1d)可利用參考例記載的方法或以該方法為基準(zhǔn)的方法制得。
將氰基衍生物(5d)溶于四氫呋喃和水，添加當(dāng)量的氫氧化鋰一水合物進(jìn)行攪拌，可制得吡唑羧酸(7)。反應(yīng)溫度較好為0～50℃。
由下述的甲基吡嗪衍生物(5g)，可制得羧酸衍生物(5h)或氨基衍生物(5i)等。
式中，Ar1及R2如前所述，Boc為叔丁氧基羰基。
具體來講，將甲基吡嗪衍生物(5g)溶于吡啶等溶劑，室溫下添加二氧化硒后，通過加熱回流可制得羧酸衍生物(5h)。
將羧酸衍生物(5h)溶于1，4-二烷等溶劑，室溫下添加叔丁醇、三乙胺及二苯基磷酰基疊氮(diphenylphosphorylazide)，通過加熱回流可制得氨基衍生物(5i)。該反應(yīng)的條件或試劑等可基于有機(jī)化學(xué)的常識(shí)適當(dāng)選擇。
然后，由下述三氟甲磺酰氧基衍生物(5c)，可制得乙炔基衍生物(5j)等。
式中，Ar1及R3如前所述。
具體來講，將三氟甲磺酰氧基體(5c)溶于N，N-二甲基甲酰胺和三乙胺，添加三甲基甲硅烷基乙炔和二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)，攪拌后可制得乙炔基衍生物(5j)。反應(yīng)溫度較好為10～100℃。該反應(yīng)的條件或試劑等可基于有機(jī)化學(xué)的常識(shí)適當(dāng)選擇。
將乙炔基衍生物(5-j)溶于乙醇和四氫呋喃，用氫氧化鈉水解可制得吡唑羧酸衍生物(7j)。反應(yīng)溫度較好為0～100℃。
上述吡唑環(huán)形成反應(yīng)中所用的肼衍生物(4)或其鹽可使用市售品，或者使用如參考例記載的那樣，通過使鹵代Ar1與肼反應(yīng)的方法或基于該方法的方法制得的產(chǎn)物。具體來講，將胺(3)溶于濃鹽酸，冰冷下加入亞硝酸鈉，形成重氮體后，用二氯化錫進(jìn)行處理，可制得肼衍生物(4)或其鹽。這種情況下的反應(yīng)溫度較好為-10～20℃。
此外，胺(3)可使用市售的化合物，也可采用參考例記載的方法或以該方法為基準(zhǔn)的方法制得的化合物。
使利用上述制備方法制得的吡唑羧酸衍生物(7)與胺(8)縮合，可制得本發(fā)明的化合物(I)。
式中，R1、R2、Ar1、Ar2如前所述。
上述縮合反應(yīng)可采用作為肽合成法的常規(guī)方法。作為常規(guī)的肽合成法，可例舉迭氮法、酰氯法、酸酐法、DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)法、活性酯法、羰基二咪唑法、DCC/HOBT(1-羥基苯并三唑)法、使用水溶性碳二亞胺的方法、使用氰基磷酸二乙酯的方法等。這些方法被記載于M.Bodanszky，Y.S.Klausner以及M.A.Ondetti著《Peptide Snthesis》(A Wiley-interscience publication，NewYork，1976年)，G.R.Pettit著《Synthetic Peptides》(Elsevier Scientific PublicationCompany，New York，1976年)，日本化學(xué)會(huì)編《第4版實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座22卷，有機(jī)合成IV》(丸善株式會(huì)社，1992年)等中。被用于這些縮合反應(yīng)的溶劑可例舉N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、二烷、乙腈等溶劑或它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度較好為-20～50℃，更好為-10～30℃。胺(8)可采用市售的化合物，也可采用按照文獻(xiàn)記載的方法或參考例中記載的方法或以這些方法為基準(zhǔn)的方法制得的產(chǎn)物。
上述縮合反應(yīng)中，胺(8)具有羥基、氨基、羧基等官能團(tuán)時(shí)，有時(shí)需要用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)預(yù)先對(duì)這些官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。羥基的保護(hù)基可例舉叔丁基、苯甲基等，氨基的保護(hù)基可例舉三氟乙?；?、叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基等。官能團(tuán)為羧基時(shí)，生成甲酯或叔丁酯后也可用于縮合反應(yīng)。這些保護(hù)基可在適合于各保護(hù)基的條件下被切斷。
基于有機(jī)化學(xué)的常識(shí)，通過對(duì)由上述方法制得的本發(fā)明的化合物(I)進(jìn)行進(jìn)一步的修飾，能夠獲得本發(fā)明的另一化合物(I)。例如，能夠由化合物(Ia)制得羥基衍生物(Ib)、三氟甲磺酰氧基衍生物(Ic)、氰基衍生物(Id)、氨基甲?；苌?Ie)、氨基甲基衍生物(If)、羥基甲基衍生物(Ig)。
式中，Ar1、R1及R2如前所述，Bn表示苯甲基，Boc表示叔丁氧基羰基。
具體來講，將苯甲氧基衍生物(Ia)溶于乙醇等溶劑，采用10％鈀-碳作為催化劑進(jìn)行催化還原，可制得羥基衍生物(Ib)。
將羥基衍生物(Ib)溶于二氯甲烷等溶劑，在吡啶等堿的存在下，于-50～50℃使其與三氟甲磺酸酐反應(yīng)，可制得化合物(Ic)。
將化合物(Ic)溶于二氯乙烷等溶劑，使其與氰化三正丁基錫和四(三苯基膦)鈀(0)反應(yīng)，可制得氰基衍生物(Id)。反應(yīng)溫度較好為10～100℃。該反應(yīng)條件及試劑等可基于有機(jī)化學(xué)的常識(shí)適當(dāng)?shù)剡x擇。
采用常規(guī)的肽合成法使氰基羧酸衍生物(7d)和胺(8)縮合，也可制得氰基衍生物(Id)。
將氰基衍生物(Id)溶于甲醇和四氫呋喃等適當(dāng)?shù)娜軇?，用氫氧化鈉對(duì)其進(jìn)行水解，可制得氨基甲?；苌?Ie)。反應(yīng)溫度較好為0～100℃。
將氰基衍生物(Id)轉(zhuǎn)化為羧酸衍生物后，采用氨水或氯化銨等和適當(dāng)?shù)目s合劑使其反應(yīng)，也可制得氨基甲?；苌?Ie)。
將氰基衍生物(Id)溶于2.0M氨-乙醇溶液，采用鎳-硅膠/氧化鋁作為催化劑進(jìn)行催化還原(8個(gè)大氣壓)，可制得氨基甲基衍生物(If)。
將氰基衍生物(Id)溶于四氫呋喃等惰性溶劑，添加氫化二異丁基鋁并攪拌后，在酸性條件下進(jìn)行后處理，形成醛衍生物，再用硼氫化鈉進(jìn)行還原，可制得羥基甲基衍生物(Ig)。反應(yīng)溫度較好為-10～50℃。
基于有機(jī)化學(xué)的常識(shí)，通過對(duì)由上述方法制得的本發(fā)明的化合物(I)進(jìn)行進(jìn)一步的修飾，能夠獲得本發(fā)明的另一化合物(I)。例如，能夠由化合物(Ig)制得醛、1-羥基-1-乙基、甲基氨基甲基、丙烯酸酯、丙酸酯、丙酰胺等各種衍生物(Il-q)。
式中，Ar1、R1及R2如前所述。
具體來講，將羥基甲基衍生物(Ig)溶于二氯甲烷等溶劑，添加Dess-Martin試劑(1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氫-1，2-苯并碘氧雜環(huán)戊二烯-3(1H)-酮)并攪拌，可制得醛衍生物(Il)。反應(yīng)溫度較好為0～50℃。該反應(yīng)條件和試劑等可根據(jù)有機(jī)化學(xué)的常識(shí)適當(dāng)選擇。
將醛衍生物(Il)溶于四氫呋喃等惰性溶劑中，于-78℃冷卻下用溴化甲基鎂進(jìn)行處理，可獲得1-羥基-1-乙基衍生物(Im)。
將醛衍生物(Il)和乙酸及甲胺溶于甲醇等溶劑，再添加氰基硼氫化鈉進(jìn)行攪拌，可制得甲基氨基甲基衍生物(In)。反應(yīng)溫度較好為0～50℃。
將膦酰基乙酸三甲酯溶于四氫呋喃等惰性溶劑再添加氫化鈉而制得的反應(yīng)液中加入醛衍生物(Il)并攪拌，可制得丙烯酸酯衍生物(Io)。反應(yīng)溫度較好為0～50℃。
將丙烯酸酯衍生物(Io)溶于甲醇等溶劑中，以10％鈀-碳為催化劑進(jìn)行催化還原，可制得丙酸酯衍生物(Ip)。
將丙酸酯衍生物(Ip)溶于四氫呋喃和水，添加當(dāng)量的氫氧化鋰一水合物并攪拌，形成丙酸衍生物后，將所得丙酸衍生物溶于N，N-二甲基甲酰胺等溶劑，采用氯化銨或氨水等和合適的縮合劑，通過攪拌可制得丙酰胺衍生物(Iq)。
此外，基于有機(jī)化學(xué)的常識(shí)，通過對(duì)由上述方法制得的本發(fā)明的化合物(I)進(jìn)行進(jìn)一步的修飾，能夠獲得本發(fā)明的另一化合物(I)。例如，能夠由化合物(Ir)制得乙?；苌?Is)。
式中，Ar1、R1、R2及R3如前所述。
具體來講，將乙炔衍生物(Ir)溶于丙酮和水(3∶1v/v)，室溫下添加硫酸汞和硫酸，通過加熱回流可制得乙?；苌?Is)。
此外，基于有機(jī)化學(xué)的常識(shí)，通過對(duì)由上述方法制得的本發(fā)明的化合物(I)進(jìn)行進(jìn)一步的修飾，能夠獲得本發(fā)明的另一化合物(I)。例如，能夠由化合物(If)，制得磺酰胺、酰胺、氨基甲酸酯、脲等各種衍生物(It～w)。
式中，Ar1、R1及R2如前所述，R4表示低級(jí)烷基、芳基，R5和R6各自獨(dú)立地表示氫、低級(jí)烷基、脂環(huán)族雜環(huán)基或R5和R6及N一起形成的4～7元脂環(huán)族雜環(huán)基，L表示離去基團(tuán)。
具體來講，將氨基甲基衍生物(If)溶于二氯甲烷等溶劑，在三乙胺等有機(jī)堿的存在下，添加磺酰氯衍生物(9)并攪拌，可制得磺酰胺衍生物(It)。反應(yīng)溫度較好為-10～50℃。
采用常用的肽合成法，使氨基甲基衍生物(If)和酰氯(10)或羧酸(11)縮合，可制得酰胺體(Iu)。將氨基甲基衍生物(If)溶于二氯甲烷等溶劑，在三乙胺等有機(jī)堿的存在下添加酰氯(10)并攪拌，可制得酰胺衍生物(Iu)。反應(yīng)溫度較好為-10～50℃。
此外，將氨基甲基衍生物(If)溶于二氯甲烷等溶劑，在三乙胺等有機(jī)堿的存在下用氯甲酸酯(12)進(jìn)行處理，可制得氨基甲酸酯衍生物(Iv)。反應(yīng)溫度較好為-10～50℃。
將氨基甲基衍生物(If)溶于二氯甲烷等溶劑，在三乙胺等有機(jī)堿的存在下添加氯甲酸4-硝基苯酯并攪拌，可獲得離去基團(tuán)L為4-硝基苯氧基的化合物(13)，再使其與胺(14)反應(yīng)可制得脲衍生物(Iw)。反應(yīng)溫度較好為-10～50℃。
在二氯甲烷等溶劑中，用異氰酸烷基酯對(duì)氨基甲基衍生物(If)進(jìn)行處理，也可制得脲衍生物(Iw)。
用于上述制備方法的磺酰氯衍生物(9)、酰氯(10)、羧酸(11)、氯甲酸酯(12)及胺(14)可采用市售品，或采用由參考例記載的方法或基于該方法的方法制得的產(chǎn)物。
本發(fā)明的化合物(I)、其鹽或其溶劑合物或其鹽的溶劑合物具有強(qiáng)力的抗血小板作用，對(duì)于高剪切應(yīng)力誘發(fā)的血栓癥模型也顯現(xiàn)出有效性。因此，本發(fā)明的化合物(I)、其鹽或其溶劑合物或其鹽的溶劑合物作為包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的心肌梗塞、心絞痛(慢性穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛等)、局部缺血性腦血管障礙(暫時(shí)性腦缺血發(fā)作(TIA)、腦梗塞等)、外周血管障礙、人工血管置換后的閉塞、冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(CAGB)、經(jīng)皮經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)、支架留置等)后的血栓性閉塞、糖尿病視網(wǎng)膜病·腎病、人工瓣膜置換時(shí)閉塞等導(dǎo)致血栓·栓塞的局部缺血性疾病的預(yù)防及/或治療藥有用?；蛘撸缱鳛榘殡S血管手術(shù)或血液體外循環(huán)等的血栓·栓塞的預(yù)防及/或治療劑有用。
本發(fā)明的化合物(I)、其鹽或溶劑合物或其鹽的溶劑合物作為醫(yī)藥品使用時(shí)，其給藥量根據(jù)患者的年齡、性別、癥狀等有所不同，但較好是每一成人的1天的給藥量為0.1mg～1g，更好為0.5mg～500mg。這種情況下，1天的量可分?jǐn)?shù)次給予，必要時(shí)可給予超過上述1天量的給藥量。
含有本發(fā)明的化合物(I)、其鹽或其溶劑合物的醫(yī)藥品可根據(jù)需要的給藥方法及劑型使用，其制劑可通過常用的各種制劑的調(diào)制法調(diào)制，可根據(jù)需要摻入藥學(xué)中所允許的載體，可選擇與給藥方法適合的劑型，對(duì)給藥方法及劑型并無特別限定。
口服制劑除了例如有片劑、散劑、顆粒劑、丸劑、膠囊劑等固體劑型之外，可例舉溶液劑、糖漿劑、酏劑、懸浮劑、乳劑等液體制劑。
作為注射劑，可以是將化合物(I)、其鹽或溶劑合物或其鹽的溶劑合物溶解填充入容器而形成的制劑，也可是使其冷凍干燥等形成為固體、在使用時(shí)再進(jìn)行調(diào)制的制劑。
調(diào)制上述制劑時(shí)，可根據(jù)需要選用制劑學(xué)中允許的添加劑，例如粘合劑、崩解劑、助溶劑、潤(rùn)滑劑、填充劑和賦形劑等。
實(shí)施例以下，在對(duì)本發(fā)明的具體化合物的制備方法進(jìn)行描述的同時(shí)，以具體的試驗(yàn)對(duì)這些化合物所顯現(xiàn)的對(duì)COX-1及COX-2無抑制作用和強(qiáng)力的血小板凝集抑制作用進(jìn)行說明。
5-肼基-2-甲氧基吡啶鹽酸鹽5-肼基-2-甲氧基吡啶鹽酸鹽 冰冷下，用60分鐘的時(shí)間在5-氨基-2-甲氧基吡啶(6.21g)的濃鹽酸(50ml)溶液中滴入亞硝酸鈉(3.795g)的水(20ml)溶液，相同溫度下攪拌30分鐘。在內(nèi)溫約10℃的溫度下用30分鐘在反應(yīng)液中滴入二氯化錫的2水合物(39.5g)的濃鹽酸(30ml)溶液后，室溫下攪拌2小時(shí)。冰冷下，在反應(yīng)液中加入氫氧化鈉(75g)的水(300ml)溶液和乙醚進(jìn)行分液。水層用乙醚萃取2次。然后，用食鹽使水層飽和，用乙醚萃取，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾后，在濾液中加入1M鹽酸-乙醇溶液(50ml)攪拌，濾取析出的固體后，用乙醚洗滌，干燥后獲得標(biāo)題化合物(5.02g，57％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.81(3H，s)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.97(1H，d，J＝2.9Hz)，8.55-9.20(1H，br)，10.13-10.50(3H，br).
MS(ESI)m/z140(M+H)+. 5-肼基-2-甲氧基吡啶 冰冷下，用80分鐘的時(shí)間在5-氨基-2-甲氧基吡啶(6.207g)的濃鹽酸(50ml)溶液中滴入亞硝酸鈉(3.795g)的水(20ml)溶液，相同溫度下攪拌30分鐘。在內(nèi)溫約10℃的溫度下用60分鐘在反應(yīng)液中滴入二氯化錫的2水合物(39.5g)的濃鹽酸(30ml)溶液后，室溫下攪拌12.5小時(shí)。冰冷下，在反應(yīng)液中加入氫氧化鈉(54g)的水(200ml)溶液和氯仿，濾去不溶物后進(jìn)行分液。水層用氯仿萃取2次，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(4.23g，60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.50-3.68(2H，br)，3.88(3H，s)，4.86-5.03(1H，br)，6.66(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.77(1H，d，J＝2.9Hz).
MS(ESI)m/z140(M+H)+. 4-(2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯 氬氣氛下，于0℃在60％氫化鈉(0.991g)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)懸浮液中滴入2-乙?；拎?1.39ml)，攪拌5分鐘后室溫下攪拌30分鐘。于0℃在反應(yīng)液中滴加草酸二乙酯(3.36ml)，攪拌10分鐘后室溫下攪拌18小時(shí)。然后，在反應(yīng)液中加入水和乙醚進(jìn)行分液。用1N鹽酸水溶液(24.8ml)中和水層，再加入乙酸乙酯分液。有機(jī)層用水洗滌2次后，用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(甲醇-氯仿)精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(1.12g，41％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-1.43(3H，m)，4.38-4.43(2H，m)，7.51-7.54(1H，m)，7.62(1H，s)，7.89-7.93(1H，m)，8.18(1H，d，J＝8.0Hz)，8.73(1H，d，J＝4.4Hz).
MS(EI)m/z221(M+). 1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸
1)5-羥基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-羧酸乙酯對(duì)參考例3的4-(2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.10g)及參考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(0.692g)的乙醇(22ml)溶液進(jìn)行14小時(shí)的加熱回流?？諝饫鋮s后，減壓蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制后，再次用硅膠柱色譜法(甲苯-丙酮)精制，獲得呈固體的5-羥基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.575g，34％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37-1.40(3H，m)，3.47-3.64(2H，m)，3.81(3H，s)，4.35-4.40(2H，m)，6.57-6.59(1H，m)，6.85(1H，m)，7.34-7.38(1H，m)，7.45-7.48(1H，m)，7.52-7.59(2H，m)，7.79-7.83(1H，m)，8.55-8.57(1H，m).
2)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯在上述5-羥基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.546g)的乙醇(11ml)溶液中加入乙酸(0.456ml)加熱回流4小時(shí)?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液、水及乙酸乙酯進(jìn)行分液。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得呈固體的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.516g，100％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.2Hz)，3.95(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，6.76-6.78(1H，m)，7.22-7.28(2H，m)，7.35-7.37(1H，m)，7.66-7.71(2H，m)，8.11(1H，m)，8.52-8.54(1H，m).
MS(FAB)m/z325(M+H)+.
3)標(biāo)題化合物室溫下，在上述1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.438g)的甲醇(8.8ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(3.38ml)攪拌4小時(shí)。減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤?N鹽酸水溶液(3.38ml)中和后，加入水和乙酸乙酯分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.344g，86％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.89(3H，s)，6.89(1H，d，J＝8.8Hz)，7.33-7.37(2H，m)，7.67-7.73(2H，m)，7.85-7.89(1H，m)，8.14(1H，d，J＝2.4Hz)，8.44-8.46(1H，m)，13.06(1H，br).
MS(FAB)m/z297(M+H)+. 1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸 1)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯于0℃，在乙酰苯(9.85g)的N，N-二甲基甲酰胺(80ml)溶液中加入60％氫化鈉(6.56g)，攪拌30分鐘。然后，用10分鐘在反應(yīng)液中滴加草酸二乙酯(23.97g)的N，N-二甲基甲酰胺(80ml)溶液，室溫下攪拌13小時(shí)。接著，在反應(yīng)液中加入1N鹽酸(180ml)使其呈酸性，再加入水和乙酸乙酯分液。有機(jī)層用水和飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈油狀物的4-苯基-2，4-二氧代丁酸乙酯(22.96g，定量)。無須進(jìn)行以上的精制直接用于其后的反應(yīng)。將所得4-苯基-2，4-二氧代丁酸乙酯溶于乙醇(200ml)，加入?yún)⒖祭?的5-肼基-2-甲氧基吡啶(11.39g)，加熱回流4小時(shí)?？諝饫鋮s后減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-己烷)精制，獲得呈油狀物的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(16.37g，61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.0Hz)，3.93(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7.0Hz)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，7.04(1H，s)，7.19-7.26(2H，m)，7.30-7.37(3H，m)，7.57(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，8.11(1H，d，J＝2.6Hz).
MS(ESI)m/z324(M+H)+.
2)標(biāo)題化合物在上述1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(16.37g)的甲醇(250ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(126ml)攪拌30分鐘。減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤胨鸵颐堰M(jìn)行分液。在水層加入1N鹽酸水溶液(140ml)使其呈酸性，再加入乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水、飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(13.88g，92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.94(3H，s)，6.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.10(1H，s)，7.21-7.27(2H，m)，7.32-7.39(3H，m)，7.58(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，8.12(1H，d，J＝2.6Hz).
MS(ESI)m/z296(M+H)+. 3-肼基吡啶鹽酸鹽 于內(nèi)溫0～5℃，用30分鐘在3-氨基吡啶(5.15g)的濃鹽酸(54ml)溶液中滴加亞硝酸鈉(4.28g)的水溶液(20ml)，再攪拌5分鐘。然后，于內(nèi)溫0～10℃用1小時(shí)將該反應(yīng)液滴加至二氯化錫2水合物(43.68g)的濃鹽酸(30ml)溶液中，再攪拌0.5小時(shí)。濾取析出的固體，用乙醚洗滌該固體后減壓下干燥，獲得標(biāo)題化合物(16.38g，定量)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(1H，dd，J＝8.8，5.6Hz)，8.09(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.43(1H，d，J＝5.6Hz)，8.51(1H，d-樣，J＝2.7Hz).
MS(ESI)m/z109(M)+. 1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸 1)5-氨基-2-氯吡啶在2-氯-5-硝基吡啶(20g)的乙醇(160ml)和水(40ml)混合溶液中加入濃鹽酸(1ml)，室溫下每次少量加入還原鐵(70.5g)，于90℃攪拌1小時(shí)?？諝饫鋮s后，用硅藻土過濾反應(yīng)液，減壓下蒸除母液溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-己烷)精制，獲得呈固體的胺體(15.2g，94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.71(2H，br s)，6.96(1H，dd，J＝8.3，2.9Hz)，7.08(1H，d，J＝8.3Hz)，7.85(1H，d，J＝2.9Hz).
LC-MSm/z129(M+H)+.
2)5-乙酰氧基-2-氯吡啶在上述5-氨基-2-氯吡啶(18g)的乙醇(360ml)溶液中加入48％四氟硼酸水溶液(40.5ml)，于-5℃冷卻下滴加亞硝酸叔丁酯(23.5ml)后，攪拌20分鐘。在反應(yīng)液中加入乙醚，濾取析出物，干燥后獲得四氟硼酸6-氯吡啶-3-重氮鹽(32g，定量)。將該重氮鹽(32g)的乙酸酐(160ml)溶液慢慢升溫至90℃，攪拌45分鐘?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ退忠?。有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z色層法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得呈固體的5-乙酰氧基-2-氯吡啶(10g，42％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.33(3H，s)，7.34(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.21(1H，d，J＝2.9Hz).
LC-MSm/z172(M+H)+.
3)2-氯-5-羥基吡啶在上述5-乙酰氧基-2-氯吡啶(10g)的甲醇(200ml)溶液中加入碳酸鉀(400mg)，室溫下攪拌20小時(shí)。減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，所得殘?jiān)霉枘z色層法(乙酸乙酯)精制，獲得呈固體的2-氯-5-羥基吡啶(6.86g，91％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.24(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.29(1H，d，J＝8.8Hz)，7.91(1H，d，J＝2.9Hz)，10.22(1H，br).
LC-MSm/z130(M+H)+.
4)2-氯-5-甲氧基吡啶室溫下，在上述2-氯-5-羥基吡啶(1.30g)和甲基碘(1.25ml)的N，N-二甲基甲酰胺(26ml)溶液中滴加28％甲醇鈉-甲醇溶液(2.0ml)，攪拌1.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯分液，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z色層法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得呈固體的2-氯-5-甲氧基吡啶(1.40g，98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.85(3H，s)，7.17-7.25(2H，m)，8.05(1H，d，J＝2.9Hz).
LC-MSm/z144(M+H)+.
5)2-肼基-5-甲氧基吡啶于100℃對(duì)上述2-氯-5-甲氧基吡啶(4.0g)的肼-水合物(30ml)溶液攪拌24小時(shí)?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤肼确潞?N氫氧化鈉水溶液分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈油狀物的2-肼基-5-甲氧基吡啶(705mg，18％)。
LC-MSm/z140(M+H)+.
6)1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯使上述2-肼基-5-甲氧基吡啶(705mg)和參考例5的1)的2，4-二氧代-4-苯基丁酸乙酯(1.12g)的乙醇(25ml)溶液加熱回流19小時(shí)。空氣冷卻后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ惋柡吞妓釟溻c水溶液進(jìn)行分液，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z色層法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得非晶態(tài)的1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(705mg，43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，3.88(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7.1Hz)，7.03(1H，s)，7.22-7.32(6H，m)，7.45(1H，d，J＝6.8Hz)，8.05(1H，d，J＝3.1Hz).
LC-MSm/z324(M+H)+.
7)標(biāo)題化合物在1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(700mg)的甲醇(7ml)及四氫呋喃(7ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(3.5ml)，室溫下攪拌2小時(shí)。冰冷下在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液(3.6ml)后加入水和乙酸乙酯分液，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(602mg，94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.89(3H，s)，7.09(1H，s)，7.23-7.35(6H，m)，7.46(1H，d，J＝6.9Hz)，8.08(1H，d，J＝3.1Hz).
LC-MSm/z296(M+H)+. 1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸
1)5-溴-2-肼基吡啶室溫下，在2，5-二溴吡啶(10.0g)的吡啶(100ml)溶液中加入肼一水合物(10ml)，加熱回流13小時(shí)?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤?.5N氫氧化鈉水溶液和氯仿進(jìn)行分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的5-溴-2-肼基吡啶(7.61g，96％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.67(1H，d，J＝9.0Hz)，7.55(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，7.64(1H，s)，8.00(1H，d，J＝2.4Hz).
EI-MSm/z188(M+).
2)1-(5-溴-2-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯室溫下在上述5-溴-2-肼基吡啶(7.12g)和參考例4的4-(2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(8.38g)的乙醇(126ml)懸浮液中加入乙酸(8.67ml)，加熱回流12小時(shí)?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯進(jìn)行分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得二氫吡唑體。室溫下，在該二氫吡唑體的乙醇(146ml)溶液中加入濃鹽酸(4.9ml)，加熱回流3小時(shí)?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯進(jìn)行分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得呈固體的1-(5-溴-2-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(11.6g，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，4.45(2H，q，J＝7.2Hz)，7.20(1H，s)，7.23-7.25(1H，m)，7.49(1H，dd，J＝7.8，0.7Hz)，7.72-7.75(2H，m)，7.95-7.97(1H，m)，8.26(1H，d，J＝2.2Hz)，8.45-8.46(1H，m).
EI-MSm/z373(M+).
3)標(biāo)題化合物氬氣氛下，于室溫在上述1-(5-溴-2-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.00g)的甲醇(30ml)和甲苯(30ml)混合溶液中加入甲醇鈉(1.74g)和溴化亞銅(0.231g)，加熱回流47小時(shí)?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加水(50ml)，室溫下攪拌1個(gè)半小時(shí)。然后，在反應(yīng)液中加入水、乙酸(10ml)及甲醇-氯仿(1∶10)混合溶劑進(jìn)行分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(1.68g，71％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.17(3H，s)，7.56-8.71(8H，m)，13.35(1H，s).
FAB-MSm/z297(M+H)+. 1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 A法)1)1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯使3-氯-6-肼基噠嗪(1.59g)和參考例4的4-(2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(2.45g)的乙醇(60ml)溶液加熱回流6小時(shí)后，在反應(yīng)液中加入濃鹽酸(1ml)，再加熱回流1小時(shí)。空氣冷卻后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ惋柡吞妓釟溻c水溶液進(jìn)行分液，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z色層法(乙酸乙酯-己烷)精制，獲得呈固體的1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.50g，41％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(3H，t，J＝7.0Hz)，4.46(2H，q，J＝7.0Hz)，7.23(1H，s)，7.24-7.27(1H，m)，7.62-7.65(1H，m)，7.69(1H，d，J＝9.0Hz)，7.76-7.81(1H，m)，8.10(1H，d，J＝9.0Hz)，8.40(1H，d，J＝4.6Hz).
LC-MSm/z330(M+H)+.
2)1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯在上述1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.50g)的甲醇(45ml)溶液中加入28％甲醇鈉-甲醇溶液(3ml)，加熱回流2小時(shí)?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除反應(yīng)液，在所得殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ惋柡吞妓釟溻c水溶液進(jìn)行分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z色層法(乙酸乙酯-己烷)精制，獲得呈固體的1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(480mg，34％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.99(3H，s)，4.10(3H，s)，7.15(1H，d，J＝9.3Hz)，7.21-7.23(1H，m)，7.24(1H，s)，7.58-7.61(1H，m)，7.73-7.78(1H，m)，7.93(1H，d，J＝9.3Hz)，8.40-8.41(1H，m).
LC-MSm/z312(M+H)+.
3)標(biāo)題化合物在上述1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(475mg)的乙醇(10ml)和四氫呋喃(10ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(3ml)，室溫下攪拌20小時(shí)。冰冷下在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液(3ml)進(jìn)行中和后，在反應(yīng)液中加入氯仿-甲醇(10∶1)混合溶劑分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(300mg，66％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.04(3H，s)，7.32-7.35(1H，m)，7.41(1H，s)，7.49(1H，d，J＝9.3Hz)，7.80-7.82(1H，m)，7.87-7.91(1H，m)，7.99(1H，d，J＝9.3Hz)，8.35-8.36(1H，m).
LC-MSm/z298(M+H)+.
B法)1)4-(2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯氬氣氛下，于室溫在草酸二甲酯(5.00g)和甲醇鈉(2.29g)的甲醇(26ml)溶液中加入2-乙?；拎?2.56g)的甲醇(26ml)溶液，攪拌15分鐘后于60℃攪拌45分鐘?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加水，用乙醚洗滌。在水層中加入飽和氯化銨水溶液和氯仿進(jìn)行分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的4-(2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(3.44g，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.94(3H，s)，7.54-7.50(1H，m)，7.64(1H，s)，7.93-7.89(1H，m)，8.19-8.16(1H，m)，8.74-8.72(1H，m).
EI-MSm/z207(M+).
2)1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯使上述4-(2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(4.143g)和3-氯-6-肼基噠嗪(2.891g)的甲醇(100ml)溶液加熱回流109小時(shí)。在反應(yīng)液中加入濃鹽酸(2ml)，再加熱回流6小時(shí)?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯進(jìn)行分液，有機(jī)層用水及飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.169g，50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.00(3H，s)，7.24-7.28(1H，m)，7.24(1H，s)，7.64(1H，dt，J＝7.8，1.2Hz)，7.70(1H，d，J＝9.0Hz)，7.79(1H，td，J＝7.8，1.7Hz)，8.09(1H，d，J＝9.0Hz)，8.38-8.41(1H，m).
ESI-MSm/z316(M+H)+.
3)1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯室溫下，在上述1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.981g)的甲醇(190ml)溶液中加入甲醇鈉(1.530g)，攪拌19小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液(19ml)，減壓下蒸除甲醇，在所得殘?jiān)屑铀瑸V取不溶的固體，干燥后獲得呈固體的1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.571g，87％)。
4)標(biāo)題化合物室溫下，在上述1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.20g)的甲醇(30ml)和四氫呋喃(30ml)混合溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(15ml)，攪拌2.5小時(shí)。冰冷下，在反應(yīng)液中1N鹽酸水溶液(15ml)和氯仿-甲醇(10∶1)混合溶劑進(jìn)行分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，在所得殘?jiān)屑尤氘惐?，濾取析出的固體，獲得標(biāo)題化合物(1.42g，47.6％)。
5-(4-二甲基氨基苯基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)4-(4-二甲基氨基苯基)-2，4-二氧代丁酸甲酯使用4’-二甲基氨基乙酰苯(1.224g)和草酸二甲酯(1.771g)及甲醇鈉(180mg)，按照與參考例9的B法)的1)同樣的方法，獲得呈固體的4-(4-二甲基氨基苯基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(742mg，39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.10(6H，s)，3.93(3H，s)，6.69(2H，d，J＝9.0Hz)，7.01(1H，s)，7.92(2H，d，J＝9.0Hz).
ESI-MSm/z250(M+H)+.
2)1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(4-二甲基氨基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯使上述4-(4-二甲基氨基苯基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(742mg)和3-氯-6-肼基噠嗪(473mg)的甲醇(30ml)溶液加熱回流18小時(shí)?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液和氯仿進(jìn)行分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-甲醇)精制，獲得呈固體的1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(4-二甲基氨基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(679mg，63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.98(6H，s)，3.98(3H，s)，6.65(2H，d，J＝8.8Hz)，6.97(1H，s)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.62(1H，d，J＝9.0Hz)，7.90(1H，d，J＝9.0Hz).
ESI-MSm/z358(M+H)+.
3)標(biāo)題化合物在上述1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(4-二甲基氨基苯基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(679mg)的甲醇(50ml)溶液中加入甲醇鈉(307mg)，加熱回流13小時(shí)。在反應(yīng)液中加水(205μl)，再加熱回流6小時(shí)?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑铀鸵宜嵋阴ミM(jìn)行分液，在水層中加入1N鹽酸水溶液(3.8ml)和氯仿進(jìn)行分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(592mg，91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.97(6H，s)，4.16(3H，s)，6.64(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，s)，7.07(1H，d，J＝9.0Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60(1H，d，J＝9.0Hz).
ESI-MSm/z340(M+H)+. 1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸
1)5-氯-2-肼基吡嗪在封管中，于外溫130℃對(duì)利用Palamidessi等的方法(J.Org.Chem.，29卷，2491-2492頁，1964年)由氨基吡嗪合成的5-氯-2-羥基吡嗪(1.84g)的氯氧化磷(28ml)溶液進(jìn)行6小時(shí)的攪拌?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加入冰水和二氯甲烷分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，在所得殘?jiān)囊掖?14ml)溶液中加入肼一水合物(1.39ml)，室溫下攪拌150分鐘后于80℃攪拌15分鐘?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除反應(yīng)液的溶劑，在所得殘?jiān)屑尤胨吐确?甲醇(1∶10)混合溶劑進(jìn)行分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的5-氯-2-肼基吡嗪(0.325g，16％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.32(2H，br s)，7.92(1H，s)，7.99(1H，s)，8.13(1H，s).
EI-MSm/z144(M+).
2)1-(5-氯-2-吡嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯使用參考例9的B法)的1)的4-(2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(0.414g)和上述5-氯-2-肼基吡嗪(0.289g)，按照與參考例9的B法)的2)同樣的方法，獲得呈固體的1-(5-氯-2-吡嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(0.260g，41％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.00(3H，s)，7.25-7.28(2H，m)，7.59-7.61(1H，m)，7.77-7.81(1H，m)，8.25(1H，m)，8.39-8.41(1H，m)，8.84-8.85(1H，m).
FAB-MSm/z316(M+H)+.
3)標(biāo)題化合物在上述1-(5-氯-2-吡嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(0.254g)的甲醇(5.1ml)溶液中加入甲醇鈉(0.13g)，加熱回流70分鐘?？諝饫鋮s后加水(5.1ml)，室溫下攪拌10分鐘。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液(2.41ml)、水及氯仿進(jìn)行分液，減壓下蒸除有機(jī)層，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.237g，99％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.98(3H，s)，7.29-7.32(1H，m)，7.37(1H，s)，7.74-7.87(2H，m)，8.11(1H，s)，8.33-8.34(1H，m)，8.52(1H，s)，13.15(1H，br s).
FAB-MSm/z298(M+H)+. 1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯 1)5-肼基-2-甲基吡啶室溫下，在6-甲基煙酸(5.13g)的二烷(75ml)溶液中加入三乙胺(5.7ml)、二苯基磷?；B氮(8.8ml)及叔丁醇(7.1ml)，于100℃攪拌19小時(shí)?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤肼确潞退M(jìn)行分液，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-甲醇)精制，獲得呈固體的5-(叔丁氧基羰基)氨基-2-甲基吡啶(6.79g，87％)。使用該化合物(5.179g)，按照與參考例2同樣的方法，獲得呈固體的5-肼基-2-甲基吡啶(0.84g，32％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ2.38(3H，s)，7.06(1H，d，J＝8.3Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.3，2.5Hz)，7.99(1H，d，J＝2.5Hz).
LC-MSm/z124(M+H)+.
2)標(biāo)題化合物使用上述5-肼基-2-甲基吡啶(1.20g)和參考例4的4-(2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(3.48g)，按照與參考例5的2)同樣的方法，獲得呈油狀物的標(biāo)題化合物(0.459g，15％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t 樣，J＝7.3Hz)，2.60(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.3Hz)，7.20-7.50(4H，m)，7.67-7.80(2H，m)，8.39(1H，br)，8.51(1H，br).
FAB-MSm/z309(M+H)+. 1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸鋰鹽 1)4-(3-噠嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯氬氣氛中，于-78℃冷卻下，在3-乙?；鶉}嗪(2.097g)的四氫呋喃(50ml)溶液中滴入1.0M-雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰的四氫呋喃溶液(19ml)，攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中滴入草酸二甲酯(4.055g)的四氫呋喃(35ml)溶液后，于0℃攪拌2小時(shí)。減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤胨靡颐严礈旌?，?N鹽酸水溶液使水層呈弱酸性，加入乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的4-(3-噠嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(2.63g，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.97(3H，s)，7.73(1H，dd，J＝8.5，5.1Hz)，7.96(1H，s)，8.28(1H，dd，J＝8.5，1.8Hz)，9.38(1H，dd，J＝5.1，1.8Hz).
ESI-MSm/z209(M+H)+.
2)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯在上述4-(3-噠嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(1.086g)的甲醇(10ml)溶液中加入?yún)⒖祭?的5-肼基-2-甲氧基吡啶(726mg)，加熱回流4小時(shí)?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，所得殘?jiān)霉枘z薄層色譜法(乙酸乙酯)精制，獲得呈固體的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(309mg，19％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.95(3H，s)，4.00(3H，s)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，s)，7.51(2H，d，J＝3.4Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz)，9.15(1H，t，J＝3.4Hz).
ESI-MSm/z312(M+H)+.
3)標(biāo)題化合物在上述1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(309mg)的甲醇(20ml)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(42mg)，加熱回流18小時(shí)?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(322mg，定量)。
ESI-MSm/z298(M+H)+. 5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)5-苯甲氧基-2-甲基吡啶室溫下在3-羥基-6-甲基吡啶(10.0g)和碳酸鉀(38.0g)的乙腈(200ml)溶液中加入苯甲基溴(10.9ml)，攪拌12小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯進(jìn)行分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-己烷)精制，獲得呈油狀物的5-苯甲氧基-2-甲基吡啶(4.14g，23％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.48(3H，s)，5.08(2H，s)，7.05(1H，d，J＝8.5Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.5，2.9Hz)，7.31-7.43(5H，m)，8.26(1H，d，J＝2.9Hz).
EI-MS m/z199(M+).
2)1-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)乙酮室溫下，在上述5-苯甲氧基-2-甲基吡啶(4.13g)的吡啶(83ml)溶液中加入二氧化硒(9.20g)，加熱回流61小時(shí)?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加水和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓下蒸除溶劑，室溫下在所得殘?jiān)?、N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(2.22g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(4.37g)及1-羥基苯并三唑(3.08g)的N，N-二甲基甲酰胺(95ml)溶液中加入三乙胺(6.35ml)，攪拌61小時(shí)。然后，在反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-己烷)精制，獲得呈油狀物的5-苯甲氧基吡啶-2-羧酸甲氧基甲基酰胺(3.75g，66％)。
FAB-MSm/z273(M+H)+.
氬氣氛下，于0℃在5-苯甲氧基吡啶-2-羧酸甲氧基甲基酰胺(3.74g)的四氫呋喃(75ml)溶液中滴加1.10M甲基鋰的乙醚溶液(13.7ml)，攪拌40分鐘。然后，在反應(yīng)液中加水和乙酸乙酯分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-己烷)精制，獲得呈油狀物的1-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)乙酮(1.47g，47％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.67(3H，s)，5.18(2H，s)，7.30-7.45(6H，m)，8.03(1H，d，J＝8.8Hz)，8.39(1H，d，J＝2.7Hz).
EI-MS m/z227(M+).
3)4-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯氬氣氛下，在乙醇鈉(0.874g)的乙醇(15ml)溶液中加入草酸二乙酯(1.75ml)和上述1-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)乙酮(1.46g)的乙醇(15ml)溶液，室溫下攪拌7小時(shí)后，于60℃攪拌1小時(shí)。空氣冷卻后，在反應(yīng)液中加入乙醇鈉(0.874g)和草酸二乙酯(1.75ml)，于60℃攪拌1小時(shí)?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加水用乙醚洗滌，在水層中加入飽和氯化銨水溶液和氯仿進(jìn)行分液。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的4-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.38g，66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38-1.42(3H，m)，4.35-4.42(2H，m)，5.20(2H，s)，7.35-7.44(6H，m)，7.59(1H，s)，8.14(1H，d，J＝8.8Hz)，8.44(1H，d，J＝2.7Hz).
EI-MSm/z327(M+).
4)5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯在上述4-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.37g)和參考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(0.699g)的乙醇(27ml)溶液中加入乙酸(0.958ml)，加熱回流12小時(shí)?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-己烷)精制，獲得呈固體的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.50g，83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，3.95(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7.1Hz)，5.10(2H，s)，6.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18-7.42(8H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.10(1H，d，J＝2.7Hz)，8.28(1H，d，J＝2.7Hz).
FAB-MSm/z431(M+H)+.
5)標(biāo)題化合物室溫下，在5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.49g)的甲醇(30ml)和四氫呋喃(30ml)混合溶液中加入1N氫氧化鈉(8.65ml)，攪拌90分鐘。減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，所得殘?jiān)盟吐确氯芙猓尤?N鹽酸水溶液(8.65ml)分液。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(1.27g，91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.95(3H，s)，5.11(2H，s)，6.75-6.78(1H，m)，7.22-7.41(8H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.11(1H，dd，J＝2.7，0.7Hz)，8.30(1H，dd，J＝2.7，0.7Hz).
EI-MSm/z402(M+). 5-(3-二甲基氨基苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)5-(3-二甲基氨基苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯在乙醇鈉(1.63g)的乙醇(20ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基苯基)-1-乙酮(1.63g)的乙醇(20ml)溶液和草酸二乙酯(3.10ml)，室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入?yún)⒖祭?的5-肼基-2-甲氧基吡啶鹽酸鹽(2.52g)，加熱回流14個(gè)半小時(shí)?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ惋柡吞妓釟溻c水溶液分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-己烷)精制，獲得呈油狀物的5-(3-二甲基氨基苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.30g，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，2.87(6H，s)，3.93(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.1Hz)，6.50(1H，d，J＝7.6Hz)，6.54-6.55(1H，m)，6.69(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，7.03(1H，s)，7.16(1H，dd，J＝8.1，7.8Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz).
ESI-MSm/z367(M+H)+.
2)標(biāo)題化合物在5-(3-二甲基氨基苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.30g)的甲醇(70ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(22.5ml)，室溫下攪拌3個(gè)半小時(shí)。濾取析出的固體，獲得標(biāo)題化合物的鈉鹽(1.55g，47％)。減壓下蒸除濾液中的甲醇，在所得殘?jiān)屑铀?，再加?N鹽酸水溶液(22.5ml)和乙酸乙酯分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(1.56g，51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.88(6H，s)，3.94(3H，s)，6.50-6.52(1H，m)，6.55-6.56(1H，m)，6.71(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，6.74(1H，d，J＝8.8Hz)，7.09(1H，s)，7.18(1H，dd，J＝8.3，7.8Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.16(1H，d，J＝2.7Hz).
ESI-MSm/z339(M+H)+. 1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸
1)1-(4-甲基-2-吡啶基)乙酮于-78℃冷卻下，用10分鐘在2-溴-4-甲基吡啶(3.0g)的乙醚(45ml)溶液中滴加1.58M的正丁基鋰的己烷溶液(17ml)并攪拌20分鐘。在反應(yīng)液中滴加N，N-二甲基乙酰胺(2.5ml)后，將溫度慢慢升至室溫，攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得呈油狀物的1-(4-甲基-2-吡啶基)乙酮(1.64g，70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.38(3H，s)，2.66(3H，s)，7.23(1H，dd，J＝4.88，0.86Hz)，7.81(1H，d，J＝0.86Hz)，8.48(1H，d，J＝4.88Hz).
2)4-(4-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯室溫下，在乙醇鈉(1.66g)的乙醇(50ml)溶液中加入草酸二乙酯(3.3ml)，攪拌10分鐘后，加入上述1-(4-甲基-2-吡啶基)乙酮(1.64g)，攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加水用乙醚洗滌后，用1N鹽酸水溶液將水層的pH調(diào)節(jié)為2，再加入氯仿進(jìn)行分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓蒸除溶劑，獲得呈固體的4-(4-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(2.35g，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(3H，t，J＝7.08Hz)，2.49(3H，s)，4.39(2H，q，J＝7.08Hz)，7.38(1H，d，J＝4.88Hz)，7.47(1H，br)，8.01(1H，s)，8.60(1H，d，J＝4.88Hz).
ESI-MSm/z236(M+H)+.
3)1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯使上述4-(4-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(2.35g)和3-氯-6-肼基吡啶(1.9g)的乙醇(100ml)加熱回流30分鐘?？諝饫鋮s后，加入濃鹽酸(5ml)，再次加熱回流1小時(shí)?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，用硅膠柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得非晶態(tài)的1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.19g，35％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.08Hz)，2.41(3H，s)，4.48(2H，q，J＝7.08Hz)，7.07(1H，m)，7.21(1H，s)，7.47(1H，s)，7.70(1H，d，J＝9.03Hz)，8.09(1H，d，J＝9.03Hz)，8.23(1H，d，J＝5.13Hz).
ESI-MSm/z344(M+H)+.
4)標(biāo)題化合物室溫下，在上述1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.19g)的甲醇(30ml)溶液中加入甲醇鈉(380mg)，攪拌19.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液和氯仿-甲醇混合溶劑分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(560mg，52％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.37(3H，s)，4.02(3H，s)，7.20(1H，d，J＝4.88Hz)，7.37(1H，s)，7.46(1H，d，J＝9.28Hz)，7.72(1H，s)，7.96(1H，d，J＝9.28Hz)，8.21(1H，d，4.88Hz).
ESI-MSm/z312(M+H)+. 5-(4-二甲基氨基苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)5-(4-二甲基氨基苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯在乙醇鈉(1.36g)的乙醇(50ml)溶液中加入草酸二乙酯(2.72ml)和4’-二甲基氨基乙酰苯(1.632g)的乙醇(50ml)溶液，加熱回流16小時(shí)?？諝饫鋮s后，加入?yún)⒖祭?的5-肼基-2-甲氧基吡啶鹽酸鹽(2.102g)，加熱回流3小時(shí)?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除溶劑，在所得殘?jiān)屑铀鸵宜嵋阴シ忠海袡C(jī)層用水和飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-己烷)精制，獲得呈油狀物的5-(4-二甲基氨基苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.134g，58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，2.97(6H，s)，3.94(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7.1Hz)，6.62(2H，d，J＝8.8Hz)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，6.94(1H，s)，7.06(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.16(1H，d，J＝2.7Hz).
ESI-MSm/z367(M+H)+.
2)標(biāo)題化合物使用上述5-(4-二甲基氨基苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.134g)，按照與參考例15的2)同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(1.777g，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.98(6H，s)，3.96(3H，s)，6.63(2H，d，J＝8.8Hz)，6.75(1H，d，J＝8.8Hz)，6.99(1H，s)，7.07(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.18(1H，d，J＝2.7Hz).
ESI-MSm/z339(M+H)+. 5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)3-肼基吡啶使用3-氨基吡啶(13.0g)，按照與參考例2同樣的方法，獲得呈固體的3-肼基吡啶(12.5g，83％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.02(2H，br s)，6.89(1H，br s)，7.04-7.12(2H，m)，7.76-7.78(1H，m)，8.08(1H，m).
EI-MSm/z109(M+).
2)5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯使用參考例14的3)的4-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(7.61g)和上述3-肼基吡啶(3.04g)，按照與參考例14的4)同樣的方法，獲得呈固體的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(7.38g，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41-1.44(3H，m)，4.43-4.49(2H，m)，5.10(2H，s)，7.20(1H，s)，7.25(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.35-7.41(7H，m)，7.82-7.85(1H，m)，8.23(1H，d，J＝2.9Hz)，8.52(1H，m)，8.59(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
FAB-MSm/z401(M+H)+.
3)標(biāo)題化合物使用上述5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(5.16g)，按照與參考例14的5)同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(4.61g，96％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ5.19(2H，s)，7.27-7.28(1H，m)，7.35-7.54(7H，m)，7.70(1H，d，J＝8.8Hz)，7.78-7.81(1H，m)，8.19(1H，d，J＝2.9Hz)，8.51(1H，d，J＝2.4Hz)，8.60-8.61(1H，m)，13.10(1H，br s).
FAB-MSm/z373(M+H)+. 1-(5-乙硫基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)2-氯-5-乙硫基-1，3，4-噻二唑于0℃，在銅(0.40g)的濃鹽酸(60ml)溶液中加入2-氨基-5-乙硫基-1，3，4-噻二唑(4.0g)，在該反應(yīng)液中慢慢滴加亞硝酸鈉(1.88g)的水(17ml)溶液，攪拌10分鐘后于室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)液中加水和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿)精制，獲得呈油狀物的2-氯-5-乙硫基-1，3，4-噻二唑(2.99g，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44-1.48(3H，m)，3.30-3.36(2H，m).
FAB-MSm/z181(M+H)+.
2)5-乙硫基-2-肼基-1，3，4-噻二唑室溫下，在上述2-氯-5-乙硫基-1，3，4-噻二唑(2.98g)的乙醇(30ml)溶液中加入肼一水合物(10ml)，加熱回流1小時(shí)?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤胨吐确?甲醇混合溶劑分液，減壓下蒸除有機(jī)層的溶劑，獲得呈固體的5-乙硫基-2-肼基-1，3，4-噻二唑(2.60g，89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝7.3Hz)，3.11(2H，q，J＝7.3Hz)，4.39(2H，br s).
EI-MSm/z176(M+).
3)1-(5-乙硫基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯使用參考例9的B法)的1)的4-(2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(3.04g)和上述5-乙硫基-2-肼基-1，3，4-噻二唑(2.59g)，按照與參考例9的B法)的2)同樣的方法，制得呈固體的1-(5-乙硫基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(1.41g，28％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43-1.47(3H，m)，3.29-3.34(2H，m)，3.98(3H，m)，7.20(1H，m)，7.30-7.33(1H，m)，7.63-7.65(1H，m)，7.76-7.81(1H，m)，8.56-8.58(1H，m).
EI-MSm/z347(M+).
4)標(biāo)題化合物室溫下，在上述1-(5-乙硫基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(0.970g)的甲醇(9.7ml)和四氫呋喃(9.7ml)的混合溶液中加入1N氫氧化鈉(6.98ml)，攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液(6.98ml)和氯仿-甲醇混合溶劑分液，減壓下蒸除有機(jī)層的溶劑，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.929g，100％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.38(3H，t，J＝7.3Hz)，3.32(2H，q，J＝7.2Hz)，7.37(1H，s)，7.40-7.43(1H，m)，7.83-7.85(1H，m)，7.90-7.94(1H，m)，8.50-8.51(1H，m)，13.48(1H，br s).
EI-MSm/z333(M+). 5-(4-氨基甲?；?2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯 1)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯使用參考例16的2)的4-(4-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(2.83g)和參考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(1.67g)，按照與參考例8的2)同樣的方法，獲得呈固體的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.66g，41％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.2Hz)，2.34(3H，s)，3.94(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，6.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.05-7.06(1H，m)，7.23-7.24(2H，m)，7.66-7.69(1H，m)，8.10(1H，d，J＝2.8Hz)，8.36(1H，d，J＝4.8Hz).
EI-MSm/z338(M+).
2)標(biāo)題化合物在上述1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.595g)的吡啶(12ml)溶液中加入二氧化硒(0.390g)，加熱回流24小時(shí)。空氣冷卻后，再加入二氧化硒(0.390g)，加熱回流6小時(shí)。空氣冷卻后，在反應(yīng)液中加水和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓下蒸除溶劑，于室溫在所得殘?jiān)?-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.371g)、1-羥基苯并三唑(0.262g)及氯化銨(0.471g)的N，N-二甲基甲酰胺(12ml)溶液中加入三乙胺(1.50ml)，攪拌14小時(shí)。然后，在反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-甲醇)精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.247g，38％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.2Hz)，3.95(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，6.76-6.78(1H，m)，7.33(1H，s)，7.54-7.56(1H，m)，7.65-7.68(1H，m)，7.85-7.86(1H，m)，8.08-8.09(1H，m)，8.61-8.62(1H，m).
FAB-MSm/z368(M+H)+. 3-(N-叔丁基)氨基丙酸甲酯 于70℃對(duì)叔丁胺(1.4ml)和丙烯酸甲酯(1.5ml)的混合物進(jìn)行17小時(shí)的攪拌?？諝饫鋮s后，不進(jìn)行精制直接用于其后的反應(yīng)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10(9H，s)，2.49(2H，t，J＝6.6Hz)，2.82(2H，t，J＝6.6Hz)，3.67(3H，s).
ESI-MSm/z160(M+H)+. 1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸 于-78℃冷卻下，在1-(2-吡嗪基)-1-乙酮(1.22g)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入1.0M-雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰的四氫呋喃溶液(11.0ml)，攪拌55分鐘后加入草酸二乙酯(2.05ml)，慢慢升溫至室溫后攪拌6個(gè)半小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液(11ml)、水及乙醚分液。然后，在水層中加入食鹽，飽和后再加入乙酸乙酯進(jìn)行萃取，減壓下蒸除合并后的有機(jī)層中的溶劑，獲得呈固體的4-(2-吡嗪基)-2，4-二氧代丁酸乙酯的粗精制物(1.83g，82％)。在該粗精制物(1.58g)的乙醇(20ml)懸浮液中添加在參考例1的5-肼基-2-甲氧基吡啶鹽酸鹽(1.50g)的乙醇(80ml)懸浮液中加入三乙胺(1.9ml)而調(diào)制的溶液，加熱回流19小時(shí)。然后，在反應(yīng)液中加入乙酸(5ml)，加熱回流1.5天?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-己烷)精制，獲得呈固體的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.05g，45％)。在所得的1H-吡唑-3-羧酸乙酯體(1.05g)的乙醇(30ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(10.0ml)，室溫下攪拌16小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液(15ml)、水及乙酸乙酯分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的標(biāo)題化合物的粗精制物(0.883g，92％)。不進(jìn)行精制直接將該粗精制物用于其后的反應(yīng)。
1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-2-吡咯基)-1H-吡唑-3-羧酸 使用1-(1-甲基-1H-2-吡咯基)-1-乙酮(1.19ml)，按照與參考例22同樣的方法，獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物的粗精制物(2.57g，定量)。
5-(4-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸1)4-(4-溴苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯使用4-溴乙酰苯(8.50g)、草酸二乙酯(11.6ml)及乙醇鈉，按照與參考例16的2)同樣的方法，獲得呈固體的4-(4-溴苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(10.4g，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-1.43(3H，m)，4.38-4.43(2H，m)，7.03(1H，s)，7.63-7.67(2H，m)，7.84-7.87(2H，m).
FAB-MSm/z299，301(M+H)+.
2)5-(4-溴苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯使用上述4-(4-溴苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(7.00g)和參考例18的1)的3-肼基吡啶(2.55g)，按照與參考例8的2)同樣的方法，獲得呈固體的5-(4-溴苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.83g，44％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，4.47(2H，q，J＝7.1Hz)，7.07-7.10(3H，m)，7.34-7.38(1H，m)，7.47-7.51(2H，m)，7.71-7.74(1H，m)，8.57-8.58(1H，m)，8.62(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz).
EI-MSm/z371，373(M+).
3)5-(4-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯氬氣氛下，于100℃對(duì)上述5-(4-溴苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.50g)、氰化鋅(0.284g)及四(三苯基膦)鈀(0)(0.233g)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液攪拌18小時(shí)。空氣冷卻后，追加氰化鋅(2.35g)及四(三苯基膦)鈀(0)(1.864g)，于100℃攪拌30小時(shí)?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加入2N氨水溶液和乙酸乙酯-氯仿混合溶劑分液，水洗有機(jī)層后用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-氯仿)精制，獲得非晶態(tài)的5-(4-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.460g，36％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(3H，t，J＝7.2Hz)，4.48(2H，q，J＝7.2Hz)，7.16(1H，s)，7.33-7.36(2H，m)，7.39(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.64-7.67(2H，m)，7.73-7.76(1H，m)，8.56(1H，d，J＝2.4Hz)，8.66(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz).
EI-MSm/z318(M+).
4)標(biāo)題化合物室溫下，在上述5-(4-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.455g)的四氫呋喃(9ml)懸浮液中加入氫氧化鋰一水合物(66.0mg)的水(4.5ml)溶液，攪拌80分鐘。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液(1.65ml)和氯仿-甲醇(10∶1)混合溶劑分液。減壓下蒸除有機(jī)層溶劑，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.384g，93％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.27(1H，m)，7.48-7.55(3H，m)，7.82-7.87(3H，m)，8.56(1H，d，J＝2.4Hz)，8.65-8.66(1H，m)，13.18(1H，br s).
EI-MSm/z290(M+). 5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸
1)2-溴-5-氯吡啶于0℃在2-氨基-5-氯吡啶(5g)的47％氫溴酸溶液(50ml)中加入溴(12mJ)，然后，在該反應(yīng)液中滴加亞硝酸鈉(15g)的水(20ml)溶液，攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入氫氧化鈉(32g)的水(80ml)溶液和乙酸乙酯分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的2-溴-5-氯吡啶(6.8g，91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(1H，d，J＝8.42Hz)，7.54(1H，m)，8.36(1H，s).
2)1-(5-氯-2-吡啶基)乙酮于-78℃冷卻下，在2-溴-5-氯吡啶(6.8g)的乙醚(45ml)溶液中滴加1.56M-正丁基鋰的己烷溶液(27ml)后，滴加N，N-二甲基乙酰胺(5ml)，攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液后加入乙酸乙酯分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制。獲得呈固體的1-(5-氯-2-吡啶基)乙酮(3.26g，59％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.70(3H，s)，7.80(1H，dd，J＝8.42，2.32Hz)，8.00(1H，d，J＝8.42Hz)，8.62(1H，d，J＝2.32Hz).
3)4-(5-氯-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯在甲醇鈉(2.26g)的乙醇(100ml)溶液中加入草酸二甲酯(5g)，攪拌5分鐘后加入1-(5-氯-2-吡啶基)乙酮(3.26g)，室溫下攪拌45分鐘。在反應(yīng)溶液中加水用乙醚洗滌后，用1N鹽酸水溶液使水層呈酸性，加入氯仿分液。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的4-(5-氯-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(4.12g，77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.08Hz)，4.41(2H，q，J＝7.08Hz)，7.64(1H，s)，7.87(1H，dd，J＝8.42，2.44Hz)，8.11(1H，d，J＝8.42Hz)，8.67(1H，d，J＝2.44Hz).
ESI-MSm/z256(M+H)+.
4)5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯在上述4-(5-氯-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(2.59g)和參考例18的1)的3-肼基吡啶(1.2g)的乙醇(100ml)溶液中加入乙酸(5ml)，加熱回流16.5小時(shí)?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯分液，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(甲醇-氯仿)精制，獲得5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.5g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.08Hz)，4.46(2H，q，J＝7.08Hz)，7.29(1H，s)，7.39(1H，dd，J＝8.30，4.88Hz)，7.42(1H，d，J＝8.30Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.42，2.44Hz)，7.83(1H，ddd，J＝8.42，2.44，1.59Hz)，8.41(1H，d，J＝1.59Hz)，8.54(1H，d，J＝2.44Hz)，8.62(1H，dd，J＝4.88，1.59Hz).
ESI-MSm/z329(M+H)+.
5)標(biāo)題化合物在上述5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(500mg)的甲醇(10ml)溶液中加入甲醇鈉(573mg)，室溫下攪拌17.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(348mg，76％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ7.30(1H，s)，7.33(1H，s)，7.56(1H，m)，7.84(2H，m)，8.38(1H，m)，8.57(2H，m).
ESI-MSm/z301(M+H)+. 1-氨基-1-環(huán)戊烷羧酰胺(carboxamide)三氟乙酸鹽 在1-氨基-1-環(huán)戊烷羧酸(6.45g)的四氫呋喃(60ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(12.0g)和6N氫氧化鈉水溶液(9ml)，室溫下攪拌20小時(shí)。在反應(yīng)液中加入濃鹽酸使其呈弱酸性后加入二氯甲烷分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得1-叔丁氧基羰基氨基-1-環(huán)戊烷羧酸。
FAB-MSm/z230(M+H)+.
在所得羧酸體的二氯甲烷(100ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑(10.2g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(14.4g)、28％氨水(5ml)及三乙胺(11m1)，室溫下攪拌16小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水和二氯甲烷分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得1-叔丁氧基羰基氨基-1-環(huán)戊烷羧酰胺(2.85g，25％)。
FAB-MSm/z229(M+H)+.
在上述羧酰胺體(2.85g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟乙酸(4ml)，攪拌4小時(shí)。減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，獲得標(biāo)題化合物(2.16g，71％)。
FAB-MSm/z129(M+H)+. 3-氨基吡咯烷-1-羧酸苯甲酯三氟乙酸鹽 1)3-(N-叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-羧酸苯甲酯冰冷下，在吡咯烷-3-氨基甲酸叔丁酯(1.862g)和三乙胺(1.39ml)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入氯甲酸苯甲酯(1.43ml)，室溫下攪拌2小時(shí)。減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴シ忠海袡C(jī)層依次用5％檸檬酸水溶液、水、飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的3-(N-叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-羧酸苯甲酯(2.676g，83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.74-1.89(1H，br m)，2.07-2.19(1H，brm)，3.19-3.31(1H，br m)，3.42-3.53(2H，br m)，3.62-3.70(1H，m)，4.13-4.27(1H，br)，4.52-4.66(1H，br)，5.12(2H，s)，7.25-7.41(5H，m).
2)標(biāo)題化合物在上述3-(N-叔丁氧基羰基)氨基吡咯烷-1-羧酸苯甲酯(2.676g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入苯甲醚(2ml)和三氟乙酸(8ml)，室溫下攪拌1小時(shí)。減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(2.691g，96％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.89-2.03(1H，br m)，2.12-2.27(1H，br m)，3.29-3.75(5H，m)，3.78-3.87(1H，br)，5.08(2H，s)，7.28-7.43(5H，m)，8.05-8.25(3H，br s).
ESI-MSm/z221(M+H)+. 2-(N-叔丁基氨基)乙酰胺 冰冷下，在叔丁胺(0.946ml)的N，N-二甲基甲酰胺(8ml)溶液中加入碳酸鉀(993mg)和溴代乙酰胺(810mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液，室溫下攪拌20小時(shí)。過濾反應(yīng)液，減壓下蒸除母液溶劑，再加入甲苯，減壓下共沸蒸餾，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(610mg，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(9H，s)，3.24(2H，s).
LC-MSm/z129(M-H)+. 5-(4-羥基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)2-乙酰基-4-甲基吡啶于-78℃冷卻下，用5分鐘的時(shí)間在2-溴-4-甲基吡啶(4g)的乙醚(60ml)溶液中滴加1.58M-正丁基鋰的己烷溶液(22ml)，攪拌5分鐘。然后，于室溫下在反應(yīng)液中滴加N，N-二甲基乙酰胺(3.3ml)攪拌14.5小時(shí)。接著，在反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得呈油狀物的2-乙?；?4-甲基吡啶(1.86g，59％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.42(3H，s)，2.72(3H，s)，7.29(1H，dd，J＝4.94，0.67Hz)，7.86(1H，d，J＝0.67Hz)，8.54(1H，d，J＝4.94Hz).
2)4-(4-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯使用上述2-乙?；?4-甲基吡啶(1.86g)和草酸二乙酯(3.74ml)，按照與參考例14的3)同樣的方法，獲得呈固體的4-(4-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(3.82g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.08Hz)，2.51(3H，s)，4.36(2H，q，J＝7.08Hz)，7.43(2H，br)，8.03(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.01Hz).
ESI-MSm/z236(M+H)+.
3)5-(4-甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯在上述4-(4-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(3.82g)和參考例1的5-肼基-2-甲氧基吡啶鹽酸鹽(5.1g)的乙醇(70ml)懸浮液中加入三乙胺(3.4ml)，加熱回流2小時(shí)。空氣冷卻后，在反應(yīng)液中加水和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓下蒸除溶劑，析出的固體用己烷和乙酸乙酯(3∶1)混合溶劑洗滌，獲得5-(4-甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。減壓下蒸除洗滌濾液中的溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得5-(4-甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，與先前的固體合并，獲得1.20g(26％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.08Hz)，2.35(3H，s)，3.94(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7.08Hz)，6.75(1H，dd，J＝8.79，0.61Hz)，7.05(1H，ddd，J＝5.13，1.59，0.73Hz)，7.23(1H，t，J＝0.73Hz)，7.24(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝2.81，8.79Hz)，8.09(1H，dd，J＝2.81，0.49Hz)，8.35(1H，d，J＝0.49，5.13Hz).
ESI-MSm/z339(M+H)+.
4)5-(4-羧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯室溫下，在上述5-(4-甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(774mg)的吡啶(6ml)溶液中加入二氧化硒(1.77g)，于120℃攪拌7天?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加水和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得非晶態(tài)的5-(4-羧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.14g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.08Hz)，3.94(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.08Hz)，6.78(1H，d，J＝8.79Hz)，7.36(1H，s)，7.70(1H，dd，J＝2.69，8.79Hz)，7.84(1H，dd，J＝4.88，1.47Hz)，8.07(1H，s)，8.12(1H，d，J＝2.69Hz)，8.66(1H，d，J＝4.88Hz).
ESI-MSm/z369(M+H)+.
5)5-(4-羥基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯于0℃冷卻下，在上述5-(4-羧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.14g)的四氫呋喃(30ml)溶液中滴加硼烷-二甲基硫絡(luò)合物(0.95ml)，室溫下攪拌18.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水和冰醋酸(1∶2)混合溶劑和乙酸乙酯分液，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌后，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-甲醇)精制，獲得呈油狀物的5-(4-羥基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(250mg，23％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.08Hz)，3.94(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7.08Hz)，4.72(2H，s)，6.75(1H，d，J＝8.79Hz)，7.22(1H，ddd，J＝5.01，1.59，0.85Hz)，7.25(1H，s)，7.43(1H，dd，J＝1.59，0.85Hz)，7.67(1H，dd，J＝2.69，8.79Hz)，8.08(1H，dd，J＝2.69，0.61Hz)，8.45(1H，dd，J＝0.61，5.01Hz).
ESI-MSm/z355(M+H)+.
6)標(biāo)題化合物使用上述5-(4-羥基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(250mg)，按照與參考例16的4)同樣的方法，獲得標(biāo)題化合物(232mg，定量)。
EI-MSm/z327(M+H)+. 5-(4-氨基甲?；?2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯
1)1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯使用參考例29的2)的4-(4-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(4.46g)和3-氯-6-肼基噠嗪(3.6g)，按照與參考例9的1)同樣的方法，獲得非晶態(tài)的1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.79g，27％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.08Hz)，2.41(3H，s)，4.48(2H，q，J＝7.08Hz)，7.07(1H，m)，7.20(1H，s)，7.47(1H，s)，7.69(1H，d，J＝9.03Hz)，8.08(1H，d，J＝9.03Hz)，8.23(1H，d，J＝4.88Hz).
ESI-MSm/z344(M+H)+.
2)1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯使用上述1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(600mg)，按照與參考例9的A法)的2)同樣的方法，獲得呈固體的1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(455mg，84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.40(3H，s)，3.99(3H，s)，4.10(3H，s)，7.04(1H，m)，7.15(1H，d，J＝9.28Hz)，7.21(1H，s)，7.44(1H，s)，7.93(1H，d，J＝9.28Hz)，8.24(1H，d，4.88Hz).
ESI-MSm/z326(M+H)+.
3)5-(4-羧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯使用上述1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(147mg)，按照與參考例29的4)同樣的方法，獲得5-(4-羧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(64mg，40％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.88(3H，s)，4.02(3H，s)，7.49(1H，d，J＝9.28Hz)，7.59(1H，s)，7.75(1H，d，J＝5.01Hz)，8.01(1H，d，J＝9.28Hz)，8.15(1H，s)，8.54(1H，d，J＝5.01Hz).
EI-MSm/z356(M+H)+.
4)標(biāo)題化合物室溫下，在上述5-(4-羧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(64mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入氯化銨(14mg)、1-羥基苯并三唑(30mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(41mg)和三乙胺(75μl)，攪拌19小時(shí)。在反應(yīng)液中加水和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z薄層色譜法(氯仿-甲醇)精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(29mg，45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3和CD3OD)δ3.98(3H，s)，4.09(3H，s)，7.38(1H，d，J＝9.28Hz)，7.74(1H，dd，J＝1.58，5.13Hz)，7.81(1H，s)，7.99(1H，d，J＝9.28Hz)，8.13(1H，s)，8.50(1H，d，J＝5.13Hz). 5-肼基-2-甲基吡啶 1)(6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯室溫下，在6-甲基煙酸(21.58g)的1，4-二烷(300ml)懸浮液中加入三乙胺(23.0ml)、二苯基磷?；B氮(35.6ml)及叔丁醇(30.0ml)，加熱回流18小時(shí)?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤肼确潞退忠海袡C(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-乙酸乙酯)精制，獲得呈固體的(6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(28.7g，88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(9H，s)，2.49(3H，s)，6.52(1H，br)，7.09(1H，d，J＝8.6Hz)，7.86(1H，br)，8.29(1H，d，J＝2.7Hz).
EI-MSm/z208(M)+.
2)標(biāo)題化合物于0℃，在(6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(28.7g)中慢慢添加濃鹽酸(100ml)，攪拌30分鐘。將反應(yīng)液的內(nèi)溫維持在0～5℃，用30分鐘添加亞硝酸鈉(10.51g)的水(38ml)溶液后，攪拌15分鐘。將反應(yīng)液的內(nèi)溫維持為0～5℃，用50分鐘在二氯化錫二水合物(108.7g)的濃鹽酸(54ml)溶液中滴加該反應(yīng)液后，攪拌1小時(shí)。然后，將反應(yīng)液的內(nèi)溫維持為0～10℃，在反應(yīng)液中加入6N氫氧化鈉水溶液(700ml)和氯仿-甲醇(10∶1)混合溶劑分液。用硅藻土濾除有機(jī)層的不溶懸浮物后，對(duì)濾液溶劑進(jìn)行水洗。水層用氯仿-甲醇(10∶1)混合溶劑萃取，合并有機(jī)層，用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(7.66g，45％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.29(3H，s)，3.97(2H，br)，6.66(1H，br)，6.94(1H，d，J＝8.3Hz)，7.05(1H，dd，J＝3.0，8.3Hz)，7.98(1H，d，J＝3.0Hz).
ESI-MSm/z124(M+H)+. 3-肼基吡啶 于5℃以下的溫度下，用30分鐘在3-氨基吡啶(13.0g)的濃鹽酸(104ml)溶液中滴加亞硝酸鈉(10.5g)的水(39ml)溶液后攪拌15分鐘。在內(nèi)溫0～10℃冷卻下，用30分鐘在二氯化錫二水合物(109g)的濃鹽酸(59ml)溶液中滴加該反應(yīng)液后，攪拌1小時(shí)。然后，于相同溫度下在反應(yīng)液中加入6N氫氧化鈉水溶液(796ml)，再在反應(yīng)液中加入甲醇-氯仿(1∶10)混合溶劑分液。減壓下蒸除有機(jī)層的溶劑，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(12.5g，83％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.02(2H，br s)，6.89(1H，br s)，7.04-7.12(2H，m)，7.76-7.78(1H，m)，8.08(1H，m).
EI-MSm/z109(M+). 2-肼基吡嗪
室溫下，在2-氯吡嗪(10.44g)的乙醇(65ml)溶液中加入肼-水合物(21.80g)，加熱回流17小時(shí)?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤氡?，通過傾析與不溶物分離。減壓下蒸除苯溶劑，在所得固體中添加己烷，濾取后獲得標(biāo)題化合物(4.67g，47％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(1H，d，J＝2.7Hz)，7.99-8.05(1H，m)，8.20(1H，d，J＝1.5Hz).
ESI-MSm/z111(M+H)+. 2-肼基嘧啶 室溫下，在2-氯嘧啶(6.00g)的乙醇(60ml)懸浮液中加入肼一水合物(20m1)，攪拌80分鐘。減壓下蒸除反應(yīng)液的溶劑，在所得殘?jiān)屑尤胨?34ml)，濾取析出的固體，獲得標(biāo)題化合物(2.30g，40％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.12(2H，s)，6.57-6.60(1H，m)，8.12(1H，s)，8.30(2H，d，J＝4.9Hz).
EI-MSm/z110(M+). 5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)1-(5-甲基-2-吡啶基)乙酮于-78℃冷卻下，用5分鐘在2-溴-5-甲基吡啶(5.0g)的乙醚(100ml)溶液中滴加正丁基鋰(1.58M的己烷溶液，24ml)后攪拌5分鐘。相同溫度下，在反應(yīng)液中滴加N，N-二甲基乙酰胺(3.5ml)后攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得呈油狀物的1-(5-甲基-2-吡啶基)乙酮(3.43g，87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.42(3H，s)，2.71(3H，s)，7.62(1H，dd，J＝1.59，7.93Hz)，7.94(1H，d，J＝7.93Hz)，8.50(1H，s).
2)4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯室溫下，在乙醇鈉(3.5g)的乙醇(60ml)溶液中滴加草酸二乙酯(7ml)后，在反應(yīng)液中加入1-(5-甲基-2-吡啶基)乙酮(3.43g)的乙醇(40ml)，攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水和乙醚分液。在水層加入1N鹽酸水溶液使其呈酸性，再加入氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(6.8g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(3H，t，J＝7.08Hz)，2.47(3H，s)，4.39(2H，q，J＝7.08Hz)，7.49(1H，br)，7.74(1H，dd，J＝1.47，8.06Hz)，8.08(1H，d，J＝8.06Hz)，8.58(1H，d，J＝0.73Hz).
EI-MSm/z236(M+H)+.
3)5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯在4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(3.30g)的乙醇(30ml)溶液中加入2-肼基吡啶(2.0g)和濃鹽酸(2ml)，加熱回流18小時(shí)。空氣冷卻后，在反應(yīng)液中加入氯仿和飽和碳酸氫鈉溶液分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(甲醇-氯仿)精制，獲得5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.87g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.08Hz)，2.33(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7.08Hz)，7.20(1H，s)，7.25(1H，m)，7.33(1H，d，J＝7.93Hz)，7.52(1H，d，J＝7.93Hz)，7.76(1H，d，J＝8.05Hz)，7.85(1H，dd，J＝8.05，1.84Hz)，8.28(2H，s).
EI-MSm/z309(M+H)+.
4)標(biāo)題化合物室溫下，在5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.86g)的乙醇(30ml)溶液中加入乙醇鈉(830mg)，攪拌2小時(shí)。然后，加入乙醇鈉(700mg)，攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入水和乙醚分液，在水層加入1N鹽酸水溶液使其呈酸性(pH4)，用氯仿萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得標(biāo)題化合物(1.17g，2個(gè)步驟，30％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.36(3H，s)，7.23(1H，s)，7.29(1H，m)，7.37(1H，d，J＝7.93Hz)，7.55(1H，d，J＝7.93Hz)，7.79(1H，d，J＝8.06Hz)，7.86(1H，dt，J＝8.06，1.83Hz)，8.27(1H，ddd，J＝4.88，1.83，0.86Hz)，8.35(1H，s).
EI-MSm/z281(M+H)+. 5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)5-甲基吡嗪-2-羧酸N-甲氧基-N-甲基酰胺室溫下，在5-甲基吡嗪-2-羧酸(13.0g)、N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(10.1g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(19.8g)及1-羥基苯并三唑(14.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(130ml)溶液中加入三乙胺(28.9ml)，攪拌63小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得呈油狀物的5-甲基吡嗪-2-羧酸N-甲氧基-N-甲基酰胺(12.3g，72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.63(3H，s)，3.41(3H，s)，3.74(3H，s)，8.46(1H，s)，8.82(1H，s).
FAB-MSm/z182(M+H)+.
2)1-(5-甲基-2-吡嗪基)乙酮?dú)鍤夥障?，?78℃冷卻下，用20分鐘在上述5-甲基吡嗪-2-羧酸N-甲氧基-N-甲基酰胺(12.2g)的四氫呋喃(183ml)溶液中滴加甲基鋰(1.02M的乙醚溶液，72.6ml)后攪拌130分鐘。于0℃在反應(yīng)液中加入水和乙酸酯分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-己烷)精制，獲得呈固體的1-(5-甲基-2-吡嗪基)乙酮(7.9g，86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.66(3H，s)，2.70(3H，s)，8.50(1H，m)，9.11(1H，d，J＝1.5Hz).
ESI-MSm/z137(M+H)+.
3)4-(5-甲基-2-吡嗪基)-2，4-二氧代丁酸乙酯氬氣氛下，于-78℃用20分鐘在1-(5-甲基-2-吡嗪基)乙酮(7.89g)的四氫呋喃(118ml)溶液中滴加雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰(1.0M的四氫呋喃溶液，63.7ml)后，攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中滴加草酸二乙酯(11.8ml)后攪拌10分鐘。于0℃攪拌30分鐘后再于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，在反應(yīng)液中加水和乙醚分液，在水層加入飽和氯化銨水溶液和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的4-(5-甲基-2-吡嗪基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(4.92g，36％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39-1.43(3H，m)，2.69(3H，s)，4.38-4.43(2H，m)，7.60(1H，s)，8.55(1H，m)，9.21(1H，d，J＝1.2Hz).
FAB-MSm/z237(M+H)+.
4)5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯使上述4-(5-甲基-2-吡嗪基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(4.91g)和參考例32的3-肼基吡啶(2.27g)的乙醇(98ml)溶液加熱回流40分鐘。在反應(yīng)液中加入乙酸(5.95ml)，再加熱回流14小時(shí)。空氣冷卻后，在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，將所得殘?jiān)苡谝掖?99ml)，在反應(yīng)液中加入濃鹽酸(3.3ml)，加熱回流1小時(shí)?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(丙酮-甲苯)精制，獲得呈固體的5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.16g，49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42-1.46(3H，m)，2.58(3H，s)，4.45-4.51(2H，m)，7.34(1H，s)，7.38-7.41(1H，m)，7.83-7.86(1H，m)，8.30-8.31(1H，m)，8.54(1H，d，J＝2.4Hz)，8.63(1H，d，J＝1.5Hz)，8.64(1H，d，J＝1.5Hz).
FAB-MSm/z310(M+H)+.
5)標(biāo)題化合物使用5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.60g)和1N氫氧化鈉水溶液(4.85ml)，按照與參考例14的5)同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.525g，96％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.50(3H，s)，7.50-7.53(2H，m)，7.84-7.87(1H，m)，8.36(1H，s)，8.58(1H，d，J＝2.4Hz)，8.62-8.64(1H，m)，8.92(1H，d，J＝1.2Hz)，13.17(1H，br s).
FAB-MSm/z282(M+H)+. 5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 [A法]1)5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯在參考例35的2)的4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(3.50g)的乙醇(30ml)溶液中加入?yún)⒖祭?2的3-肼基吡啶(2.0g)和濃鹽酸(2ml)，加熱回流17.5小時(shí)?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-甲醇)精制，獲得5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.51g，55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.14Hz)，2.34(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.14Hz)，7.24(1H，s)，7.32(1H，d，J＝8.12Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.12，4.82Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.12，2.08Hz)，7.84(1H，dd，J＝8.012，1.44Hz)，8.30(1H，s)，8.51(1H，d，J＝2.56Hz)，8.59(1H，dd，J＝4.83，1.34Hz).
ESI-MSm/z309(M+H)+.
2)標(biāo)題化合物室溫下，在上述5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.51g)的乙醇(80ml)溶液中加入乙醇鈉(1.11g)，攪拌19.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加水和乙醚分液。在水層中加入1N鹽酸水溶液使其呈酸性，再加入氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得標(biāo)題化合物(1.33g，58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ2.38(3H，s)，7.26(1H，s)，7.45(2H，m)，7.68(1H，br)，7.85(1H，ddd，J＝8.30，2.44，1.47Hz)，8.30(1H，s)，8.52(1H，d，J＝2.56Hz)，8.56(1H，dd，J＝4.76，1.47Hz).
ESI-MSm/z281(M+H)+. 1)4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯室溫下，在甲醇鈉(4.74g)的甲醇(200ml)溶液中加入草酸二甲酯(10.4g)，攪拌5分鐘。室溫下，在反應(yīng)液中加入?yún)⒖祭?5的1)的1-(5-甲基-2-吡啶基)乙酮(5.93g)，攪拌5小時(shí)。在反應(yīng)液中加水和乙醚分液，水層用1N鹽酸水溶液使其呈酸性后用氯仿萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(7.31g，75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.46(3H，s)，3.92(3H，s)，7.58(1H，br)，7.70(1H，dd，J＝8.06，1.83Hz)，8.08(1H，d，J＝8.06Hz)，8.54(1H，d，J＝1.22Hz).
2)5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯在上述4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(4.0g)的甲醇(250ml)溶液中加入?yún)⒖祭?2的3-肼基吡啶(3.0g)和濃鹽酸(4ml)，加熱回流3.5小時(shí)?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(甲醇-氯仿)精制，獲得呈固體的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.24g，61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.34(3H，s)，3.99(3H，s)，7.27(1H，s)，7.33(1H，d，J＝8.06Hz)，7.37(1H，ddd，J＝8.18，4.76，0.73Hz)，7.53(1H，ddd，J＝8.06，2.20，0.73Hz)，7.84(1H，ddd，J＝8.18，2.56，1.47Hz)，8.30(1H，d，J＝1.47Hz)，8.50(1H，d，J＝2.32Hz)，8.59(1H，dd，J＝4.76，1.47Hz).
ESI-MSm/z295(M+H)+.
3)標(biāo)題化合物室溫下，在5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.24g)的四氫呋喃(100ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(16ml)，攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后，減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(2.0g，65％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.28(3H，s)，7.30(1H，s)，7.49(1H，dd，J＝8.18，4.76Hz)，7.63(1H，d，J＝8.18Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.18，1.58Hz)，7.79(1H，d，J＝8.18Hz)，8.24(1H，s)，8.49(1H，d，J＝1.56Hz)，8.59(1H，dd，J＝4.76，1.59Hz).
ESI-MSm/z281(M+H)+. 5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯使用參考例25的3)的4-(5-氯-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(2.23g)和2-肼基吡啶(1.05g)，按照與參考例37的A法)的1)同樣的方法，獲得5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.11g，53％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.08Hz)，4.46(2H，q，J＝7.08Hz)，7.22(1H，s)，7.29(1H，ddd，J＝7.20，4.88，1.22Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.42，0.73Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.42，2.44Hz)，7.81(1H，ddd，J＝8.18，1.22，0.98Hz)，7.88(1H，ddt，J＝7.20，1.83，0.86Hz)，8.25(1H，ddd，J＝4.88，1.83，0.86Hz)，8.40(1H，dd，J＝2.44，0.73Hz).
ESI-MSm/z329(M+H)+.
2)標(biāo)題化合物使用5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.11g)，按照與參考例37的A法)的2)同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(939mg，92％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.31(1H，s)，7.46(1H，s)，7.71(2H，m)，7.99(2H，m)，8.29(1H，s)，8.44(1H，s).
ESI-MSm/z301(M+H)+. 5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯使用參考例14的3)的4-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(3.11g)和2-肼基吡啶(1.14g)，按照與參考例8的2)同樣的方法，獲得呈油狀物的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.57g，68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，4.45(2H，q，J＝7.1Hz)，5.12(1H，s)，7.16(1H，s)，7.24-7.28(2H，m)，7.35-7.41(6H，m)，7.75(1H，d，J＝8.1Hz)，7.82-7.86(1H，m)，8.21(1H，d，J＝2.9Hz)，8.28(1H，d，J＝3.7Hz).
ESI-MSm/z401(M+H)+.
2)5-(5-羥基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯室溫下，在5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.57g)的乙醇(30ml)和乙酸乙酯(30ml)混合溶液中加入10％鈀-碳(1.50g)，氫氣氛下徹夜攪拌。過濾反應(yīng)液后減壓下蒸除濾液溶劑，獲得非晶態(tài)的5-(5-羥基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.06g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，4.44(2H，q，J＝7.1Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，7.11(1H，s)，7.21(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26-7.28(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8.1Hz)，7.80-7.83(1H，m)，7.89(1H，s)，8.26(1H，d，J＝3.9Hz).
ESI-MSm/z311(M+H)+.
3)1-(2-吡啶基)-5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯氮?dú)夥障?，于室溫?-(5-羥基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.00g)的二氯甲烷(50ml)和吡啶(13ml)溶液中加入三氟甲磺酸酐(1.30ml)，徹夜攪拌。將反應(yīng)液注入水中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用水和飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-氯仿)精制，獲得呈油狀物的1-(2-吡啶基)-5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.00g，70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，4.47(2H，q，J＝7.1Hz)，7.26-7.31(2H，m)，7.59(1H，d，J＝8.5Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，7.86-7.91(2H，m)，8.20(1H，d，J＝5.1Hz)，8.42(1H，d，J＝2.7Hz).
ESI-MSm/z443(M+H)+.
4)標(biāo)題化合物使氰化三正丁基錫(8.15g)和四(三苯基膦)鈀(0)(11.2g)的1，2-二氯乙烷(70ml)懸浮液加熱回流2小時(shí)，空氣冷卻后，加入1-(2-吡啶基-5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.00g)，徹夜加熱攪拌?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用硅藻土過濾，在濾液中加入氯仿和水分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-氯仿)精制，獲得呈油狀物的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(950mg，46％)。室溫下，在該乙酯體(940mg)的四氫呋喃(20ml)和水(5ml)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(124mg)，徹夜攪拌。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液使其呈酸性，用氯仿-甲醇(10∶1)分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(375mg，44％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.43-7.48(2H，m)，7.78(1H，d，J＝8.1Hz)，7.89(1H，d，J＝8.3Hz)，8.04-8.08(1H，m)，8.26-8.30(1H，m)，8.36-8.39(1H，m)，8.82(1H，s). 5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸
1)5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯使用參考例14的3)的4-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(3.14g)和苯肼(1.16ml)，按照與參考例8的2)同樣的方法。獲得呈固體的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.95g，77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，4.44(2H，q，J＝7.2Hz)，5.10(2H，s)，7.09-7.41(13H，m)，8.32(1H，d，J＝2.7Hz).
2)5-(5-羥基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯在5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.83g)的乙醇(30ml)和乙酸乙酯(30ml)溶液中加入10％鈀-碳(1.50g)，氫氣氛下徹夜攪拌。過濾反應(yīng)液，減壓下蒸除濾液溶劑，獲得呈固體的5-(5-羥基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.98g，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，4.43(2H，q，J＝7.1Hz)，7.05(2H，d，J＝3.7Hz)，7.17(1H，s)，7.27-7.30(6H，m)，8.05(1H，s).
ESI-MSm/z310(M+H)+.
3)1-苯基-5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯使用5-(5-羥基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.98g)和三氟甲磺酸酐(1.29ml)，按照與參考例39的3)同樣的方法，獲得呈油狀物的1-苯基-5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.60g，92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，7.29-7.43(7H，m)，7.57(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.51(1H，d，J＝2.7Hz).
4)標(biāo)題化合物使用氰化三正丁基錫(7.42g)、四(三苯基膦)鈀(0)(10.17g)及1-苯基-5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.59g)，按照與參考例39的4)同樣的方法，獲得呈固體的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.708g)。使用該氰基體(2.68g)和氫氧化鋰一水合物(369mg)，按照與參考例39的4)同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(951mg，56％)。
ESI-MSm/z291(M+H)+. 5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)2-乙?；?5-氨基吡啶氮?dú)夥障拢湎掠?5分鐘在5-氨基-2-氰基吡啶(10.13g)的四氫呋喃(200ml)溶液中滴加溴化甲基鎂(0.93M的四氫呋喃溶液，200ml)，于室溫下攪拌5小時(shí)。冰冷下，在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液，滴加硫酸(20ml)后，室溫下攪拌80分鐘。冰冷下，在反應(yīng)液中滴加氫氧化鈉(20g)的水(100ml)溶液后，加入乙酸乙酯分液。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(甲醇-氯仿)精制，獲得呈固體的2-乙?；?5-氨基吡啶(7.68g，66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.64(3H，s)，4.00-4.30(2H，br)，6.98(1H，dd，J＝2.7，8.5Hz)，7.91(1H，dd，J＝0.5，8.5Hz)，8.06(1H，dd，J＝0.5，2.7Hz).
ESI-MSm/z137(M+H)+.
2)2-乙?；?5-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶冰冷下，在2-乙?；?5-氨基吡啶(6.30g)和4-(二甲基氨基)吡啶(5.65g)的二氯甲烷(150ml)溶液中加入二碳酸二叔丁氧基酯(11.10g)的二氯甲烷(30ml)溶液，室溫下攪拌1小時(shí)。濾去析出的固體后，減壓下蒸除濾液溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(甲醇-氯仿)精制，獲得呈固體的2-乙?；?5-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶(8.04g，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(9H，s)，2.68(3H，s)，6.74(1H，br s)，8.03(1H，d，J＝8.5Hz)，8.11(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，8.46(1H，dd，J＝2.4，0.5Hz).
ESI-MSm/z237(M+H)+.
3)4-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-2，4-二氧代丁酸乙酯在乙醇鈉(4.63g)的乙醇(340ml)溶液中加入草酸二乙酯(9.2ml)。室溫下，在反應(yīng)液中加入2-乙?；?5-(叔丁氧基羰基氨基)吡啶(8.04g)的乙醇(60ml)溶液，攪拌45分鐘后加熱回流30分鐘。空氣冷卻后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤?％檸檬酸水溶液和乙酸乙酯分液，有機(jī)層用水和飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(甲醇-氯仿)精制，獲得呈固體的4-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.70g，14.8％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，1.55(9H，s)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，6.78(1H，br s)，7.59(1H，s)，8.14(1H，d，J＝8.8Hz)，8.19(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.51(1H，d，J＝2.4Hz).
ESI-MSm/z337(M+H)+.
4)5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-4，5-二氫-5-羥基-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯使4-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.59g)和參考例32的3-肼基吡啶(0.52g)的乙醇(100ml)溶液加熱回流17小時(shí)?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(甲醇-氯仿)精制，獲得非晶態(tài)的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-4，5-二氫-5-羥基-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.382g，68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，1.53(9H，s)，3.47(1H，d，J＝19.0Hz)，3.63(1H，d，J＝19.0Hz)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，6.71(1H，br s)，6.78(1H，s)，7.06(1H，ddd，J＝8.3，4.6，0.7Hz)，7.35(1H，d，J＝8.8Hz)，7.46(1H，ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz)，7.98-8.03(1H，m)，8.14(1H，dd，J＝4.6，1.5Hz)，8.19(1H，dd，J＝2.7，0.7Hz)，8.49(1H，dd，J＝2.7，0.5Hz).
ESI-MSm/z428(M+H)+.
5)5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯室溫下，在5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-4，5-二氫-5-羥基-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.205g)和4-(二甲基氨基)吡啶(344mg)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入三乙胺(1.96ml)和甲磺酰氯(327μl)，攪拌4小時(shí)。減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴シ忠?，有機(jī)層用水和飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制后，再用硅膠薄層色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得呈固體的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(506mg，43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，1.52(9H，s)，4.46(2H，q，J＝7.1Hz)，6.59(1H，br s)，7.23(1H，s)，7.36(2H，ddd，J＝8.1，4.6，0.7Hz)，7.38(2H，d，J＝8.1Hz)，7.81(1H，ddd，J＝8.1，2.4，1.5Hz)，8.02-8.08(1H，br m)，8.26(1H，d，J＝2.7Hz)，8.53(1H，d，J＝2.4Hz)，8.59(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
ESI-MSm/z410(M+H)+.
6)標(biāo)題化合物室溫下，在5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(505mg)的乙醇(20ml)懸浮液中加入1N氫氧化鈉水溶液(3.7ml)后，加熱回流10分鐘。空氣冷卻后，減壓下蒸除溶劑，在所得殘?jiān)屑铀鸵宜嵋阴シ忠?，?％檸檬酸水溶液使水層呈酸性。濾取析出的固體，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(357mg，75.8％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.48(9H，s)，7.27(1H，s)，7.50(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.65(1H，d，J＝8.5Hz)，7.79(1H，ddd，J＝8.1，2.4，1.5Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.41(1H，d，J＝2.4Hz)，8.50(1H，d，J＝2.4Hz)，8.60(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)，9.71(1H，s).
ESI-MSm/z382(M+H)+. 5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸
1)5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯使參考例36的3)的4-(5-甲基吡嗪-2-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(4.51g)和參考例31的5-肼基-2-甲基吡啶(2.35g)的乙醇(90ml)溶液加熱回流80分鐘后，在反應(yīng)液中加入乙酸(5.46ml)，再加熱回流15小時(shí)。然后，在反應(yīng)液中加入濃鹽酸(3ml)，加熱回流1小時(shí)。空氣冷卻后，在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(丙酮-甲苯)精制，獲得呈固體的5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.72g，28％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，2.58(3H，s)，2.62(3H，s)，4.48(2H，q，J＝7.1Hz)，7.25(1H，d，J＝8.3Hz)，7.34(1H，s)，7.73(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，8.34(1H，m)，8.40-8.41(1H，m)，8.59(1H，d，J＝1.5Hz).
FAB-MSm/z324(M+H)+.
2)標(biāo)題化合物室溫下，在5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.71g)的四氫呋喃(34ml)懸浮液中加入氫氧化鋰一水合物(0.244g)的水(17ml)溶液，攪拌100分鐘。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液(5.82ml)進(jìn)行中和后加水(250ml)。通過濾取析出的固體獲得呈固體的標(biāo)題化合物(1.15g，74％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.50-2.53(6H，m)，7.35(1H，d，J＝8.3Hz)，7.48(1H，m)，7.72(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，8.39(1H，m)，8.42(1H，d，J＝2.4Hz)，8.87(1H，s)，13.14(1H，br s).
FAB-MSm/z296(M+H)+. 1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸
1)4-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2，4-二氧代丁酸甲酯使用3-乙酰基-1-甲基-1H-吡咯(5.03g)、雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰(1.0M的四氫呋喃溶液，45ml)及草酸二甲酯(9.53g)，按照與參考例36的3)同樣的方法，獲得呈固體的4-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(6.52g，76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.72(3H，s)，3.91(3H，s)，6.60-6.66(2H，m)，6.70(1H，s)，7.37(1H，s樣).
FAB-MSm/z210(M+H)+.
2)1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯使4-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(3.00g)和參考例31的5-肼基-2-甲基吡啶(2.00g)的甲醇(80ml)溶液加熱回流20分鐘?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中添加乙酸(3.3ml)，加熱回流14小時(shí)?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤肼确潞惋柡吞妓釟溻c水溶液分液，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(丙酮-氯仿)精制，獲得呈固體的1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.96g，70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.62(3H，s)，3.58(3H，s)，3.94(3H，s)，5.85-5.92(1H，m)，6.41-6.46(1H，m)，6.48-6.53(1H，m)，6.91(1H，s樣)，7.23(1H，d，J＝8.1Hz)，7.66-7.74(1H，m)，8.53-8.60(1H，m).
FAB-MSm/z297(M+H)+.
3)標(biāo)題化合物室溫下，在1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.96g)的甲醇(25ml)和水(15ml)的懸浮液中加入氫氧化鋰一水合物(0.475g)，攪拌1.5小時(shí)。減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，所得殘?jiān)?N鹽酸水溶液中和，濾取析出的固體，獲得標(biāo)題化合物(1.32g，47％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.56(3H，s)，3.55(3H，s)，5.72-5.76(1H，m)，6.65-6.76(2H，m)，6.87-6.90(1H，m)，7.37-7.44(1H，m)，7.76-7.81(1H，m)，8.44-8.50(1H，m).
ESI-MSm/z283(M+H)+. 1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)4-乙?；?2-甲硫基嘧啶于外溫100℃，對(duì)3，3-二甲基丁-2-酮(25.15g)和N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(126ml)的混合物加熱攪拌48小時(shí)?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除在反應(yīng)體系內(nèi)生成的低沸點(diǎn)成分，在所得殘?jiān)屑尤爰状?400ml)、硫脲(28.92g)及甲醇鈉(15.39g)，加熱回流118小時(shí)。空氣冷卻后，在反應(yīng)液中加入甲醇鈉(10.26g)，冰冷下用5分鐘滴加甲基碘(17.8ml)后，室溫下攪拌5小時(shí)。減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑铀鸵宜嵋阴シ忠?，有機(jī)層用水和飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，在所得殘?jiān)屑尤?N鹽酸水溶液(400ml)，室溫下攪拌15小時(shí)。在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-己烷)精制，獲得呈固體的4-乙酰基-2-甲硫基嘧啶(26.34g，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.63(3H，s)，2.70(3H，s)，7.51(1H，d，J＝4.9Hz)，8.74(1H，d，J＝4.9Hz).
ESI-MSm/z169(M+H)+.
2)4-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯氬氣氛下，使用4-乙酰基-2-甲硫基嘧啶(197mg)、雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰(1.0M的四氫呋喃溶液，1.40ml)及草酸二甲酯(276mg)，按照與參考例36的3)同樣的方法，獲得呈固體的4-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(294mg，98％)。
ESI-MSm/z255(M+H)+.
3)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯使用4-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(294mg)和參考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(161mg)，按照與參考例43的2)同樣的方法，獲得呈固體的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(204mg，49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.14(3H，s)，3.98(3H，s)，3.99(3H，s)，6.83(1H，d，J＝8.8Hz)，7.03(1H，d，J＝5.1Hz)，7.45(1H，s)，7.63(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.16(1H，d，J＝2.7Hz)，8.52(1H，d，J＝5.1Hz).
ESI-MSm/z358(M+H)+.
4)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯在1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(198mg)的甲醇(25ml)溶液中加入拉尼鎳(過量，使用由水和甲醇洗滌活化后的產(chǎn)物)，于外溫120℃在封管中攪拌16小時(shí)?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加入氯仿，濾去不溶物，減壓下蒸除濾液溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(甲醇-氯仿)精制，獲得呈固體的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(123mg，71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.98(3H，s)，3.99(3H，s)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，d，J＝5.1Hz)，7.48(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.14(1H，d，J＝2.7Hz)，8.75(1H，d，J＝5.1Hz)，9.11(1H，s).
ESI-MSm/z312(M+H)+.
5)標(biāo)題化合物使用1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(122mg)，按照與參考例9的B法)的4)同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(100mg，86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.00(3H，s)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7.37(1H，dd，J＝5.4，1.2Hz)，7.51(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.16(1H，d，J＝2.7Hz)，8.78(1H，d，J＝5.4Hz)，9.12(1H，d，J＝1.2Hz).
ESI-MSm/z298(M+H)+. 5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸
1)5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯使參考例33的2-肼基吡嗪(2.363g)和參考例35的2)的4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(5.04g)的乙醇(100ml)溶液加熱回流2小時(shí)。空氣冷卻后，在反應(yīng)液中添加濃鹽酸(2.65ml)，加熱回流1小時(shí)?？諝饫鋮s后，用1N氫氧化鈉水溶液中和反應(yīng)液，用氯仿萃取。然后，用氯仿萃取水層，用飽和食鹽水洗滌合并的有機(jī)層，再用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(丙酮-氯仿)精制，獲得非晶態(tài)的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.336g，22％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝6.9Hz)，2.34(3H，s)，4.47(2H，q，J＝6.9Hz)，7.23(1H，s)，7.24-7.30(1H，m)，7.46(1H，d，J＝7.9Hz)，7.56(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，8.21(1H，br s)，8.28-8.32(1H，m)，8.56(1H，d，J＝2.4Hz)，9.02(1H，d樣，J＝1.5Hz).
FAB-MSm/z310(M+H)+.
2)標(biāo)題化合物室溫下，在5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.470g)的四氫呋喃(20ml)、乙醇(10ml)和水(5ml)混合溶液中添加氫氧化鋰一水合物(0.222g)，攪拌2.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液使其呈酸性(pH5-6)，再加入氯仿-甲醇(15∶1)混合溶劑分液，水層用氯仿-甲醇(15∶1)混合溶劑進(jìn)行萃取，用無水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(1.315g，98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.35(3H，s)，7.26(1H，s)，7.48(1H，d，J＝8.1Hz)，7.58(1H，d，J＝8.1，1.0Hz)，8.24(1H，br s)，8.29(1H，t樣，J＝2.4Hz)，8.58(1H，d，J＝2.4Hz)，9.04(1H，s樣).
FAB-MSm/z282(M+H)+. 1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸 冰冷下，在乙醇鈉(1.63g)的乙醇(20ml)溶液中加入草酸二乙酯(3.10ml)和1-[1-(苯磺?；?-1H-吡咯-2-基]-1-乙酮(2.49g)，室溫下攪拌5小時(shí)。在該反應(yīng)液中加入?yún)⒖祭?的5-肼基-2-甲氧基吡啶鹽酸鹽(2.52g)和乙醇(20ml)，加熱回流14.5小時(shí)。空氣冷卻后減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ惋柡吞妓釟溻c水溶液分液，水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-己烷)精制，獲得呈油狀物的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-[1-(苯磺酰基)-1H-吡咯-2-基]-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.28g，72％)。在該乙酯體(3.28g)的乙醇(22ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(22ml)，室溫下攪拌2天。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液，濾取生成的固體，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(1.40g，68％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.94(3H，s)，5.49-5.51(1H，m)，5.98-6.00(1H，m)，6.87-6.89(1H，m)，6.98(1H，dd，J＝8.8，0.5Hz)，7.08(1H，s)，7.80(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.25(1H，dd，J＝2.7，0.5Hz)，11.39(1H，br s).
ESI-MSm/z285(M+H)+. 5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯室溫下，在3-氯-6-肼基噠嗪(3.44g)和參考例35的2)的4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(5.56g)的乙醇(60ml)溶液中加入濃鹽酸(1.2m1)，加熱回流16小時(shí)?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加入1N氫氧化鈉水溶液進(jìn)行中和，濾取析出的固體，獲得1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.48g，55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.0Hz)，2.34(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.0Hz)，7.19(1H，s)，7.51(1H，d，J＝7.8Hz)，7.57(1H，dd，J＝1.0，7.8Hz)，7.68(1H，d，J＝9.0Hz)，8.08(1H，d，J＝9.0Hz)，8.21(1H，d，J＝1.0Hz).
FAB-MSm/z344(M+H)+.
2)5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯室溫下，在1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.58g)的乙醇(70ml)溶液中添加10％鈀-碳(1.27g)和甲酸銨(2.615g)，于75℃攪拌1小時(shí)。空氣冷卻后，濾去不溶的固體，減壓下蒸除濾液溶劑。在所得殘?jiān)屑尤胨吐确路忠海畬佑寐确螺腿?，用飽和食鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(甲醇-氯仿)精制，獲得呈固體的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.126g，49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，2.32(3H，s)，4.47(2H，q，J＝7.1Hz)，7.21(1H，s)，7.51(1H，d樣，J＝8.0Hz)，7.55-7.61(1H，m)，7.66(1H，dd，J＝4.9，8.5Hz)，8.07-8.13(1H，m)，8.19(1H，br)，9.12(1H，dd，J＝2.5，4.9Hz).ESI-MSm/z310(M+H)+.
3)標(biāo)題化合物室溫下，在5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.126g)的四氫呋喃(20ml)、乙醇(10ml)及水(20ml)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(0.173g)，攪拌2.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液使其呈酸性(pH5)，加入氯仿-甲醇(15∶1)分液。水層用氯仿-甲醇(15∶1)萃取，用無水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層。過濾后，減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.688g，69％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.27(3H，s)，7.37(1H，s樣)，7.67-7.79(2H，m)，7.97(1H，dd，J＝4.6，8.3Hz)，8.08(1H，d，J＝8.3Hz)，8.14(1H，br s)，9.29(1H，d，J＝4.6Hz).
ESI-MSm/z282(M+H)+. 1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯室溫下，在乙醇鈉(3.40g)的叔丁基甲醚(30ml)懸浮液中慢慢加入草酸二乙酯(6.79ml)，于60℃攪拌10分鐘。在反應(yīng)液中慢慢加入乙腈(2.61ml)，加熱回流4小時(shí)。空氣冷卻后，濾取生成的固體，獲得呈固體的1-氰基-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-2-醇鈉鹽(6.17g，75％)。在參考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(5.00g)的乙醇(100ml)溶液中加入1M鹽酸-乙醇溶液(36.0ml)和上述1-氰基-3-乙氧基-3-氧代-1-丙烯-2-醇鈉鹽(5.86g)，加熱回流16小時(shí)?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ惋柡吞妓釟溻c水溶液分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-己烷)精制，獲得呈固體的5-氨基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(5.09g，54％)。在該5-氨基吡唑體(2.62g)的乙酸(50ml)溶液中加入2，5-二甲氧基四氫呋喃(1.94ml)，加熱回流3小時(shí)?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ惋柡吞妓釟溻c水溶液分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-己烷)精制，獲得呈固體的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.92g，93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，3.94(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，6.28-6.30(2H，m)，6.64-6.65(2H，m)，6.72(1H，d，J＝9.3Hz)，6.92(1H，s)，7.42(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.00(1H，d，J＝2.4Hz).
ESI-MSm/z313(M+H)+.
2)標(biāo)題化合物在1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.91g)的乙醇(30ml)和四氫呋喃(15ml)混合溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(15.0ml)，室溫下攪拌3小時(shí)。用1N鹽酸水溶液使反應(yīng)液呈酸性，加入乙酸乙酯分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(2.96g，定量)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.87(3H，s)，6.21-6.22(2H，m)，6.88-6.90(3H，m)，7.02(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，8.00(1H，d，J＝2.7Hz).
ESI-MSm/z285(M+H)+. 5-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)5-甲氧基吡啶-2-羧酸N-甲氧基-N-甲基酰胺氬氣氛下，于0℃冷卻下用20分鐘在氫化鈉(油中55％，12.6g)的二甲亞砜(100ml)懸浮液中滴加5-羥基-2-甲基吡啶(30.0g)的二甲亞砜(200ml)溶液后，攪拌35分鐘。相同溫度下，用15分鐘在反應(yīng)液中滴加甲基碘(18.0ml)，室溫下攪拌2小時(shí)。然后，在反應(yīng)液中加入水和乙醚分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得5-甲氧基-2-甲基吡啶(18.7g)。在該粗生成物(18.7g)的吡啶(187ml)溶液中加入二氧化硒(33.7g)，加熱回流62小時(shí)?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加水和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得5-甲氧基吡啶-2-羧酸(19.1g)。于0℃，在所得粗生成物(19.1g)、N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(16.3g)、3-(3-二甲基氨基丙基)-1-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽(32.1g)、1-羥基苯并三唑(22.6g)的二氯甲烷(250ml)懸浮液中加入三乙胺(46.6ml)，攪拌30分鐘后于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。在反應(yīng)液中加水和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-氯仿)精制，獲得呈油狀物的5-甲氧基吡啶-2-羧酸N-甲氧基-N-甲基酰胺(15.3g，51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.44(3H，s)，3.79-3.84(3H，m)，3.91(3H，s)，7.24-7.28(1H，m)，7.75(1H，d，J＝8.5Hz)，8.30(1H，d，J＝2.9Hz).
FAB-MSm/z197(M+H)+.
2)1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酮?dú)鍤夥障拢褂?-甲氧基吡啶-2-羧酸N-甲氧基-N-甲基酰胺(15.3g)和甲基鋰(0.98M的乙醚溶液，87.5ml)，按照與參考例36的2)同樣的方法，獲得呈油狀物的1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酮(5.41g，46％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.69(3H，s)，3.94(3H，s)，7.27(1H，dd，J＝8.5，2.9Hz)，8.06(1H，d，J＝8.5Hz)，8.34(1H，d，J＝2.9Hz).
FAB-MSm/z152(M+H)+.
3)4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯于室溫，氬氣氛下在乙醇鈉(4.86g)的乙醇(54ml)溶液中加入草酸二乙酯(9.70ml)后，在反應(yīng)液中滴加1-(5-甲氧基吡啶-2-基)乙酮(5.40g)的乙醇(54ml)溶液。室溫下攪拌140分鐘后，在反應(yīng)液中加水和乙醚分液，在水層加入飽和氯化銨水溶液用氯仿萃取后，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(5.10g，57％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39-1.43(3H，m)，3.96(3H，s)，4.37-4.42(2H，m)，7.31(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.60(1H，s)，8.16(1H，d，J＝8.8Hz)，8.38(1H，d，J＝2.9Hz).
EI-MSm/z251(M+).
4)5-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯使4-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(4.79g)和參考例31的5-肼基-2-甲基吡啶(2.35g)的乙醇(96ml)溶液加熱回流1小時(shí)后，在反應(yīng)液中加入乙酸(5.47ml)，再加熱回流63小時(shí)。空氣冷卻后，在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(丙酮-甲苯)精制，獲得呈固體的5-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.49g，23％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41-1.44(3H，m)，2.59(3H，s)，3.86(3H，s)，4.43-4.48(2H，m)，7.16-7.34(4H，m)，7.71-7.73(1H，m)，8.19(1H，d，J＝2.8Hz)，8.38(1H，d，J＝2.4Hz).
FAB-MSm/z339(M+H)+.
5)標(biāo)題化合物使用5-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.48g)，按照與參考例9的B法)的4)相同的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.970g，71％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.53(3H，s)，3.84(3H，m)，7.23(1H，m)，7.34(1H，d，J＝8.5Hz)，7.45-7.48(1H，m)，7.63-7.67(2H，m)，8.16(1H，d，J＝3.2Hz)，8.37(1H，d，J＝2.7Hz)，13.03(1H，br s).
FAB-MSm/z311(M+H)+. 5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯室溫下，在參考例35的2)的4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(2.14g)和參考例34的2-肼基嘧啶(1.00g)的乙醇(43ml)懸浮液中加入乙酸(2.60ml)，加熱回流16小時(shí)?？諝饫鋮s后，加入濃鹽酸(2.9ml)，再加熱回流110分鐘。空氣冷卻后，在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(丙酮-甲苯)精制，獲得呈固體的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.22g，43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，2.34(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7.2Hz)，7.22(1H，s)，7.29-7.31(1H，m)，7.44(1H，d，J＝8.1Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，8.21-8.22(1H，m)，8.72(2H，d，J＝4.9Hz).
ESI-MSm/z309(M+).
2)標(biāo)題化合物室溫下，在5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.21g)的四氫呋喃(24ml)溶液中滴加氫氧化鋰一水合物(0.181g)的水(12ml)溶液，攪拌3小時(shí)。然后，在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液(4.30ml)進(jìn)行中和，再加入水和甲醇-氯仿(1∶10)混合溶劑分液，減壓下蒸除有機(jī)層的溶劑，所得固體用乙醚濾取后，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(1.01g，92％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.27(3H，s)，7.31(1H，s)，7.61-7.72(3H，m)，8.11(1H，s)，8.86(2H，d，J＝4.9Hz)，13.11(1H，br s).
ESI-MSm/z281(M+). 1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯于-78℃冷卻下，在1-(2-吡嗪基)-1-乙酮(6.10g)的四氫呋喃(50ml)溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰(1.0M的四氫呋喃溶液，55.0ml)，攪拌45分鐘。在反應(yīng)液中加入草酸二甲酯(8.85g)攪拌10分鐘后，慢慢將溫度回復(fù)至室溫的同時(shí)攪拌2.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入乙醚和水分液，在水層加入1N鹽酸水溶液(55ml)，再用食鹽使其飽和后用乙醚萃取。接著，用乙酸乙酯萃取水層，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的4-(2-吡嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(10.0g，96％)。在該丁酸甲酯體的粗生成物(6.27g)的甲醇(150ml)懸浮液中加入3-氯-6-肼基噠嗪(4.35g)，加熱回流18.5小時(shí)。然后，在反應(yīng)液中加入濃鹽酸(0.750ml)加熱回流2小時(shí)?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓下蒸除溶劑，在所得殘?jiān)屑尤爰状迹瑸V取生成的固體，獲得呈固體的1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(5.74g，60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.02(3H，s)，7.33(1H，s)，7.72(1H，d，J＝9.3Hz)，8.16(1H，d，J＝9.0Hz)，8.42(1H，dd，J＝2.4，1.5Hz)，8.57(1H，d，J＝2.7Hz)，8.90(1H，d，J＝1.5Hz).
ESI-MSm/z317[(M+H)+，35Cl]，319[(M+H)+，37Cl].
2)標(biāo)題化合物室溫下，在1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(6.25g)的甲醇(50ml)和四氫呋喃(100ml)懸浮液中加入甲醇鈉(1.60g)，攪拌8小時(shí)。然后，在反應(yīng)液中加入1N氫氧化鈉水溶液(40.0ml)攪拌19小時(shí)。在反應(yīng)液中加入乙醚和水分液，用鹽酸使水層呈酸性，再用乙醚萃取。然后，用乙酸乙酯萃取水層，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，在所得殘?jiān)屑尤爰状己鸵颐眩瑸V取生成的固體，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(4.37g，74％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.04(3H，s)，7.51(1H，d，J＝9.3Hz)，7.55(1H，s)，8.06(1H，d，J＝9.3Hz)，8.49(1H，dd，J＝2.4，1.5Hz)，8.62(1H，d，J＝2.4Hz)，9.07(1H，d，J＝1.5Hz).
ESI-MSm/z299(M+H)+. 5-(5-氟-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)5-(5-氨基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯在參考例41的4)的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-4，5-二氫-5-羥基-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.205g)的乙醇(30ml)溶液中加入濃鹽酸(0.59ml)，加熱回流14小時(shí)。減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液和乙酸乙酯分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(甲醇-氯仿)精制，獲得呈油狀物的5-(5-氨基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(609mg，69％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，3.85(2H，br s)，4.45(2H，q，J＝7.1Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.5，2.9Hz)，7.15(1H，s)，7.20(1H，d，J＝8.5Hz)，7.35(1H，ddd，J＝8.3，4.9，0.7Hz)，7.84(1H，ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz)，7.93(1H，dd，J＝2.9，0.5Hz)，8.53(1H，dd，J＝2.4，0.5Hz)，8.57(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
ESI-MSm/z310(M+H)+.
2)5-(5-氟-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯在5-(5-氨基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(604mg)的乙醇(30ml)溶液中加入42％四氟硼酸(15ml)。于0℃冷卻下，在反應(yīng)液中加入亞硝酸乙酯(15％乙醇溶液，3.9ml)，攪拌20分鐘。在反應(yīng)液中注入乙醚(200ml)，傾析除去乙醚，獲得粘稠性油狀物。在該油狀物中加入甲苯(50ml)，加熱回流1小時(shí)?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液和乙酸乙酯分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z薄層色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得呈固體的5-(5-氟-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(282mg，46％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，3.85(2H，br s)，4.45(2H，q，J＝7.1Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.5，2.9Hz)，7.15(1H，s)，7.20(1H，d，J＝8.5Hz)，7.35(1H，ddd，J＝8.3，4.9，0.7Hz)，7.84(1H，ddd，J＝8.3，2.7，1.5Hz)，7.93(1H，dd，J＝2.9，0.5Hz)，8.53(1H，dd，J＝2.4，0.5Hz)，8.57(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).ESI-MSm/z313(M+H)+.
3)標(biāo)題化合物室溫下，在5-(5-氟-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(282mg)的乙醇(10ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(2.7ml)攪拌2小時(shí)。減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤胨?N鹽酸水溶液(2.7ml)，濾取析出的固體，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(249mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.38(1H，s)，7.50(1H，dd，J＝8.3，4.9Hz)，7.78-7.90(3H，m)，8.41(1H，d，J＝2.2Hz)，8.53(1H，d，J＝2.4Hz)，8.62(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz).
ESI-MSm/z285(M+H)+. 1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)4-甲氧基吡啶-2-甲腈氬氣氛下，于室溫下在4-甲氧基吡啶-N-氧化物(8.0g)的乙腈(160ml)溶液中加入三乙胺(17.8ml)，滴加三甲基甲硅烷基氰化物(24.1ml)，攪拌20分鐘后再加熱回流14小時(shí)。空氣冷卻后，減壓蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液和乙酸乙酯分液。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得呈固體的4-甲氧基吡啶-2-甲腈(1.57g，18％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.91(3H，s)，7.00-7.02(1H，m)，7.22(1H，d，J＝2.4Hz)，8.51(1H，d，J＝6.0Hz).
EI-MSm/z134(M+).
2)1-(4-甲氧基-2-吡啶基)乙酮?dú)鍤夥障?，?78℃在4-甲氧基吡啶-2-甲腈(1.56g)的四氫呋喃(31ml)溶液中滴加溴化甲基鎂(0.93M的四氫呋喃溶液，13.8ml)，攪拌15分鐘。于0℃攪拌15分鐘，再于室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-碳酸乙酯)精制，獲得呈固體的1-(4-甲氧基-2-吡啶基)乙酮(1.30g，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.72(3H，s)，3.91(3H，s)，6.97-6.99(1H，m)，7.57-7.58(1H，m)，8.48-8.50(1H，m).
ESI-MSm/z152(M+H)+.
3)4-(4-甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯使用1-(4-甲氧基-2-吡啶基)乙酮(1.28g)和草酸二乙酯(2.30ml)，按照與參考例3同樣的方法，獲得呈固體的4-(4-甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(0.713g，33％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39-1.43(3H，m)，3.96(3H，s)，4.37-4.42(2H，m)，7.03-7.05(1H，m)，7.72(1H，d，J＝2.8Hz)，8.02(1H，s)，8.50(1H，d，J＝5.6Hz).
ESI-MSm/z251(M+).
4)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯使用4-(4-甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(0.691g)和參考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(0.383g)，按照與參考例4同樣的方法，獲得呈固體的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.473g，49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41-1.44(3H，m)，3.82(3H，s)，3.95(3H，s)，4.43-4.48(2H，m)，6.75-6.78(2H，m)，6.89(1H，d，J＝2.4Hz)，7.25(1H，s)，7.68(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.11(1H，d，J＝2.4Hz)，8.33(1H，d，J＝5.6Hz).
FAB-MSm/z355(M+H)+.
5)標(biāo)題化合物室溫下，在1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.416g)的甲醇(6.3ml)和四氫呋喃(6.3ml)混合溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(2.23ml)，攪拌5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液(2.23ml)進(jìn)行中和后，加入水和氯仿分液。然后，用氯仿對(duì)水層萃取2次，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓蒸除溶劑，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.353g，92％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.86(3H，s)，3.89(3H，s)，6.88(1H，d，J＝8.8Hz)，6.93(1H，dd，J＝5.6，2.4Hz)，7.29(1H，d，J＝2.4Hz)，7.37(1H，s)，7.69-7.72(1H，m)，8.14(1H，d，J＝2.8Hz)，8.24(1H，d，J＝5.6Hz)，13.05(1H，br).
FAB-MSm/z327(M+H)+. 1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸
1)4-甲基吡啶-2-甲腈使用4-甲基吡啶-N-氧化物(6.00g)，按照與參考例53的1)同樣的方法，獲得呈固體的4-甲基吡啶-2-甲腈(4.65g，72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.44(3H，s)，7.33-7.35(1H，m)，7.53(1H，s)，8.57(1H，d，J＝4.8Hz).
EI-MSm/z118(M+).
2)1-(4-甲基-2-吡啶基)乙酮使用上述4-甲基吡啶-2-甲腈(4.46g)，按照與參考例53的2)同樣的方法，獲得呈油狀物的1-(4-甲基-2-吡啶基)乙酮(4.38g，86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.43(3H，s)，2.72(3H，s)，7.28-7.29(1H，m)，7.87(1H，m)，8.54(1H，d，J＝5.2Hz).
EI-MSm/z135(M+).
3)4-(4-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯在乙醇鈉(2.22g)的乙醇(22ml)溶液中加入草酸二乙酯(4.42ml)攪拌10分鐘后，加入上述1-(4-甲基-2-吡啶基)乙酮(2.20g)的乙醇(22ml)溶液，室溫下攪拌20分鐘。在反應(yīng)液中加水，用乙醚洗滌后，在水層加入飽和氯化銨水溶液和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈油狀物的4-(4-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(2.84g，74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，2.47(3H，s)，4.40(2H，q，J＝7.2Hz)，7.34-7.35(1H，m)，7.52(1H，br)，8.01(1H，s)，8.57(1H，d，J＝5.2Hz).
EI-MSm/z235(M+).
4)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯使用上述4-(4-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(2.83g)和參考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(1.67g)，按照與參考例8的2)同樣的方法，獲得呈固體的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.66g，41％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.2Hz)，2.34(3H，s)，3.94(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.2Hz)，6.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.05-7.06(1H，m)，7.23-7.24(2H，m)，7.66-7.69(1H，m)，8.10(1H，d，J＝2.8Hz)，8.36(1H，d，J＝4.8Hz).
EI-MSm/z338(M+).
5)標(biāo)題化合物使用上述1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)吡唑-3-羧酸乙酯(1.04g)，按照與參考例9的B法)的4)同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.944g，99％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.43(3H，s)，3.89(3H，s)，6.87(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17-7.19(1H，m)，7.30(1H，s)，7.59(1H，s)，7.68-7.71(1H，m)，8.13(1H，d，J＝2.8Hz)，8.27-8.30(1H，m)，13.04(1H，br).
EI-MSm/z310(M+). 5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)3-乙?；?6-甲氧基吡啶室溫下，在6-甲氧基煙酸甲酯(20.07g)的甲醇(200ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(140ml)，攪拌16小時(shí)。減壓下蒸除反應(yīng)液溶劑，在所得殘?jiān)屑尤?N鹽酸水溶液，使其呈酸性(pH4)，濾取析出的固體，獲得6-甲氧基煙酸(15.12g，82％)(ESI-MSm/z154(M+H)+)。室溫下，在所得6-甲氧基煙酸(15.0g)的二氯甲烷(600ml)溶液中加入N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(11.5g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(41.0g)、1-羥基苯并三唑(14.5g)及三乙胺(54ml)，攪拌16小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水和二氯甲烷分液，再用二氯甲烷萃取水層，用飽和食鹽水對(duì)合并的有機(jī)層進(jìn)行洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(丙酮-氯仿)精制，獲得呈油狀物的6-甲氧基煙酸N-甲氧基-N-甲基酰胺(19.2g，定量)(ESI-MSm/z197(M+H)+)。于-78℃冷卻下，用30分鐘在該6-甲氧基煙酸N-甲氧基-N-甲基酰胺(19.21g)的四氫呋喃(400ml)溶液中滴加甲基鋰(0.98M的乙醚溶液，135ml)后再攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液、水及乙酸乙酯分液，水層再用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，在所得殘?jiān)屑尤胍颐眩瑸V取析出的固體，獲得標(biāo)題化合物(10.86g，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.57(3H，s)，4.01(3H，s)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，8.14(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，8.78(1H，d，J＝2.5Hz).
ESI-MSm/z152(M+H)+.
2)4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯[A法]室溫下，在3-乙?；?6-甲氧基吡啶(0.309g)和草酸二甲酯(0.484g)的甲醇(15ml)溶液中添加甲醇鈉(0.229g)，攪拌1.5小時(shí)，再于45℃攪拌20小時(shí)?？諝饫鋮s后，濾取析出的固體，用乙醚洗滌后，使其溶于氯仿和水，用1N鹽酸水溶液使其呈酸性后分液。用氯仿萃取水層，用飽和食鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(0.294g，61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.94(3H，s)，4.03(3H，s)，6.83(1H，d樣，J＝8.8Hz)，7.00(1H，s)，8.15(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，8.84(1H，d，J＝2.5Hz).
ESI-MSm/z238(M+H)+. 于0℃，在3-乙酰基-6-甲氧基吡啶(0.321g)的N，N-二甲基甲酰胺(6.0ml)溶液中加入氫化鈉(55％，0.185g)，攪拌25分鐘。于0℃，在反應(yīng)液中添加草酸二甲酯(0.498g)，室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水和乙醚分液，用1N鹽酸水溶液使水層呈酸性(pH4)，用乙酸乙酯萃取。然后，用乙酸乙酯萃取水層，再用飽和食鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(0.504g，定量)。
3)5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯室溫下，在4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(6.80g)的甲醇(120ml)溶液中添加參考例32的3-肼基吡啶(3.45g)，加熱回流30分鐘?？諝饫鋮s后添加乙酸(6.5ml)，加熱回流14小時(shí)?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除反應(yīng)液溶劑，在所得殘?jiān)屑铀吐确潞?，?N氫氧化鈉水溶液中和并分液。然后，用氯仿萃取水層，用飽和食鹽水洗滌合并的有機(jī)層，再用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(丙酮-氯仿)精制，獲得呈油狀物的5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(4.53g，51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.99(3H，s)，4.03(3H，s)，6.71(1H，d，J＝8.5Hz)，7.06(1H，s)，7.32-7.35(2H，m)，7.72-7.80(1H，m)，8.09(1H，d，J＝8.5Hz)，8.58(1H，d，J＝2.4Hz)，8.62(1H，dd，J＝2.4，4.8Hz).
FAB-MSm/z311(M+H)+.
4)標(biāo)題化合物室溫下，在5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(4.89g)的四氫呋喃(30ml)、甲醇(15ml)及水(30ml)溶液中添加氫氧化鋰一水合物(0.730g)，攪拌1.5小時(shí)。減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，用1N鹽酸水溶液使所得殘?jiān)仕嵝?pH6-5)，濾取析出的固體，獲得標(biāo)題化合物(3.278g，70％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.86(3H，s)，6.83(1H，d，J＝8.8Hz)，7.16(1H，s)，7.52-7.60(2H，m)，7.83-7.91(1H，m)，8.17(1H，d，J＝2.4Hz)，8.58(1H，d，J＝2.4Hz)，8.64(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
ESI-MSm/z297(M+H)+. 5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯使用參考例55的2)的4-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(0.869g)和2-肼基吡啶(0.628g)，按照與參考例55的3)同樣的方法，獲得呈油狀物的5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(0.464g，41％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.95(3H，s)，3.98(3H，s)，6.70(1H，d樣，J＝8.6Hz)，7.01(1H，s)，7.25-7.35(1H，m)，7.46(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.73(1H，d樣，J＝8.0Hz)，7.81-7.88(1H，m)，8.12(1H，d樣，J＝2.0Hz)，8.32-8.36(1H，m).
ESI-MSm/z311(M+H)+.
2)標(biāo)題化合物使用5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(0.464g)和氫氧化鋰一水合物(70.2mg)，按照與參考例55的4)同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.133g，29％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.85(3H，s)，6.79(1H，d，J＝8.5Hz)，7.11(1H，s)，7.46-7.57(2H，m)，7.77(1H，d，J＝8.1Hz)，8.07(1H，dt，J＝8.1，2.0Hz)，8.14(1H，d，J＝2.4Hz)，8.34-8.37(1H，m).
ESI-MSm/z297(M+H)+. 5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)5-(5-羧基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯室溫下，在參考例36的4)的5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.55g)的吡啶(51ml)溶液中加入二氧化硒(3.66g)，加熱回流67小時(shí)。空氣冷卻后，在反應(yīng)液中加入水和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得固體用乙醚洗滌，獲得5-(5-羧基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.51g，90％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.34-1.37(3H，m)，4.36-4.41(2H，m)，7.54(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.84(1H，s)，7.92-7.94(1H，m)，8.65-8.68(2H，m)，8.90-8.91(1H，m)，9.24-9.25(1H，m).
FAB-MSm/z340(M+H)+.
2)5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯室溫下，在5-(5-羧基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(5.34g)的1，4-二烷(107ml)懸浮液中加入三乙胺(2.41ml)、二苯基磷?；B氮(3.73ml)及叔丁醇(3.31ml)，于100℃攪拌20分鐘?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-氯仿)精制，獲得呈固體的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.63g，72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42-1.46(3H，m)，1.53(9H，s)，4.45-4.50(2H，m)，7.29(1H，d，J＝0.5Hz)，7.37-7.44(2H，m)，7.82-7.85(1H，m)，8.35-8.36(1H，m)，8.56(1H，d，J＝2.4Hz)，8.63(1H，dd，J＝4.9，1.2Hz)，9.13(1H，d，J＝1.2Hz).
ESI-MSm/z411(M+H)+.
3)標(biāo)題化合物室溫下，在5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.336g)的甲醇(6.7ml)和四氫呋喃(6.7ml)混合懸浮液中加入1N氫氧化鈉水溶液(2.05ml)，攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液(2.05ml)進(jìn)行中和后，加入水和甲醇-氯仿(1∶10)分液，減壓下蒸除有機(jī)層的溶劑，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.286g，91％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.47(9H，s)，7.45(1H，s)，7.51(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.83-7.86(1H，m)，8.57(1H，d，J＝2.4Hz)，8.61-8.62(1H，m)，8.68(1H，m)，8.81(1H，m)，10.38(1H，s)，13.13(1H，br s).
EI-MSm/z382(M+). 5-(4-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸
1)5-(4-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯使用參考例54的3)的4-(4-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.70g)和參考例32的3-肼基吡啶(1.2g)，按照與參考例35的3)同樣的方法，獲得5-(4-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.27g，57％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(3H，t，J＝7.08Hz)，2.37(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.08Hz)，7.07(1H，s)，7.28(2H，m)，7.37(1H，m)，7.86(1H，m)，8.32(1H，s)，8.52(1H，s)，8.60(1H，m).
ESI-MSm/z309(M+H)+.
2)標(biāo)題化合物使用5-(4-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.27g)和1N氫氧化鈉水溶液(6.18ml)，按照與參考例53的5)同樣的方法，獲得標(biāo)題化合物(375mg，32％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.34(3H，s)，7.18(1H，d，J＝5.01Hz)，7.35(1H，s)，7.49(1H，dd，J＝8.18，4.76Hz)，7.66(1H，s)，7.79(1H，ddd，J＝8.18，2.44，1.34Hz)，8.23(1H，d，J＝5.01Hz)，8.49(1H，d，J＝2.44Hz)，8.59(1H，dd，J＝4.76，1.34Hz).
ESI-MSm/z281(M+H)+. 5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸
1)5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯使參考例41的3)的4-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.009g)和參考例33的2-肼基吡嗪(330mg)的乙醇(30ml)溶液加熱回流88小時(shí)?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(甲醇-氯仿)精制后，再用硅膠薄層色譜法(甲醇-氯仿)精制，獲得非晶態(tài)的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(590mg，47％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，1.52(9H，s)，4.47(2H，q，J＝7.1Hz)，6.55(1H，br s)，7.21(1H，s)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz)，8.01-8.08(1H，brm)，8.20(1H，dd，J＝2.7，0.5Hz)，8.29(1H，dd，J＝2.7，1.5Hz)，8.56(1H，d，J＝2.7Hz)，9.02(1H，dd，J＝1.5，0.5Hz).
ESI-MSm/z411(M+H)+.
2)標(biāo)題化合物室溫下，在上述5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(589mg)的乙醇(10ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(4.30ml)，攪拌2小時(shí)。減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑铀?，再加?％檸檬酸水溶液使其呈酸性，濾取析出的固體，獲得標(biāo)題化合物(441mg，80％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.48(9H，s)，7.31(1H，s)，7.72(1H，d，J＝8.8Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.34(1H，d，J＝2.4Hz)，8.49(1H，dd，J＝2.4，1.5Hz)，8.74(1H，d，J＝2.4Hz)，8.95(1H，d，J＝1.5Hz)，9.68(1H，br s).
ESI-MSm/z383(M+H)+. 1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)1-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡唑-3-基}-1-乙酮在1-(1H-吡唑-5-基)-1-乙酮鹽酸鹽(2.93g)的吡啶(60ml)溶液中加入4-甲基苯磺酰氯(5.72g)，加熱回流3.5小時(shí)?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ退忠?，有機(jī)層用1N鹽酸水溶液洗滌后用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)眉状?、乙醚及己烷固化，獲得1-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡唑-3-基}-1-乙酮(1.89g，35％)。然后，減壓下蒸除母液溶劑，所得殘?jiān)眉状?、乙醚及己烷固化，獲得1-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-3-基}-1-乙酮(2.09g，39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.45(3H，s)，2.57(3H，s)，6.83(1H，d，J＝2.7Hz)，7.36-7.38(2H，m)，7.92-7.96(2H，m)，8.10(1H，d，J＝2.9Hz).
ESI-MSm/z265(M+H)+.
2)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-3-基}-1H-吡唑-3-羧酸乙酯于-78℃冷卻下，在1-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡唑-3-基}-1-乙酮(3.97g)的四氫呋喃(15ml)懸浮液中加入雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰(1.0M的四氫呋喃溶液，16.5ml)，攪拌35分鐘。在反應(yīng)液中加入草酸二乙酯(3.05ml)攪拌15分鐘后，將溫度慢慢升至室溫的同時(shí)攪拌3.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入乙醚和水分液，在水層加入1N鹽酸水溶液使其呈酸性，再用乙醚萃取。然后，用乙酸乙酯萃取水層，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓下蒸除溶劑，在所得殘?jiān)屑尤攵燃淄椋瑸V去生成的固體后減壓下蒸除母液溶劑，獲得呈油狀物的4-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡唑-3-基}-2，4-二氧代丁酸乙酯(5.08g，92％)。使該丁酸乙酯體(5.08g)和參考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(1.93g)的乙醇(70ml)溶液加熱回流14.5小時(shí)?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行分離，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-己烷)精制，獲得非晶態(tài)的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-{1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡唑-3-基}-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.58g，39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，2.45(3H，s)，4.01(3H，s)，4.44(2H，q，J＝7.1Hz)，6.24(1H，d，J＝2.7Hz)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，s)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.76(2H，d，J＝8.3Hz)，8.04(1H，d，J＝2.7Hz)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz).
ESI-MSm/z468(M+H)+.
3)標(biāo)題化合物使用1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1H-吡唑-3-基}-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.58g)，按照與參考例48的2)同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(1.33g，84％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.92(3H，s)，6.29(1H，br s)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，7.14(1H，s)，7.75(1H，d，J＝2.2Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.24-8.25(1H，m)，13.09(1H，br s).
ESI-MSm/z286(M+H)+. 5-(6-甲基-3-噠嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)3-乙?；?6-甲基噠嗪于-15℃冷卻下，在6-甲基-3-噠嗪甲腈(6.00g)的乙醚(100ml)和苯(20ml)混合溶液中滴加碘化甲基鎂(2.0M的乙醚溶液，30ml)，攪拌1.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液(60ml)攪拌15分鐘后分液。水層中加入飽和碳酸氫鈉水溶液使其呈堿性，再用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z色層法(乙酸乙酯-己烷)精制，獲得呈固體的3-乙?；?6-甲基噠嗪(4.84g，71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.82(3H，s)，2.88(3H，s)，7.47(1H，d，J＝8.5Hz)，8.03(1H，d，J＝8.5Hz).
LC-MSm/z137(M+H)+.
2)4-(6-甲基-3-噠嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯于-78℃，在3-乙酰基-6-甲基噠嗪(4.03g)的四氫呋喃(100ml)溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰(1.0M的四氫呋喃溶液，33ml)，攪拌1小時(shí)。于-78℃，在反應(yīng)液中添加草酸二甲酯(7.0g)的四氫呋喃(30ml)溶液后，于0℃攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加水和乙醚分液，用1N鹽酸水溶液使水層呈酸性(pH4)后，用氯仿萃取。再用氯仿萃取水層，用飽和食鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的4-(6-甲基-3-噠嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(5.42g，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.78(3H，s)，3.89(3H，s)，7.47(1H，d，J＝8.5Hz)，7.84(1H，s)，8.07(1H，d，J＝8.5Hz).
ESI-MSm/z223(M+H)+.
3)5-(6-甲基-3-噠嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯室溫下，在4-(6-甲基-3-噠嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(5.42g)的甲醇(140ml)溶液中加入?yún)⒖祭?2的3-肼基吡啶(3.00g)，加熱回流30分鐘?？諝饫鋮s后，添加乙酸(5.6ml)，加熱回流14小時(shí)。然后，加入濃鹽酸(1.2ml)加熱回流24小時(shí)。空氣冷卻后，在反應(yīng)液中加入1N氫氧化鈉水溶液，使溶液的pH達(dá)到4，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑。在所得殘?jiān)屑尤肼确潞退忠?，再用氯仿萃取水層，用飽和食鹽水對(duì)合并的有機(jī)層進(jìn)行洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(甲醇-氯仿)精制，獲得呈固體的5-(6-甲基-3-噠嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.98g，41％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.73(3H，s)，4.00(3H，s)，7.32-7.43(3H，m)，7.46(1H，d，J＝8.7Hz)，7.86-7.92(1H，m)，8.53(1H，d樣，J＝2.5Hz)，8.62(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
FAB-MSm/z296(M+H)+.
4)標(biāo)題化合物在5-(6-甲基-3-噠嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.98g)的四氫呋喃(20ml)和甲醇(100ml)混合懸浮液中加入1N氫氧化鈉水溶液(25ml)后于40℃攪拌6小時(shí)?？諝饫鋮s后，用1N鹽酸水溶液使溶液呈酸性(pH4)，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤胍颐眩瑸V取析出的固體，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(2.84g，定量)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.61(3H，s)，7.50-7.57(2H，m)，7.68(1H，d，J＝8.6Hz)，7.85-7.92(1H，m)，7.96(1H，d，J＝8.6Hz)，8.56(1H，d樣，J＝2.4Hz)，8.62(1H，dd，J＝3.4，1.5Hz).
FAB-MSm/z282(M+H)+. 5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯 于-78℃冷卻下，在3-乙?；?1-甲基吡咯(1.20ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中滴加雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰(1.0M的四氫呋喃溶液，11.1ml)。對(duì)反應(yīng)液攪拌30分鐘后，滴加草酸二乙酯(2.06ml)，溫度升至室溫后，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)液中加入?yún)⒖祭?2的3-肼基吡啶(1.30g)、乙酸(635μl)及乙醇(50ml)，加熱回流16小時(shí)?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中追加3-肼基吡啶(650mg)，加熱回流3小時(shí)。然后，在反應(yīng)液中加入濃鹽酸(0.60ml)，加熱回流24小時(shí)。空氣冷卻后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液(100ml)、水(50ml)及乙酸乙酯(100ml)，用食鹽使水層飽和后分液。然后，用乙酸乙酯萃取水層，用無水硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層。過濾后，減壓下除去溶劑，用硅膠柱色譜法(二氯甲烷-乙酸乙酯)對(duì)所得殘?jiān)M(jìn)行精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(747mg，25％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，3.59(3H，s)，4.44(2H，q，J＝7.2Hz)，5.88(1H，dd，J＝2.7，2.0Hz)，6.43(1H，t，J＝2.0Hz)，6.52(1H，t，J＝2.7Hz)，6.92(1H，s)，7.39(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.85(1H，ddd，J＝8.2，2.4，1.7Hz)，8.65(1H，dd，J＝4.8，1.7Hz)，8.72(1H，d，J＝2.4Hz).
EI-MSm/z296(M+). 3-肼基-6-甲基噠嗪 在3-氯-6-甲基吡啶(3.00g)的乙醇(45ml)懸浮液中加入肼一水合物(45ml)，加熱回流2.5小時(shí)?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，所得殘?jiān)霉枘z色層法(氯仿-甲醇-水(7∶3∶1)的下層混合溶劑)進(jìn)行精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(2.35g，81％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.39(3H，s)，4.20(2H，br)，6.94(1H，d，J＝9.3Hz)，7.18(1H，d，J＝9.3Hz)，7.64(1H，br).
ESI-MSm/z125(M+H)+. 1-(6-甲基-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)1-(6-甲基-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯室溫下，在參考例35的2)的4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(3.54g)和參考例63的3-肼基-6-甲基噠嗪(1.87g)的乙醇(71ml)溶液中加入乙酸(4.31ml)，加熱回流15小時(shí)。然后，在反應(yīng)液中加入濃鹽酸(4.7ml)，加熱回流3小時(shí)?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-乙酸乙酯)精制，獲得呈固體的1-(6-甲基-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.13g，23％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41-1.44(3H，m)，2.32(3H，s)，2.72(3H，s)，4.43-4.48(2H，m)，7.18(1H，s)，7.46-7.56(3H，m)，7.98(1H，d，J＝8.8Hz)，8.21(1H，m).
EI-MSm/z323(M+).
2)標(biāo)題化合物使用1-(6-甲基-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.12g)，按照與參考例9的B法)的4)同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.759g，74％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.27(3H，s)，2.67(3H，s)，7.32(1H，s)，7.64-7.69(2H，m)，7.81(1H，d，J＝8.8Hz)，7.94(1H，d，J＝8.8Hz)，8.15-8.16(1H，m)，13.16(1H，s).
EI-MSm/z295(M+). 5-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)3-甲氧基噠嗪氫氣氛下，于室溫在3-氯-6-甲氧基噠嗪(30.0g)的甲醇(200ml)溶液中加入10％鈀-碳(濕態(tài)，3.12g)，攪拌17小時(shí)。過濾反應(yīng)液后，減壓下蒸除濾液溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯)精制，獲得呈油狀物的3-甲氧基噠嗪(16.3g，71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.14(3H，s)，6.98(1H，d，J＝9.0Hz)，7.37(1H，dd，J＝4.5，4.4Hz)，8.84(1H，d，J＝4.4Hz).
2)3-甲氧基噠嗪-1-氧化物室溫下，在3-甲氧基噠嗪(16.2g)的二氯甲烷(300ml)溶液中加入過氧化間氯苯甲酰(44.0g)，攪拌16小時(shí)。在反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉(9.27g)的水(100ml)溶液，攪拌15分鐘。然后，加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的3-甲氧基噠嗪-1-氧化物(15.8g，85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.02(3H，s)，6.66(1H，d，J＝8.5Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.5，5.9Hz)，7.92(1H，d，J＝5.9Hz).
3)6-氰基-3-甲氧基噠嗪于80℃，對(duì)3-甲氧基噠嗪-1-氧化物(9.89g)及硫酸二甲酯(9.45ml)的混合物攪拌1小時(shí)?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加入1，4-二烷(100ml)，于0℃加入氰化鉀(8.77g)的水(30ml)溶液，室溫下攪拌4.5小時(shí)。將反應(yīng)液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中用氯仿萃取，有機(jī)層用水洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得呈固體的6-氰基-3-甲氧基噠嗪(8.74g，72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.24(3H，s)，7.09(1H，d，J＝9.0Hz)，7.68(1H，d，J＝9.0Hz).
4)3-乙?；?6-甲氧基噠嗪于-10℃冷卻下，在6-氰基-3-甲氧基噠嗪(5.61g)的乙醚(100ml)和苯(20ml)混合溶液中慢慢滴加碘化甲基鎂(0.84M的乙醚溶液，60ml)，相同溫度下攪拌1小時(shí)。于0℃，在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液使其呈酸性(pH4)進(jìn)行分液。水層用飽和碳酸氫鈉水溶液使其呈弱堿性(pH9)后，用二氯甲烷萃取。然后，用二氯甲烷萃取水層，用飽和食鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-己烷)精制，獲得呈固體的3-乙?；?6-甲氧基噠嗪(3.82g，61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.82(3H，s)，4.23(3H，s)，7.06(1H，d，J＝9.3Hz)，8.04(1H，d，J＝9.3Hz).
FAB-MSm/z153(M+H)+.
5)4-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯于-78℃，在3-乙?；?6-甲氧基噠嗪(3.82g)的四氫呋喃(100ml)溶液中添加雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰(1.0M的四氫呋喃溶液，27ml)，攪拌1小時(shí)。于-78℃在反應(yīng)液中添加草酸二甲酯(5.9g)的四氫呋喃(20ml)溶液后，于0℃攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水和乙醚分液，用1N鹽酸水溶液使水層呈酸性(pH4)，用氯仿萃取。然后，用氯仿萃取水層，用飽和食鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的4-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(5.38g，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.93(3H，s)，4.26(3H，s)，7.12(1H，d，J＝9.3Hz)，7.86(1H，s)，8.15(1H，d，J＝9.3Hz).
ESI-MSm/z239(M+H)+.
6)5-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯室溫下，在4-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(5.38g)的甲醇(150ml)溶液中加入?yún)⒖祭?2的3-肼基吡啶(2.82g)，加熱回流45分鐘。在反應(yīng)液中加入乙酸(5.2ml)，加熱回流14小時(shí)?？諝饫鋮s后，用1N氫氧化鈉水溶液中和反應(yīng)液，減壓蒸除反應(yīng)液溶劑。在所得殘?jiān)屑尤肼确潞退忠海畬佑寐确螺腿?，用飽和食鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(甲醇-氯仿)精制，獲得呈固體的5-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(0.348g，5.0％)。此外，減壓下蒸除以相同溶劑洗脫的第二餾分的溶劑，獲得非晶態(tài)的5-羥基-5-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1-(3-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.11g，44％)。
室溫下，在所得5-羥基-5-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1-(3-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.88g)的二氯甲烷(80ml)溶液中添加三乙胺(3.04ml)、甲磺酰氯(1.35ml)及4-(二甲基氨基)吡啶(0.111g)，攪拌2.5小時(shí)。在反應(yīng)液中添加甲醇后，加入氯仿和水分液。然后，用氯仿萃取水層，用飽和食鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(丙酮-氯仿)精制，獲得呈固體的5-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(1.558g，57％)。
7)標(biāo)題化合物在5-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(0.399g)的四氫呋喃(5ml)、甲醇(10ml)及水(5mJ)混合溶液中加入氫氧化鋰一水合物(62mg)，于40℃攪拌1小時(shí)?？諝饫鋮s后，用1N鹽酸水溶液中和反應(yīng)液，減壓下蒸除反應(yīng)液的溶劑，在所得殘?jiān)屑尤?N鹽酸水溶液，使其呈酸性(pH4)，濾取析出的固體，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.303g，80％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.00(3H，s)，7.34(1H，d，J＝7.8Hz)，7.49(1H，s)，7.53(1H，dd，J＝4.8，7.8Hz)，7.86-7.91(1H，m)，7.99(1H，d樣，J＝9.3Hz)，8.60(1H，d，J＝2.0Hz)，8.64(1H，d樣，J＝4.8Hz).
FAB-MSm/z298(M+H)+. 1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸 使用1-[1-(苯基磺?；?-1H-吡咯-3-基]-1-乙酮(10.7g)、草酸二乙酯(8.60ml)及雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰(1.0M的四氫呋喃溶液，46.3ml)，按照與參考例36的3)同樣的方法，獲得呈固體的4-[1-(苯基磺?；?-1H-吡咯-3-基]-2，4-二氧代丁酸乙酯(12.4g)。室溫下，在該丁酸乙酯體(4.00g)的乙醇(50ml)溶液中加入?yún)⒖祭?的5-肼基-2-甲氧基吡啶(1.90g)和乙酸(3.91ml)，徹夜加熱回流。然后，在反應(yīng)液中加入濃鹽酸(1.00ml)，加熱回流6天?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液、水及乙酸乙酯分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，室溫下在所得殘?jiān)屑尤胍掖?50ml)和氫氧化鈉(816mg)，攪拌3小時(shí)。然后，在反應(yīng)液中加水(20ml)，徹夜攪拌。減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ退忠?，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(二氯甲烷-乙酸乙酯)精制，獲得1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(210mg，5％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41-1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，3.98(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7.1Hz)，6.04-6.09(1H，m)，6.57-6.60(1H，m)，6.73-6.76(1H，m)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，6.95(1H，d，J＝0.7Hz)，7.66(1H，ddd，J＝8.8，2.7，0.7Hz)，8.25(1H，d，J＝2.7Hz)，8.34(1H，br s).
FAB-MSm/z313(M+H)+.
濾取從分液操作時(shí)的水層析出的固體，獲得標(biāo)題化合物(1.60g，41％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.89(3H，d，J＝1.5Hz)，5.82(1H，d，J＝1.5Hz)，6.53(1H，d，J＝1.5Hz)，6.61(1H，s)，6.66-6.73(1H，m)，6.88(1H，dd，J＝8.8，1.0Hz)，7.70(1H，ddd，J＝8.7，1.5，1.5Hz)，8.16-8.20(1H，m)，11.14(1H，s).
FAB-MSm/z285(M+H)+. 1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯室溫下，在甲醇鈉(4.74g)的甲醇(200ml)溶液中加入草酸二甲酯(10.4g)，攪拌5分鐘。室溫下，在反應(yīng)液中加入?yún)⒖祭?5的1)的1-(5-甲基-2-吡啶基)-1-乙酮(5.93g)，攪拌5小時(shí)。在反應(yīng)液中加水和乙醚分液，用1N鹽酸水溶液使水層呈酸性后用氯仿萃取。有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(7.31g，75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.46(3H，s)，3.92(3H，s)，7.58(1H，br)，7.70(1H，dd，J＝8.06，1.83Hz)，8.08(1H，d，J＝8.06Hz)，8.54(1H，d，J＝1.22Hz).
2)1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯在4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(3.34g)的甲醇(200ml)溶液中加入3-氯-6-肼基噠嗪(2.6g)，加熱回流1.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入濃鹽酸(3ml)，再加熱回流4小時(shí)?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得呈固體的1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(4.08g，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.33(3H，s)，4.00(3H，s)，7.20(1H，s)，7.58(2H，m)，7.68(1H，d，J＝8.91Hz)，8.08(1H，d，J＝8.91Hz)，8.22(1H，s).
ESI-MSm/z330(M+H)+.
3)標(biāo)題化合物室溫下，在甲醇鈉(1.3g)的甲醇(100ml)溶液中加入1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(4.08g)，攪拌69小時(shí)。在反應(yīng)液中加入乙醚和水分液后，在水層中加入1N鹽酸水溶液，用氯仿萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(3.0g，78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.35(3H，s)，4.10(3H，s)，7.15(1H，d，J＝9.28Hz)，7.23(1H，s)，7.51(1H，d，J＝7.93Hz)，7.60(1H，d，J＝7.93Hz)，7.96(1H，d，J＝9.28Hz)，8.32(1H，s). 1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯于-78℃冷卻下，在3-乙?；?1-甲基吡咯(1.2ml)的四氫呋喃(10ml)溶液中滴加雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰(1.0M的四氫呋喃溶液，11.1ml)，攪拌30分鐘。然后，在反應(yīng)液中滴加草酸二乙酯(2.06ml)后室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入?yún)⒖祭?的5-肼基-2-甲氧基吡啶(2.50g)和乙酸(0.6ml)及乙醇(50ml)，加熱回流18小時(shí)。空氣冷卻后，在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液、水及乙酸乙酯分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得呈油狀物的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.45g，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.20Hz)，3.59(3H，s)，3.98(3H，s)，4.43(2H，q，J＝7.20Hz)，5.91(1H，dd，J＝2.81，1.83Hz)，6.41(1H，t，J＝1.95Hz)，6.51(1H，t，J＝2.32Hz)，6.79(1H，d，J＝8.79Hz)，6.90(1H，s)，7.65(1H，dd，J＝8.79，2.69Hz)，8.25(1H，d，J＝2.32Hz).
2)標(biāo)題化合物室溫下，在1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.45g)的四氫呋喃(30ml)懸浮溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(9ml)，攪拌16小時(shí)。然后，在反應(yīng)液中加入1N氫氧化鈉水溶液(4ml)攪拌3.5小時(shí)。接著，在反應(yīng)液中加入水和乙醚分液，用鹽酸使水層呈酸性后用氯仿萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(1.53g，68％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.54(3H，s)，3.91(3H，s)，5.78(1H，dd，J＝2.69，1.83Hz)，6.68(2H，m)，6.84(1H，s)，6.95(1H，d，J＝8.79Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.89，2.69Hz)，8.23(1H，d，J＝2.69Hz)，12.81(1H，br).
EI-MSm/z299(M+). 1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯使用參考例36的3)的4-(5-甲基-2-吡嗪基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(7.32g)和參考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(4.31g)，按照與參考例49的4)同樣的方法，獲得呈固體的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.80g，46％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41-1.45(3H，m)，2.57(3H，s)，3.96(3H，s)，4.44-4.49(2H，m)，6.79(1H，dd，J＝8.8，0.7Hz)，7.33(1H，s)，7.68(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.10-8.11(1H，m)，8.36(1H，m)，8.54(1H，d，J＝1.5Hz).
FAB-MSm/z340(M+H)+.
2)標(biāo)題化合物使用1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.79g)，按照與參考例9的B法)的4)同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(1.43g，87％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.50(3H，s)，3.90(3H，s)，6.90(1H，d，J＝8.8Hz)，7.47(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.19(1H，d，J＝2.7Hz)，8.41(1H，m)，8.85(1H，d，J＝1.5Hz)，13.12(1H，br s).
FAB-MSm/z312(M+H)+. 2-氨基-1-氟-2-(氟甲基)丙烷鹽酸鹽 1)3，3’-二氯三甲基乙酰氯使3，3’-二氯三甲基乙酸(49.95g)的亞硫酰二氯(70ml)溶液加熱回流4小時(shí)。空氣冷卻后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，通過減壓蒸餾[bp82-90℃(15～16mmHg)]對(duì)所得殘?jiān)M(jìn)行精制，獲得3，3’-二氯三甲基乙酰氯(37.36g，68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.51(3H，s)，3.80(2H，d，J＝12.0Hz)，3.92(2H，d，J＝11.7Hz).
2)3，3’-二氟三甲基乙酰氟于200℃，對(duì)3，3’-二氯三甲基乙酰氯(15.0g)和氟化鉀(噴霧干燥品，20.0g)的環(huán)丁砜(50ml)溶液進(jìn)行5.5小時(shí)的攪拌?？諝饫鋮s至90℃后加入甲苯(30ml)，通過常壓蒸餾(bp 105-113℃)精制，獲得3，3’-二氟三甲基乙酰氟(甲苯中含有19％，19.34g)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，d，J＝1.0Hz)，4.50(1H，d，J＝9.2Hz)，4.58-4.64(2H，m)，4.70(1H，d，J＝9.5Hz).
3)標(biāo)題化合物氬氣氛下，于80℃對(duì)3，3’-二氟三甲基乙酰氟(甲苯溶液，19.3g)和三甲基甲硅烷基疊氮(2.99ml)的甲苯(30ml)溶液進(jìn)行徹夜攪拌。空氣冷卻后，在反應(yīng)液中加入濃鹽酸(5ml)，于60℃攪拌1小時(shí)?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，用甲醇-乙醚使所得殘?jiān)蔀楣腆w，獲得標(biāo)題化合物(354mg，16％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.36(3H，t，J＝1.8Hz)，4.51-4.68(4H，m). 2-氨基-1-氟-2-甲基丙烷鹽酸鹽
1)N-苯甲基-2-氨基-2-甲基-1-丙醇用迪安-斯達(dá)克脫水裝置，使2-氨基-2-甲基-1-丙醇(10.0g)、苯甲醛(11.98ml)及對(duì)甲苯磺酸(10mg)的苯(300ml)溶液加熱回流4小時(shí)?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，將所得殘?jiān)苡诩状?200ml)，冰冷下加入氰基硼氫化鈉(8.89g)，攪拌1.5小時(shí)。減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液和乙酸乙酯分液，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(二氯甲烷-甲醇-氨水)精制，獲得呈固體的N-苯甲基-2-氨基-2-甲基-1-丙醇(10.36g，52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(6H，s)，1.86(2H，br s)，3.35(2H，s)，3.68(2H，s)，7.30(5H，s).
2)3-苯甲基-4，4-二甲基-1，2，3-噻唑(oxathiazole)-2-氧化物-20℃冷卻下，用7分鐘在N-苯甲基-2-氨基-2-甲基-1-丙醇(3.32g)和二異丙基乙胺(12.6ml)的二氯甲烷(50ml)溶液中滴加亞硫酰二氯(1.49ml)的二氯甲烷(5ml)溶液后攪拌45分鐘。減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得呈固體的3-苯甲基-4，4-二甲基-1，2，3-噻唑-2-氧化物(3.91g，94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(3H，s)，1.45(3H，s)，4.15(1H，d，J＝14.6Hz)，4.20(1H，d，J＝8.1Hz)，4.27(1H，d，J＝14.6Hz)，4.64(1H，d，J＝8.3Hz)，7.26-7.42(5H，m).
3)3-苯甲基-4，4-二甲基-1，2，3-噻唑-2-二氧化物室溫下，在3-苯甲基-4，4-二甲基-1，2，3-噻唑(oxathiazole)-2-氧化物(1.92g)和氯化釕水合物(5mg)的乙腈(30ml)和水(30ml)的混合溶液中加入高碘酸鈉(2.73g)，攪拌3天。在反應(yīng)液中加入水和乙醚分液，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得呈油狀物的3-苯甲基-4，4-二甲基-1，2，3-噻唑-2-二氧化物(1.934g，94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30(6H，s)，4.26(4H，d，J＝1.2Hz)，7.26-7.44(5H，m).
4)N-苯甲基-2-氨基-1-氟-2-甲基丙烷室溫下，在3-苯甲基-4，4-二甲基-1，2，3-噻唑-2-二氧化物(1.91g)的四氫呋喃(10ml)溶液中，加入氟化四丁基銨(1.0M的四氫呋喃溶液，15.8ml)，攪拌3小時(shí)。減壓下蒸發(fā)反應(yīng)溶液，將所得殘?jiān)苡谝颐?30ml)，室溫下，在該反應(yīng)液中加入20％硫酸水溶液(10ml)，徹夜攪拌。冰冷下，每次少量在反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉進(jìn)行中和后用乙醚萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得呈油狀物的N-苯甲基-2-氨基-1-氟-2-甲基丙烷(700mg，49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16(6H，d，J＝2.0Hz)，1.39(1H，s)，3.73(2H，s)，4.26(2H，d，J＝47.9Hz)，7.21-7.37(5H，m).
5)標(biāo)題化合物在N-苯甲基-2-氨基-1-氟-2-甲基丙烷(690mg)的甲醇(20ml)溶液中加入10％鈀碳(50mg)和濃鹽酸(1ml)，在氫(3.5大氣壓)氣氛下于室溫徹夜攪拌。然后，在反應(yīng)液中加入10％鈀碳(100mg)。接著，在氫(4.0大氣壓)氣氛下于50℃攪拌6.5小時(shí)?？諝饫鋮s后，用硅藻土過濾反應(yīng)液，減壓下蒸除濾液溶劑，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(506mg，定量)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.37(6H，s)，4.42(2H，d，J＝37.2Hz). 5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯使用4-乙酰基-1-甲基-1H-咪唑(0.75g)和草酸二乙酯(1.64ml，12.08mmol)，按照與參考例36的3)同樣的方法，獲得呈固體的4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.122g，83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，3.79(3H，s)，4.37(3H，q，J＝7.1Hz)，7.15(1H，s)，7.52(1H，s)，7.70(1H，s).
ESI-MSm/z225(M+H)+.
2)5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯使4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.12g)和參考例31的5-肼基-2-甲基吡啶(676mg)的1N鹽酸-乙醇(40ml)溶液加熱回流45分鐘。空氣冷卻后，加入氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z薄層色譜法(甲醇-氯仿)精制，獲得呈固體的5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(705mg，45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，2.63(3H，s)，3.64(3H，s)，4.44(2H，q，J＝7.1Hz)，6.64(1H，s)，7.15(1H，s)，7.27(1H，s)，7.40(1H，s)，7.78(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，8.54(1H，d，J＝2.7Hz).
3)標(biāo)題化合物使用5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(694mg)和氫氧化鋰一水合物(112mg)，按照與參考例42的5)同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(444mg，70％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.54(3H，s)，3.61(3H，s)，6.96(1H，s)，7.17(1H，s)，7.37(1H，d，J＝8.3Hz)，7.59(1H，s)，7.77(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，8.47(1H，d，J＝2.4Hz).
ESI-MSm/z284(M+H)+. 5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸
A法)1)5-(5-羥基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯在參考例18的2)的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.63g)的乙醇(46ml)和乙酸乙酯(46ml)溶液中加入10％鈀碳(4.63g)，氫存在下于室溫?cái)嚢?小時(shí)。從反應(yīng)液濾除催化劑后，減壓下蒸除濾液溶劑，獲得呈固體的5-(5-羥基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.48g，97％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，7.20-7.25(2H，m)，7.49(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.55(1H，d，J＝8.5Hz)，7.76-7.79(1H，m)，7.93(1H，d，J＝2.9Hz)，8.49(1H，d，J＝2.7Hz)，8.58-8.60(1H，m)，10.31(1H，br s).
FAB-MSm/z311(M+H)+.
2)1-(3-吡啶基)-5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯氬氣氛下，于室溫在5-(5-羥基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.47g)的二氯甲烷(69ml)和吡啶(23ml)混合溶液中滴加三氟甲磺酸酐(2.26ml)后，攪拌85分鐘。在反應(yīng)液中加水和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-氯仿)精制，獲得呈固體的1-(3-吡啶基)-5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.95g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42-1.45(3H，m)，4.45-4.50(2H，m)，7.35(1H，s)，7.38-7.42(1H，m)，7.59-7.61(1H，m)，7.67-7.70(1H，m)，7.79-7.82(1H，m)，8.41(1H，d，J＝2.7Hz)，8.56(1H，d，J＝2.4Hz)，8.65(1H，dd，J＝4.6，1.5Hz).
FAB-MSm/z443(M+H)+.
3)標(biāo)題化合物氬氣氛下，使氰化三正丁基錫(14.1g)和四(三苯基膦)鈀(0)(19.4g)的1，2-二氯乙烷(133ml)懸浮液加熱回流2小時(shí)。在反應(yīng)液中滴加1-(3-吡啶基)-5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.94g)的1，2-二氯乙烷(109ml)溶液后加熱回流13小時(shí)?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用硅藻土過濾，在所得濾液中加入水和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-氯仿)精制，獲得5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯。室溫下，在所得乙酯體的四氫呋喃(87ml)懸浮液中加入氫氧化鋰一水合物(0.470g)的水(43ml)溶液后，攪拌40分鐘。在反應(yīng)液中加入水和氯仿分液。在水層加入1N鹽酸水溶液(11.2ml)進(jìn)行中和后，加入甲醇-氯仿(1∶10)混合溶劑分液，減壓下蒸除有機(jī)層的溶劑，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(2.52g，77％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50-7.54(1H，m)，7.62(1H，s)，7.85-7.87(1H，m)，8.04(1H，d，J＝8.3Hz)，8.41-8.44(1H，m)，8.58(1H，d，J＝2.4Hz)，8.65(1H，d，J＝4.6Hz)，8.80-8.81(1H，m)，13.23(1H，s).
FAB-MSm/z292(M+H)+.
B法)1)2-乙?；?5-氰基吡啶室溫下，在3-氰基吡啶(3.12g)、丙酮酸(6.23ml)及硝酸銀(1.27g)的二氯甲烷(150ml)和水(150ml)混合液中慢慢加入過二硫酸銨(10.3g)。以冰冷卻反應(yīng)液，慢慢添加硫酸(3.2ml)，于40℃攪拌1.5小時(shí)。冰冷下，在反應(yīng)液中加入1N氫氧化鈉水溶液使其呈堿性，再加入二氯甲烷萃取。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-己烷)精制，獲得呈固體的2-乙?；?5-氰基吡啶(903mg，21％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.75(3H，s)，8.13-8.16(2H，m)，8.95(1H，d，J＝1.2Hz).
2)4-(5-氰基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯使用2-乙?；?5-氰基吡啶(900mg)和草酸二乙酯(1.67ml)，按照與參考例36的3)同樣的方法，獲得呈固體的4-(5-氰基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.188g，78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，4.42(2H，q，J＝7.1Hz)，7.69(1H，s)，8.18(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，8.26(1H，d，J＝8.1Hz)，8.98(1H，s).
3)5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯使用4-(5-氰基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.72g)和參考例32的3-肼基吡啶(0.92g)，按照與參考例72的2)同樣的方法，獲得呈固體的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.01g，45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，4.48(2H，q，J＝7.2Hz)，7.41-7.43(1H，m)，7.42(1H，s)，7.61(1H，d，J＝8.1Hz)，7.82(1H，d，J＝8.1Hz)，8.00(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，8.54(1H，d，J＝2.7Hz)，8.67-8.68(2H，m).
4)標(biāo)題化合物使用5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(5.69g)和氫氧化鋰一水合物(823mg)，按照與參考例72的3)同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(5.19g，定量)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.63(1H，s)，7.87(1H，d，J＝8.3Hz)，8.05(1H，d，J＝8.3Hz)，8.44(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.59(1H，d，J＝2.4Hz)，8.65(1H，d，J＝4.6Hz)，8.82(1H，d，J＝2.2Hz). 5-(4-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(參考例24的3)的另一合成方法)1)4-(4-氰基苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯氬氣氛下，用10分鐘于-78℃在4-乙?；郊纂?1.0g)的四氫呋喃(50ml)溶液中滴加雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰(1.0M的四氫呋喃溶液，14.1ml)后攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中滴加草酸二乙酯(1.41ml)后攪拌10分鐘。于室溫再攪拌0.5小時(shí)后，在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液和乙酸乙酯分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的4-(4-氰基苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1.7g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.08Hz)，4.42(2H，q，J＝7.08Hz)，7.07(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.30Hz)，8.08(2H，d，J＝8.30Hz).
EI-MSm/z245(M+).
2)標(biāo)題化合物在上述4-(4-氰基苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(3.0g)和參考例32的3-肼基吡啶(2.46g)的乙醇(300ml)溶液中加入乙酸(2.16ml)，使該混合液加熱回流16小時(shí)。空氣冷卻后，在反應(yīng)液中加入濃鹽酸(1.5ml)，再加熱回流0.5小時(shí)。空氣冷卻后，在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(2％甲醇-二氯甲烷)精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(2.15g，55％)。
EI-MSm/z318(M+). 5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯使用參考例14的3)的4-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(2.62g)和參考例31的5-肼基-2-甲基吡啶(0.986g)，按照與參考例9的4)同樣的方法，獲得呈固體的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.74g，52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，2.60(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.1Hz)，5.10(2H，s)，7.19-7.42(9H，m)，7.72(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，8.26(1H，d，J＝2.9Hz)，8.38(1H，d，J＝2.4Hz).
FAB-MSm/z415(M+H)+.
2)5-(5-羥基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯在5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.73g)的乙醇(34ml)和乙酸乙酯(34ml)混合溶液中加入10％鈀碳(1.73g)，于室溫在氫氣存在下攪拌3.5小時(shí)。過濾反應(yīng)液，減壓下蒸除所得濾液的溶劑，獲得呈固體的5-(5-羥基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.28g，95％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，3.33(3H，s)，4.34(2H，q，J＝7.1Hz)，7.18-7.25(2H，m)，7.34(1H，d，J＝8.5Hz)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz)，7.64-7.67(1H，m)，7.97(1H，d，J＝2.9Hz)，8.35(1H，d，J＝2.4Hz)，10.31(1H，s).
FAB-MSm/z325(M+H)+.
3)標(biāo)題化合物氬氣氛下，于室溫在5-(5-羥基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.27g)的二氯甲烷(25ml)和吡啶(8.3ml)混合溶液中滴加三氟甲磺酸酐(0.791ml)后攪拌1小時(shí)。然后，在反應(yīng)液中滴加三氟甲磺酸酐(0.791ml)，攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-氯仿)精制，獲得呈固體的1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.77g，99％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42-1.45(3H，m)，2.63(3H，s)，4.44-4.50(2H，m)，7.24(1H，d，J＝8.3Hz)，7.34(1H，s)，7.55-7.57(1H，m)，7.65-7.70(2H，m)，8.43-8.45(2H，m).
FAB-MSm/z457(M+H)+.
氬氣氛下，使氰化三正丁基錫(4.88g)和四(三苯基膦)鈀(0)(6.68g)的1，2-二氯乙烷(48ml)懸浮液加熱回流2小時(shí)。在反應(yīng)液中滴加上述1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.76g)的1，2-二氯乙烷(39ml)溶液，于80℃攪拌23小時(shí)。空氣冷卻后，在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用硅藻土過濾，在所得濾液中加入水和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-氯仿)精制，獲得5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.07g)。室溫下，在所得乙酯體的四氫呋喃(41ml)懸浮液中滴加氫氧化鋰一水合物(0.162g)的水(21ml)溶液后攪拌1.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水和氯仿分液。在水層中加入1N鹽酸水溶液(3.86ml)進(jìn)行中和后，濾取析出的固體，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.750g，64％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.54(3H，s)，7.36(1H，d，J＝8.3Hz)，7.57(1H，s)，7.71-7.73(1H，m)，7.99(1H，d，J＝8.3Hz)，8.40-8.43(2H，m)，8.84(1H，d，J＝1.2Hz)，13.20(1H，br s).
FAB-MSm/z306(M+H)+. 1-(3-吡啶基)-5-{5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2-吡啶基}-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
室溫下，在參考例73的2)的1-(3-吡啶基)-5-(5-三氟甲磺酰氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.85g)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)及三乙胺(3.6ml)的混合溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.630ml)，攪拌15分鐘。在反應(yīng)液中加入二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(58.7mg)，于60℃攪拌1.5天。在反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-己烷)精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.470g，28％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.25(9H，s)，1.43(3H，t，J＝7.2Hz)，4.47(2H，q，J＝7.1Hz)，7.31(1H，s)，7.35-7.41(2H，m)，7.75(1H，dd，J＝8.1，2.0Hz)，7.78-7.81(1H，m)，8.50(1H，d，J＝2.0Hz)，8.54(1H，d，J＝2.7Hz)，8.61(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
ESI-MSm/z391(M+H)+. 5-(5-氨基甲酰基甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯 使參考例73的1)的5-(5-羥基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.310g)、2-氯乙酰胺(0.112g)及碳酸鉀(0.415g)的丙酮(25ml)懸浮液加熱回流3.5小時(shí)?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液分液，再用乙酸乙酯萃取水層，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑。合并分液時(shí)的水層，減壓下蒸餾，在所得殘?jiān)屑尤胍掖?，過濾不溶物后減壓下蒸除溶劑。合并所得的各殘?jiān)?，用硅膠柱色譜法(甲醇-二氯甲烷)精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.240g，65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，4.47(2H，q，J＝7.2Hz)，4.54(2H，s)，5.63(1H，br s)，6.45(1H，br s)，7.23(1H，s)，7.24-7.27(1H，m)，7.39(1H，dd，J＝8.3，5.1Hz)，7.44(1H，d，J＝8.8Hz)，7.85-7.89(1H，m)，8.21(1H，d，J＝2.4Hz)，8.49(1H，d，J＝2.4Hz)，8.60(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
ESI-MSm/z368(M+H)+. 1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯于-78℃冷卻下，在3-乙?；?1-甲基吡咯(3.00ml)的四氫呋喃(30ml)溶液中滴加雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰(1.0M的四氫呋喃溶液，27.8ml)，攪拌45分鐘。在反應(yīng)液中滴加草酸二甲酯(4.48g)的四氫呋喃(15.0ml)溶液后，將溫度升溫至室溫，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)液中加入3-氯-6-肼基噠嗪(4.40g)、濃鹽酸(2.08ml)及甲醇(150ml)，加熱回流16小時(shí)。在反應(yīng)液中加入濃鹽酸(1.04ml)，加熱回流3小時(shí)?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液。水和乙酸乙酯，濾取析出的固體，獲得1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.83g，35％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.57(3H，s)，3.85(3H，s)，5.92-5.95(1H，m)，6.68-6.72(1H，m)，6.89(1H，br s)，7.01(1H，d，J＝0.7Hz)，8.10(1H，d，J＝9.0Hz)，8.21(1H，d，J＝9.0Hz).
EI-MSm/z317(M+).
2)標(biāo)題化合物室溫下，在1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.80g)的甲醇(50ml)和四氫呋喃(50ml)懸浮液中加入甲醇鈉(1.43g)，加熱回流4小時(shí)?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加入1N氫氧化鈉水溶液(18.0ml)，徹夜攪拌。減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤胨?、乙醚?N鹽酸水溶液(50ml)，濾去析出物，在濾液溶劑中再加入1N鹽酸水溶液(50ml)，濾取析出物，獲得標(biāo)題化合物(1.02g，39％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.55(3H，s)，4.11(3H，s)，5.82-5.86(1H，m)，6.65-6.68(1H，m)，6.77(1H，d，J＝1.6Hz)，6.89(1H，d，J＝1.6Hz)，7.49(1H，dd，J＝9.1，1.6Hz)，7.85(1H，d，J＝9.1，1.6Hz)，13.00(1H，br s).
EI-MSm/z299(M+). 1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯室溫下，在參考例35的2)的4-(5-甲基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(8.98g)和參考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(5.31g)的乙醇(135ml)溶液中加入乙酸(8.74ml)，加熱回流21小時(shí)?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-己烷)精制，獲得呈固體的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(7.31g，57％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，2.34(3H，s)，3.95(3H，s)，4.45(2H，q，J＝7.2Hz)，6.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.23-7.30(2H，m)，7.47-7.50(1H，m)，7.66-7.69(1H，m)，8.10(1H，d，J＝2.4Hz)，8.36(1H，m).
FAB-MSm/z339(M+H)+.
2)標(biāo)題化合物室溫下，在1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.00g)的甲醇(20ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(7.39ml)，攪拌1.5小時(shí)。減壓下蒸除反應(yīng)液的溶劑，在所得殘?jiān)屑尤胨吐确录?N鹽酸水溶液(7.39ml)分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后，減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.789g，86％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.29(3H，s)，3.89(3H，s)，6.87-6.90(1H，m)，7.26(1H，s)，7.55-7.57(1H，m)，7.67-7.72(2H，m)，8.13(1H，d，J＝2.8Hz)，8.30(1H，m)，13.04(1H，br).
FAB-MSm/z311(M+H)+. 5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)5-(5-羧基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯氬氣氛下，在參考例69的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.00g)的吡啶(60ml)溶液中加入二氧化硒(3.92g)，加熱回流23小時(shí)?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加水和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的5-(5-羧基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.83g，87％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，3.92(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.36-7.40(1H，m)，7.76-7.84(1H，m)，8.25(1H，m)，8.96(1H，d，J＝1.5Hz)，9.18(1H，d，J＝1.5Hz).
EI-MSm/z369(M+).
2)5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯氬氣氛下，于室溫在5-(5-羧基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.81g)的1，4-二烷(56ml)懸浮液中加入三乙胺(1.17ml)、二苯基磷?；B氮(1.80ml)及叔丁醇(1.60ml)，于100℃攪拌25分鐘。空氣冷卻后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-己烷)精制，獲得呈固體的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.29g，39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42-1.45(3H，m)，1.54(9H，s)，3.97(3H，s)，4.44-4.50(2H，m)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，7.28(1H，s)，7.36(1H，br s)，7.68(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.11-8.12(1H，m)，8.29(1H，d，J＝1.7Hz)，9.18(1H，d，J＝1.5Hz).
EI-MSm/z440(M+).
3)標(biāo)題化合物室溫下，在5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.28g)的四氫呋喃(26ml)和甲醇(26ml)懸浮液中加入1N氫氧化鈉水溶液(7.27ml)，攪拌4.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液(7.27ml)進(jìn)行中和，再加入水和氯仿分液，減壓下蒸除有機(jī)層的溶劑，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(1.19g，99％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.48(9H，s)，3.91(3H，m)，6.90(1H，d，J＝8.8Hz)，7.41(1H，m)，7.75-7.78(1H，m)，8.19(1H，d，J＝2.7Hz)，8.62-8.63(1H，m)，8.86-8.87(1H，m)，10.39(1H，s)，13.10(1H，br s).
EI-MSm/z412(M+). 1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸
1)4-(5-甲基-2-吡嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯使用參考例36的2)的1-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-乙酮(7.24g)和草酸二甲酯(12.6g)及雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰(1.0M的四氫呋喃溶液，58.5ml)，按照與參考例36的3)同樣的方法，獲得呈固體的4-(5-甲基-2-吡嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(7.84g，66％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.63(3H，s)，3.87(3H，s)，7.41(1H，br s)，8.73(1H，s)，9.13(1H，s).
EI-MSm/z222(M+).
2)1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯使用4-(5-甲基-2-吡嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(7.83g)和3-氯-6-肼基噠嗪(5.09g)，按照與參考例9的B法)的2)同樣的方法，獲得呈固體的1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(6.60g，56％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.53(3H，s)，3.92(3H，s)，7.63(1H，s)，8.20-8.29(2H，m)，8.37(1H，m)，8.99(1H，d，J＝1.5Hz).
EI-MSm/z330(M+).
3)標(biāo)題化合物氬氣氛下，于室溫在1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(6.58g)的甲醇(132ml)懸浮液中加入甲醇鈉(3.22g)，加熱回流2小時(shí)。空氣冷卻后加水(132ml)，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液(50ml)，室溫下攪拌10分鐘，濾取析出的固體，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(5.50g，89％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.51(3H，s)，4.05(3H，s)，7.48-7.50(2H，m)，8.04(1H，d，J＝9.3Hz)，8.37(1H，m)，8.91(1H，d，J＝1.5Hz)，13.28(1H，br s).
EI-MSm/z312(M+). 1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(5-乙基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯 1)5-乙基-N-甲氧基-N-甲基-2-吡啶羧酰胺在5-乙基-2-甲基吡啶(6.06g)的吡啶(70ml)溶液中加入二氧化硒(8.32g)，于85℃攪拌19.5小時(shí)后加熱回流28小時(shí)。空氣冷卻后，過濾反應(yīng)液，減壓下蒸除溶劑，在所得殘?jiān)屑铀?，用硅藻土過濾后減壓下蒸除濾液溶劑，獲得呈固體的5-乙基-2-吡啶羧酸的粗生成物(5.79g，76％)。室溫下，在該5-乙基-2-吡啶羧酸的粗生成物(5.79g)、N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(5.61g)及1-羥基苯并三唑(8.81g)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)懸浮液中加入三乙胺(10.7ml)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(11.0g)，攪拌16小時(shí)。減壓下蒸除反應(yīng)溶劑后，在所得殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ惋柡吞妓釟溻c水溶液分液，再用乙酸乙酯對(duì)水層萃取2次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-己烷)精制，獲得呈油狀物的5-乙基-N-甲氧基-N-甲基-2-吡啶羧酰胺(6.66g，89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.6Hz)，2.71(2H，q，J＝7.6Hz)，3.42(3H，s)，3.77(3H，s)，7.62(2H，br s)，8.46(1H，s).
ESI-MSm/z195(M+H)+.
2)1-(5-乙基-2-吡啶基)-1-乙酮于-78℃冷卻下，在5-乙基-N-甲氧基-N-甲基-2-吡啶羧酰胺(6.65g)的四氫呋喃(100ml)溶液中加入甲基鋰(0.98M乙醚溶液，38.5ml)，攪拌15分鐘后室溫下攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分液，再用乙酸乙酯對(duì)水層進(jìn)行萃取。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-己烷)精制，獲得呈油狀物的1-(5-乙基-2-吡啶基)-1-乙酮(4.63g，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.6Hz)，2.71(3H，s)，2.74(2H，q，J＝7.6Hz)，7.63-7.66(1H，m)，7.98(1H，d，J＝8.1Hz)，8.52-8.53(1H，m).
ESI-MSm/z150(M+H)+.
3)標(biāo)題化合物于-78℃冷卻下，在1-(5-乙基-2-吡啶基)-1-乙酮(1.52g)的四氫呋喃(10ml)溶液中加入雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰(1.0M的四氫呋喃溶液，12.2ml)，攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入草酸二甲酯(1.77g)，相同溫度下攪拌10分鐘后將溫度慢慢升至室溫，攪拌2.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入乙醚和水分液，在水層中加入1N鹽酸水溶液(13ml)，用二氯甲烷萃取3次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得4-(5-乙基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯的粗生成物(2.12g，89％)。在該4-(5-乙基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯的粗生成物(2.12g)的甲醇(50ml)溶液中加入3-氯-6-肼基噠嗪(1.30g)，加熱回流15.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入濃鹽酸(0.375ml)，加熱回流2小時(shí)。然后，加入濃鹽酸(0.375ml)，加熱回流18小時(shí)?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液分液，再用乙酸乙酯對(duì)水層進(jìn)行萃取。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-己烷)精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.934g，30％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.6Hz)，2.66(2H，q，J＝7.6Hz)，4.00(3H，s)，7.21(1H，s)，7.55(1H，dd，J＝8.1，0.7Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，7.69(1H，d，J＝9.0Hz)，8.07(1H，d，J＝9.0Hz)，8.23(1H，d，J＝2.2Hz).
ESI-MSm/z344[(M+H)+，35Cl]，346[(M+H)+，37Cl]. 1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)N-甲氧基-N-甲基-6-甲基吡啶-3-羧酰胺氬氣氛下，于0℃在6-甲基煙酸(20.0g)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(14.2g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(28.0g)及1-羥基苯并三唑(7.88g)的二氯甲烷(200ml)懸浮液中滴加三乙胺(40.7ml)，攪拌30分鐘后于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-氯仿)精制，獲得呈油狀物的N-甲氧基-N-甲基-6-甲基吡啶-3-羧酰胺(17.5g，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.60(3H，s)，3.38(3H，s)，3.56(3H，s)，7.21(1H，d，J＝8.1Hz)，7.93-7.95(1H，m)，8.86(1H，d，J＝2.0Hz).
EI-MSm/z180(M+).
2)1-(6-甲基-3-吡啶基)-1-乙酮使用N-甲氧基-N-甲基-6-甲基吡啶-3-羧酰胺(17.5g)和甲基鋰(0.98M的乙醚溶液，104ml)，按照與參考例82的2)同樣的方法，獲得呈油狀物的1-(6-甲基-3-吡啶基)-1-乙酮(12.3g，94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.61(3H，s)，2.62(3H，s)，7.25-7.27(1H，m)，8.11-8.13(1H，m)，9.04(1H，d，J＝2.2Hz).
ESI-MSm/z136(M+H)+.
3)4-(6-甲基-3-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯使用1-(6-甲基-3-吡啶基)-1-乙酮(6.29g)、草酸二乙酯(12.6ml)及雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰(1.0M的四氫呋喃溶液，51.2ml)，按照與參考例36的3)同樣的方法，獲得呈固體的4-(6-甲基-3-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(5.08g，47％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39-1.42(3H，m)，2.65(3H，s)，4.37-4.42(2H，m)，7.03(1H，s)，7.30(1H，d，J＝8.3Hz)，8.13-8.16(1H，m)，9.07(1H，d，J＝2.2Hz).
EI-MSm/z235(M+).
4)1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯使用4-(6-甲基-3-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(5.06g)和參考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(2.99g)，按照與參考例14的4)同樣的方法，獲得呈油狀物的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(4.68g，64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41-1.44(3H，m)，2.57(3H，s)，3.94(3H，s)，4.43-4.49(2H，m)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.08(1H，s)，7.13(1H，d，J＝8.1Hz)，7.39(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.08(1H，d，J＝2.7Hz)，8.41(1H，d，J＝2.2Hz).
EI-MSm/z338(M+).
5)標(biāo)題化合物使用1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.10g)，按照與參考例14的5)同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.873g，86％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.47(3H，s)，3.89(3H，s)，6.92(1H，d，J＝9.0Hz)，7.16(1H，s)，7.26(1H，d，J＝8.3Hz)，7.53-7.56(1H，m)，7.75(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.17(1H，d，J＝2.7Hz)，8.40(1H，d，J＝2.2Hz)，13.05(1H，br s).
EI-MSm/z310(M+). 5-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-3-吡啶基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)5-(6-羧基-3-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯使用參考例83的4)的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.45g)和二氧化硒(4.53g)，按照與參考例57的1)同樣的方法，獲得非晶態(tài)的5-(6-羧基-3-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.86g，定量)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，3.90(3H，s)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，6.95(1H，d，J＝8.8Hz)，7.36-7.40(1H，m)，7.79-7.87(2H，m)，8.03(1H，d，J＝8.1Hz)，8.22(1H，d，J＝2.7Hz)，8.65(1H，m).
EI-MSm/z368(M+).
2)5-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-3-吡啶基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯使用5-(6-羧基-3-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.84g)，按照與參考例57的2)同樣的方法，獲得呈固體的5-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-3-吡啶基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.56g，57％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41-1.45(3H，m)，1.52(9H，s)，3.95(3H，s)，4.43-4.49(2H，m)，6.75-6.78(1H，m)，7.05(1H，s)，7.37-7.46(2H，m)，7.58(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.95(1H，d，J＝8.8Hz)，8.10(1H，d，J＝2.2Hz)，8.18-8.19(1H，m).
EI-MSm/z439(M+).
3)標(biāo)題化合物使用5-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-3-吡啶基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.55g)，按照與參考例14的5)同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(1.75g，73％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.47(9H，s)，3.89(3H，s)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.12(1H，s)，7.59(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.73-7.78(2H，m)，8.16-8.18(2H，m)，9.95(1H，s)，13.01(1H，br s).
EI-MSm/z411(M+). 1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)4-(6-甲基-3-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯氬氣氛下，于-78℃冷卻下用20分鐘在參考例83的2)的1-(6-甲基-3-吡啶基)-1-乙酮(6.00g)的四氫呋喃(90ml)溶液中滴加雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰(1.0M的四氫呋喃溶液，48.8ml)后，攪拌20分鐘。用15分鐘在反應(yīng)液中滴加草酸二甲酯(10.5g)的四氫呋喃(30ml)溶液后攪拌20分鐘。然后，于0℃攪拌1小時(shí)，再于室溫下攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)液中加水和乙醚分液。在水層加入飽和氯化銨水溶液和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的4-(6-甲基-3-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(5.63g，57％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.66(3H，s)，3.96(3H，s)，7.05(1H，s)，7.31(1H，d，J＝8.3Hz)，8.15-8.17(1H，m)，9.08(1H，d，J＝2.2Hz).
EI-MSm/z221(M+).
2)1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯使用4-(6-甲基-3-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(5.62g)和3-氯-6-肼基噠嗪(3.67g)，按照與參考例9的B法)的2)同樣的方法，獲得呈固體的1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(4.82g，58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.60(3H，s)，4.01(3H，m)，7.07-7.08(1H，m)，7.21(1H，d，J＝8.1Hz)，7.64-7.67(1H，m)，7.69(1H，dd，J＝9.0，1.0Hz)，8.19(1H，dd，J＝9.0，1.0Hz)，8.44-8.45(1H，m).
FAB-MSm/z330(M+H)+.
3)標(biāo)題化合物氬氣氛下，于室溫在1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(4.81g)的甲醇(96ml)懸浮液中加入甲醇鈉(2.36g)，加熱攪拌1小時(shí)40分鐘?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加水(96ml)攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液(29.2ml)，濾取析出的固體，獲得標(biāo)題化合物(4.40g，97％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.49(3H，s)，4.03(3H，s)，7.18(1H，s)，7.26(1H，d，J＝7.8Hz)，7.51(1H，d，J＝9.3Hz)，7.60-7.62(1H，m)，8.05(1H，d，J＝9.3Hz)，8.42(1H，m)，13.22(1H，br s).
FAB-MSm/z312(M+H)+. 4，4-二氟哌啶鹽酸鹽
1)N-苯甲基-4，4-二氟哌啶氬氣氛下，于0℃在1-苯甲基-4-哌啶酮(5.00g)的苯(200ml)溶液中滴加三氟化二乙基氨基硫(8.38ml)，攪拌30分鐘后加熱回流18小時(shí)。于0℃冷卻下加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得呈油狀物的N-苯甲基-4，4-二氟哌啶(4.67g，84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.93-2.04(4H，m)，2.53-2.55(4H，m)，3.54(2H，s)，7.24-7.34(5H，m).
EI-MSm/z211(M+).
2)標(biāo)題化合物氬氣氛下，于0℃在上述N-苯甲基-4，4-二氟哌啶(4.66g)的二氯甲烷(93ml)溶液中滴加氯甲酸1-氯乙酯(2.62ml)后于55℃攪拌2小時(shí)。空氣冷卻后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，使所得殘?jiān)募状?93ml)溶液加熱回流4小時(shí)?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(3.03g，87％)。
FAB-MSm/z122(M+H)+. 5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)4-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯使用甲醇鈉(1.5g)、草酸二甲酯(2.91g)及參考例14的2)的1-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-乙酮(3.0g)，按照與參考例9的B法)的1)同樣的方法，獲得呈固體的4-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(4.2g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.92(3H，s)，5.21(2H，s)，7.30-7.45(5H，m)，7.61(1H，s)，8.15(1H，d，J＝8.6Hz)，8.44(1H，d，J＝2.9Hz).
EI-MSm/z313(M+).
2)5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯使用4-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(4.2g)和3-氯-6-肼基噠嗪(2.1g)，按照與參考例9的B法)的2)同樣的方法，獲得呈固體的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-氯-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯。使用該氯體和甲醇鈉(1.5g)，按照與參考例9的B法)的3)同樣的方法，獲得呈固體的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(4.1g，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.98(3H，s)，4.11(3H，s)，5.10(2H，s)，7.13-7.16(2H，m)，7.26(1H，s)，7.29(1H，dd，J＝8.6，2.9Hz)，7.32-7.36(1H，m)，7.36-7.40(3H，m)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz)，7.89-7.91(1H，m)，8.16(1H，d，J＝2.9Hz).
EI-MSm/z417(M+).
3)標(biāo)題化合物使用5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(4.0g)，按照與參考例14的5)同樣的方法，獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(3.9g，定量)。
EI-MSm/z403(M+). 5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 室溫下，在參考例75的1)的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.4g)的四氫呋喃(25ml)和水(10ml)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(150mg)，攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液(3.8ml)，濾取析出的固體，獲得標(biāo)題化合物(1.3g，定量)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.23(3H，s)，5.19(2H，s)，7.24(1H，s)，7.35-7.67(9H，m)，8.22(1H，s)，8.36(1H，s)，13.06(1H，s).
FAB-MSm/z387(M+H)+. 5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)4-(5-氰基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯使用參考例73的B法)的1)的1-(5-氰基-2-吡啶基)-1-乙酮(5.0g)和草酸二甲酯(8.0g)，按照與參考例85的1)同樣的方法，獲得呈固體的4-(5-氰基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(8.0g，定量)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.87(3H，s)，7.47(1/2x 1H，br s)，8.13(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，9.20-9.21(1H，m).
EI-MSm/z232(M+).
2)5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯使用4-(5-氰基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(8.0g)和3-氯-6-肼基噠嗪(5.4g)，按照與參考例9的B法)的2)同樣的方法，獲得5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-氯-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯。使用該氯體和甲醇鈉(3.0g)，按照與參考例9的B法)的3)同樣的方法，獲得呈固體的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.3g，28％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.00(3H，s)，4.12(3H，s)，7.19(1H，d，J＝9.3Hz)，7.32(1H，s)，7.97(1H，dd，J＝9.3Hz)，8.02-8.05(1H，m)，8.66(1H，d，J＝2.2Hz).
EI-MSm/z336(M+).
3)標(biāo)題化合物使用5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.3g)和氫氧化鋰一水合物(412mg)，按照與參考例88同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(1.97g，61％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.03(3H，s)，7.49-7.53(1H，m)，7.58(1H，s)，8.02-8.07(2H，m)，8.40-8.43(1H，m)，8.80-8.82(1H，m)，13.33(1H，br s).
EI-MSm/z322(M+). 5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯在外溫80℃下，對(duì)參考例73的B法)的2)的4-(5-氰基-2-吡啶基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(4.0g)和參考例2的5-肼基-2-甲氧基吡啶(2.6g)的乙醇(100ml)溶液攪拌20小時(shí)?？諝饫鋮s后，濾出析出的固體，用乙醇洗滌所得固體后，用硅膠柱色譜法(氯仿)精制，獲得呈固體的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.8g，43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(3H，t，J＝7.1Hz)，3.97(3H，s)，4.46(2H，q，J＝7.1Hz)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，s)，7.52(1H，d，J＝8.1Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.96(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，8.09(1H，d，J＝2.7Hz)，8.74(1H，d，J＝2.2Hz).
FAB-MSm/z350(M+H)+.
2)標(biāo)題化合物使用5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(1.3g)和氫氧化鋰一水合物(172mg)，按照與參考例88同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(1.2g，定量)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.91(3H，s)，6.91(1H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，s)，7.73-7.78(1H，m)，7.94-7.97(1H，m)，8.19-8.20(1H，m)，8.38-8.41(1H，m)，8.85-8.87(1H，m)，13.00-13.40(1H，br).
FAB-MSm/z322(M+H)+. 5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸 1)4-(5-甲基-2-吡嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯使用參考例36的2)的1-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-乙酮(7.24g)、草酸二甲酯(12.6g)及雙(三甲基甲硅烷基)胺基鋰(1.0M的四氫呋喃溶液，58.5ml)，按照與參考例85的1)同樣的方法，獲得呈固體的4-(5-甲基-2-吡嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(7.84g，66％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.63(3H，s)，3.87(3H，s)，7.41(1H，br s)，8.73(1H，s)，9.13(1H，s).
EI-MSm/z222(M+).
2)1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯使用4-(5-甲基-2-吡嗪基)-2，4-二氧代丁酸甲酯(7.83g)和3-氯-6-肼基噠嗪(5.09g)，按照與參考例9的B法)的2)同樣的方法，獲得呈固體的1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(6.60g，56％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.53(3H，s)，3.92(3H，s)，7.63(1H，s)，8.20-8.29(2H，m)，8.37(1H，m)，8.99(1H，d，J＝1.5Hz).
EI-MSm/z330(M+).
3)1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸氬氣氛下，于室溫在1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(6.58g)的甲醇(132ml)懸浮液中加入甲醇鈉(3.22g)，加熱回流2小時(shí)?？諝饫鋮s后加水(132ml)，室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液(50ml)，室溫下攪拌10分鐘，濾取析出的固體，獲得呈固體的1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(5.50g，89％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.51(3H，s)，4.05(3H，s)，7.48-7.50(2H，m)，8.04(1H，d，J＝9.3Hz)，8.37(1H，m)，8.91(1H，d，J＝1.5Hz)，13.28(1H，br s).
EI-MSm/z312(M+).
4)1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯氬氣氛下，于0℃冷卻下在1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(3.50g)的二氯甲烷(70ml)和甲醇(35ml)混合懸浮液中滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M的己烷溶液，6.72ml)，攪拌1.5小時(shí)。再在反應(yīng)液中滴加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2.0M的己烷溶液，6.72ml)，攪拌2小時(shí)。減壓下蒸除反應(yīng)液的溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-氯仿)精制，獲得呈固體的1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.41g，93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.59(3H，s)，4.00(3H，s)，4.11(3H，s)，7.18(1H，d，J＝9.3Hz)，7.27-7.29(1H，m)，7.98-8.01(1H，m)，8.29(1H，m)，8.71(1H，d，J＝1.5Hz).
EI-MSm/z326(M+).
5)5-(5-羧基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯使用1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.40g)和二氧化硒(4.62g)，按照與參考例57的1)同樣的方法，獲得呈固體的5-(5-羧基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(2.57g，69％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.92(3H，s)，4.05(3H，s)，7.52(1H，d，J＝9.3Hz)，7.77(1H，s)，8.10(1H，d，J＝9.3Hz)，8.98(1H，d，J＝1.5Hz)，9.21(1H，d，J＝1.5Hz).
EI-MSm/z356(M+).
6)5-(5-叔丁氧基羰基氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯使用5-(5-羧基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(2.56g)、二苯基磷?；B氮(1.70ml)及叔丁醇(1.51ml)，按照與參考例57的2)同樣的方法，獲得呈固體的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(0.886g，29％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(9H，s)，4.00(3H，s)，4.12(3H，s)，7.17(1H，d，J＝9.3Hz)，7.24-7.27(1H，m)，7.57(1H，s)，7.95(1H，d，J＝9.3Hz)，8.48(1H，d，J＝1.5Hz)，9.11(1H，d，J＝1.5Hz).
EI-MSm/z427(M+).
7)標(biāo)題化合物室溫下，在5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(0.880g)的四氫呋喃(18ml)和甲醇(18ml)混合懸浮液中加入1N氫氧化鈉水溶液(5.15ml)，攪拌4小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液(5.15ml)，中和后在反應(yīng)液中加水(250ml)，濾取析出的固體，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.732g，86％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.48(9H，s)，4.05(3H，m)，7.44(1H，m)，7.49(1H，dd，J＝9.3，1.0Hz)，8.02(1H，dd，J＝9.3，1.0Hz)，8.71(1H，m)，8.82(1H，m)，10.39(1H，s).
EI-MSm/z413(M+). N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
在參考例9的1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.177g)、1-羥基苯并三唑(0.125g)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入叔丁胺(0.0967ml)及三乙胺(0.129ml)，室溫下攪拌43小時(shí)。在反應(yīng)液中加水和乙酸乙酯分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z薄層色譜法(乙酸乙酯-氯仿)精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.185g，63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，4.12(3H，s)，6.83(1H，s)，7.12(1H，d，J＝9.0Hz)，7.18-7.21(1H，m)，7.20(1H，s)，7.59-7.61(1H，m)，7.72-7.76(2H，m)，8.35-8.37(1H，m).
EI-MSm/z352(M+).
元素分析C18H20N6O2理論值C，61.35；H，5.72；N，23.85.
實(shí)測(cè)值C，61.19；H，5.48；N，23.70. N-叔丁基-5-(4-氨基甲?；?2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 室溫下，對(duì)參考例20的5-(4-氨基甲酰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(286ml)和氫氧化鋰一水合物(99.2mg)的四氫呋喃(20ml)、乙醇(20ml)及水(20ml)懸浮液攪拌18小時(shí)。減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤?N鹽酸水溶液(1.56ml)后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，獲得5-(4-氨基甲?；?2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸鋰鹽的粗生成物。室溫下，該羧酸鋰鹽和1-羥基苯并三唑(286mg)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入叔丁胺(0.278ml)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(358mg)，攪拌40小時(shí)。減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ退忠?，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-己烷)精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(255mg，76％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.41(9H，s)，3.89(3H，s)，6.88(1H，dd，J＝8.8，0.5Hz)，7.37(1H，s)，7.39(1H，br s)，7.70(1H，dd，J＝5.0，1.6Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.79(1H，br s)，8.15-8.15(1H，m)，8.19(1H，dd，J＝2.7，0.5Hz)，8.30(1H，br s)，8.54(1H，dd，J＝5.1，0.7Hz).
ESI-MSm/z395(M+H)+. N-叔丁基-5-(4-氨基甲?；?2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 室溫下，在參考例30的4)的5-(4-氨基甲?；?2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(29mg)的四氫呋喃(4ml)和水(1ml)混合溶液中加入氫氧化鋰一水合物(6mg)，攪拌1.5小時(shí)。在反應(yīng)溶液中加入1N鹽酸水溶液(0.07ml)后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，用所得殘?jiān)褪宥“?51μl)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得標(biāo)題化合物(10mg，30％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，4.11(3H，s)，6.82(1H，s)，7.16(1H，d，J＝9.38Hz)，7.57(1H，dd，J＝5.01，1.71Hz)，7.82(1H，d，J＝9.38Hz)，7.93(1H，d，J＝1.71Hz)，8.53(1H，d，J＝5.01Hz).
FAB-MSm/z396(M+H)+. N-叔丁基-5-(4-羥基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例29的5-(4-羥基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(232mg)和叔丁胺(0.3ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(13mg，5％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，3.95(3H，s)，4.74(2H，s)，6.75(1H，d，J＝8.79Hz)，6.86(1H，br)，7.14(1H，s)，7.20(1H，d，J＝5.01Hz)，7.48(1H，s)，7.59(1H，dd，J＝8.79，2.56Hz)，8.09(1H，d，J＝2.56Hz)，8.40(1H，d，J＝5.01Hz).
FAB-MSm/z382(M+H)+. N-叔丁基-1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例8的1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和叔丁胺(0.194ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.154g，51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，3.89(3H，s)，6.87(1H，br s)，7.16-7.20(2H，m)，7.31(1H，dd，J＝8.8，3.2Hz)，7.43-7.47(2H，m)，7.67-7.72(1H，m)，8.03(1H，d，J＝2.9Hz)，8.41-8.42(1H，m).
EI-MSm/z351(M+). N-叔丁基-5-(5-羥基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 1)N-叔丁基-5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例14的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.203g)和叔丁胺(0.105ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得非晶態(tài)的N-叔丁基-5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.195g，84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，3.96(3H，s)，5.10(2H，s)，6.75(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，6.82(1H，s)，7.11-7.12(1H，m)，7.23-7.41(7H，m)，7.60(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.12(1H，d，J＝2.7Hz)，8.23-8.24(1H，m).
EI-MSm/z457(M+).
2)標(biāo)題化合物在上述N-叔丁基-5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.190g)的甲醇(3.8ml)溶液中加入10％鈀碳(50％濕態(tài)，0.19g)，氫氣氛下于室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾反應(yīng)液，減壓下蒸除濾液溶劑，所得殘?jiān)霉枘z薄層色譜法(甲醇-氯仿)精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.115g，75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，3.94(3H，s)，6.74(1H，d，J＝8.8Hz)，6.96(1H，br s)，7.05(1H，s)，7.16-7.26(2H，m)，7.58(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.11(2H，m)，8.91(1H，br s).
EI-MSm/z367(M+).
元素分析C19H21N5O3·0.25H2O理論值C，61.36；H，5.83；N，18.83.
實(shí)測(cè)值C，61.35；H，5.65；N，18.74. N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 在參考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(200mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.195g)、1-羥基苯并三唑(0.137g)和1，1-二甲基-2-羥基乙胺(67mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入三乙胺(0.3ml)，室溫下攪拌24小時(shí)。在反應(yīng)液中加水和二氯甲烷分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z薄層色譜法精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(180mg，66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(6H，s)，3.72(2H，d，J＝6.3Hz)，3.96(3H，s)，4.90(1H，t，J＝6.1Hz)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.03(1H，br s)，7.21-7.26(2H，m)，7.43(1H，dd，J＝7.8，0.7Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.71-7.74(1H，m)，8.12(1H，d，J＝2.7Hz)，8.47-8.50(1H，m).
EI-MSm/z367(M+).
元素分析C19H21N5O3·0.25H2O理論值C，61.36；H，5.83；N，18.83.
實(shí)測(cè)值C，61.52；H，5.56；N，18.95. N-叔丁基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 室溫下，在參考例12的1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.236g)的四氫呋喃(2ml)、乙醇(0.5ml)及水(1ml)的混合溶液中加入氫氧化鋰一水合物(40.7mg)，攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液(0.070ml)后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，獲得1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸的鋰鹽。不對(duì)該鋰鹽進(jìn)行精制，直接供其后的反應(yīng)。
將所得羧酸的鋰鹽溶于N，N-二甲基甲酰胺(4.0ml)，室溫下加入1-羥基苯并三唑(0.166g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.229g)及叔丁胺(0.241ml)，攪拌3天。在反應(yīng)液中加入水和氯仿-甲醇(15∶1)混合溶劑分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-甲醇)精制，獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(0.137g，54％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，2.60(3H，s)，6.84(1H，br)，7.18-7.30(3H，m)，7.47(1H，d樣，J＝7.0Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.1，2.7Hz)，7.72(1H，t樣，J＝8.1Hz)，8.40(1H，d，J＝2.7Hz)，8.45-8.55(1H，m).
ESI-MSm/z336(M+H)+. N-叔丁基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
1)三氟甲磺酸6-[5-叔丁基氨基甲?；?2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基酯氬氣氛下，于室溫在實(shí)施例6的N-叔丁基-5-(5-羥基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(2.47g)和吡啶(1.79ml)的二氯甲烷(49ml)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(1.24ml)，攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加水和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-己烷)精制，獲得呈固體的三氟甲磺酸體(2.83g，84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(9H，s)，3.97(3H，s)，6.79(1H，dd，J＝8.8，0.7Hz)，6.81(1H，br s)，7.25-7.27(1H，m)，7.56-7.66(3H，m)，8.11-8.12(1H，m)，8.41(1H，d，J＝2.4Hz).
EI-MSm/z499(M+).
2)標(biāo)題化合物氬氣氛下，于室溫使氰化三正丁基錫(5.62g)和四(三苯基膦)鈀(0)(7.70g)的1，2-二氯乙烷(61ml)懸浮液加熱回流2小時(shí)?？諝饫鋮s后，滴加上述三氟甲磺酸6-[5-叔丁基氨基甲?；?2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基酯(2.22g)的1，2-二氯乙烷(50ml)溶液，再加熱回流22小時(shí)?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行攪拌，用硅藻土過濾反應(yīng)液，在所得濾液中加入氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-己烷)精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(1.50g，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(9H，s)，3.97(3H，s)，6.79-6.81(2H，m)，7.33(1H，s)，7.57-7.60(2H，m)，7.95-7.97(1H，m)，8.09(1H，d，J＝2.9Hz)，8.68(1H，d，J＝2.2Hz).
EI-MSm/z376(M+).
元素分析C20H20N6O3理論值C，63.82；H，5.36；N，22.33.
實(shí)測(cè)值C，63.76；H，5.32；N，22.36. N-叔丁基-5-(5-氨基甲?；?2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 1)6-[5-(N-叔丁基)氨基甲?；?2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]煙酸 室溫下，在實(shí)施例9的N-叔丁基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.70g)的甲醇(14ml)和四氫呋喃(14ml)混合溶液中加入1N氫氧化鈉(9.30ml)，加熱回流7小時(shí)。空氣冷卻后，在反應(yīng)液中加入水和氯仿分液，在水層中加入1N鹽酸水溶液使其呈酸性后，加入氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的6-[5-(N-叔丁基)氨基甲?；?2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]煙酸(0.572g，78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，3.97(3H，s)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，6.87(1H，s)，7.36(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8.3Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz)，8.32-8.35(1H，m)，9.08(1H，d，J＝1.5Hz).
EI-MSm/z395(M+).
2)標(biāo)題化合物使用上述6-[5-(N-叔丁基)氨基甲?；?2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]煙酸(0.250g)和氯化銨(0.169g)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.116g，47％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，3.96(3H，s)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，6.85(1H，br s)，7.30(1H，s)，7.52-7.54(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.10(1H，d，J＝2.7Hz)，8.19-8.21(1H，m)，8.90(1H，d，J＝1.7Hz).
EI-MSm/z394(M+).
元素分析C20H22N6O3理論值C，60.90；H，5.62；N，21.31.
實(shí)測(cè)值C，60.74；H，5.62；N，21.18. N-叔丁基-5-(5-羥基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 氬氣氛下，于室溫在實(shí)施例10的1)的6-[5-叔丁基氨基甲?；?2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]煙酸(0.245g)的四氫呋喃(4.9ml)溶液中滴加硼烷-二甲基硫絡(luò)合物(0.141ml)，攪拌2小時(shí)。然后，加入硼烷-二甲硫基絡(luò)合物(0.282ml)，攪拌4小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿-甲醇(10∶1)混合溶劑進(jìn)行分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(氯仿-甲醇)精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(94.0mg，39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(9H，s)，3.94(3H，s)，4.72(2H，s)，6.75(1H，d，J＝8.8Hz)，6.83(1H，br s)，7.14(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8.1Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，8.09(1H，d，J＝2.7Hz)，8.44(1H，d，J＝2.2Hz).
FAB-MSm/z382(M+H)+.
元素分析C20H20N6O2·0.5H2O理論值C，61.53；H，6.20；N，17.94.
實(shí)測(cè)值C，61.75；H，6.30；N，17.79. N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例13的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸鋰鹽(162mg)和叔丁胺(112μl)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(81mg，40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(9H，s)，3.95(3H，s)，6.80(1H，dd，J＝8.8，0.5Hz)，6.85(1H，br s)，7.33(1H，s)，7.51(1H，dd，J＝8.5，4.9Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.12(1H，dd，J＝2.7，0.5Hz)，9.12(1H，dd，J＝4.9，1.7Hz).
ESI-MSm/z353(M+H)+. N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用參考例22的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.232g)和叔丁胺(0.148ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(141mg，49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，3.97(3H，s)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，6.82(1H，br s)，7.33(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.13(1H，d，J＝2.4Hz)，8.44(1H，dd，J＝2.4，1.7Hz)，8.49(1H，d，J＝2.4Hz)，8.74(1H，d，J＝1.5Hz).
ESI-MSm/z353(M+H)+. N-叔丁基-5-(4-二甲基氨基苯基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例10的5-(4-二甲基氨基苯基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(203mg)和叔丁胺(126μl)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(202mg，84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(9H，s)，2.96(6H，s)，4.17(3H，s)，6.62(2H，d，J＝8.8Hz)，6.89(1H，br s)，6.94(1H，s)，6.99(1H，d，J＝9.3Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，d，J＝9.3Hz).
ESI-MSm/z395(M+H)+.
元素分析C21H26N6O2·0.25H2O理論值C，63.22；H，6.69；N，21.06.
實(shí)測(cè)值C，63.33；H，6.42；N，20.94. N-叔丁基-1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用參考例11的1-(5-甲氧基-2-吡嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.227g)和叔丁胺(0.160ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.197g，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，4.03(3H，s)，6.87(1H，s)，7.18-7.21(1H，m)，7.23(1H，s)，7.55-7.57(1H，m)，7.71-7.76(1H，m)，7.98(1H，d，J＝1.2Hz)，8.33(1H，d，J＝1.2Hz)，8.37-8.38(1H，m).
EI-MSm/z352(M+).
元素分析C18H20N6O2理論值C，61.35；H，5.72；N，23.85.
實(shí)測(cè)值C，61.27；H，5.68；N，23.98. N-叔丁基-5-(4-二甲基氨基苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例17的5-(4-二甲基氨基苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(253mg)和叔丁胺(126μl)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(226mg，76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，2.96(6H，s)，3.95(3H，s)，6.62(2H，d，J＝9.0Hz)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，6.83(1H，br s)，6.90(1H，s)，7.06(2H，d，J＝9.0Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.19(1H，d，J＝2.7Hz).
ESI-MSm/z394(M+H)+.
元素分析C22H27N5O2理論值C，67.15；H，6.92；N，17.80.
實(shí)測(cè)值C，66.96；H，6.90；N，17.87. N-叔丁基-5-(3-二甲基氨基苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例15的5-(3-二甲基氨基苯基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(264mg)和叔丁胺(0.139ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(194mg，62％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，2.87(6H，s)，3.94(3H，s)，6.46-6.49(1H，m)，6.56-6.57(1H，m)，6.68(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，6.84(1H，br s)，7.00(1H，s)，7.15(1H，dd，J＝8.3，7.6Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.17(1H，d，J＝2.2Hz).
ESI-MSm/z394(M+H)+. N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用參考例17的1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(560mg)和叔丁胺(167μl)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(340mg，52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，2.39(3H，s)，4.12(3H，s)，6.85(1H，br)，7.02(1H，d，J＝5.00Hz)，7.12(1H，d，J＝9.28Hz)，7.17(1H，s)，7.44(1H，s)，7.74(1H，d，J＝9.28Hz)，8.20(1H，d，J＝5.00Hz).
FAB-MSm/z367(M+H)+. N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(880mg)和叔丁胺(217mg)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(850mg，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，3.96(3H，s)，6.76(1H，d，J＝8.8Hz)，6.84(1H，br s)，7.18-7.24(2H，m)，7.44(1H，d，J＝7.8Hz)，7.60(1H，dd，J＝6.8，1.9Hz)，7.70-7.73(1H，m)，8.12(1H，d，J＝2.4Hz)，8.47(1H，m).
EI-MSm/z351(M+).
元素分析C19H21N5O2
理論值C，64.94；H，6.02；N，19.93.
實(shí)測(cè)值C，64.97；H，6.06；N，19.86. N-叔丁基-1-(6-氰基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 1)N-叔丁基-1-(6-羥基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使實(shí)施例19的N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(4.71g)的1N鹽酸-乙醇溶液(94ml)溶液加熱回流1.5小時(shí)后，室溫下攪拌14小時(shí)。然后，加熱回流11小時(shí)，于室溫?cái)嚢?3小時(shí)。減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤腼柡吞妓徕c水溶液和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(甲醇-氯仿)精制，獲得呈固體的N-叔丁基-1-(6-羥基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(4.17g，92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，6.54(1H，d，J＝9.5Hz)，6.80(1H，brs)，7.20(1H，s)，7.23-7.26(1H，m)，7.46-7.59(3H，m)，7.73-7.78(1H，m)，8.50-8.52(1H，m)，13.29(1H，br s).
EI-MSm/z337(M+).
2)三氟甲磺酸5-[3-(N-叔丁基)氨基甲?；?5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基酯使用上述N-叔丁基-1-(6-羥基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(3.00g)和三氟甲磺酸酐(1.80ml)，按照與實(shí)施例9的1)同樣的方法，獲得呈固體的三氟甲磺酸5-[3-(N-叔丁基)氨基甲?；?5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基酯(3.29g，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(9H，s)，6.82(1H，br s)，7.22-7.27(3H，m)，7.61-7.63(1H，m)，7.77-7.82(1H，m)，7.94-7.97(1H，m)，8.34-8.35(1H，m)，8.40-8.41(1H，m).
EI-MSm/z469(M+).
3)標(biāo)題化合物使用上述三氟甲磺酸5-[3-(N-叔丁基)氨基甲?；?5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]-2-吡啶基酯(3.28g)，按照與實(shí)施例9的2)同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(1.89g，78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(9H，s)，6.80(1H，br s)，7.26-7.30(2H，m)，7.63-7.65(1H，m)，7.75(1H，dd，J＝8.3，0.7Hz)，7.79-7.84(1H，m)，7.89-7.91(1H，m)，8.40-8.42(1H，m)，8.62(1H，dd，J＝2.4，0.7Hz).
EI-MSm/z346(M+).
元素分析C19H18N6O理論值C，65.88；H，5.24；N，24.26.
實(shí)測(cè)值C，65.93；H，5.32；N，24.15. N-叔丁基-1-(6-氨基甲酰基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
室溫下，在實(shí)施例20的N-叔丁基-1-(6-氰基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.50g)的甲醇(10ml)和四氫呋喃(10ml)混合溶液中加入1N氫氧化鈉(7.22ml)，于80℃攪拌1小時(shí)?？諝饫鋮s后，在反應(yīng)液中加入水和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(甲醇-氯仿)精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.323g，60％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.40(9H，s)，7.33(1H，s)，7.35-7.39(1H，m)，7.46(1H，br s)，7.72(1H，br s)，7.79-7.81(1H，m)，7.89-7.94(1H，m)，7.97-8.00(1H，m)，8.09-8.11(1H，m)，8.13(1H，br s)，8.39-8.41(1H，m)，8.56(1H，m).
FAB-MSm/z365(M+H)+. N-叔丁基-5-(5-羥基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 1)N-叔丁基-5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例18的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(4.60g)和叔丁胺(2.58ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的N-叔丁基-5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(4.64g，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，5.09(2H，s)，6.84(1H，s)，7.13(1H，s)，7.26-7.43(8H，m)，7.73-7.75(1H，m)，8.19(1H，d，J＝2.9Hz)，8.53(1H，d，J＝2.4Hz)，8.58(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
EI-MSm/z427(M+).
2)標(biāo)題化合物使用上述N-叔丁基-5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(4.63g)，按照與實(shí)施例6的2)同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(3.55g，96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，6.86(1H，s)，7.13(1H，s)，7.20-7.23(1H，m)，7.44-7.50(2H，m)，7.91(1H，d，J＝2.9Hz)，7.99-8.02(1H，m)，8.42(1H，d，J＝2.4Hz)，8.50(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，10.84(1H，br s).
EI-MSm/z337(M+).
元素分析C18H19N5O2·0.25H2O理論值C，63.24；H，5.75；N，20.48.
實(shí)測(cè)值C，63.16；H，5.47；N，20.22. N-叔丁基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 1)三氟甲磺酸6-[5-(N-叔丁基)氨基甲?；?2-(3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基酯使用實(shí)施例22的N-叔丁基-5-(5-羥基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(2.42g)，按照與實(shí)施例9的1)同樣的方法，獲得呈固體的三氟甲磺酸6-[5-(N-叔丁基)氨基甲酰基-2-(3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基酯(2.92g，88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，6.82(1H，s)，7.30(1H，s)，7.39(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.63-7.74(3H，m)，8.36(1H，d，J＝2.7Hz)，8.57(1H，d，J＝2.4Hz)，8.64(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz).
EI-MSm/z469(M+).
2)標(biāo)題化合物使用上述三氟甲磺酸6-[5-(N-叔丁基)氨基甲?；?2-(3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基酯(2.51g)，按照與實(shí)施例9的2)同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(1.53g，83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，6.82(1H，s)，7.36(1H，s)，7.39-7.43(1H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，7.72-7.75(1H，m)，7.99-8.02(1H，m)，8.55(1H，d，J＝2.4Hz)，8.63(1H，m)，8.66(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
FAB-MSm/z347(M+H)+.
元素分析C19H18N6O理論值C，65.88；H，5.24；N，24.26.
實(shí)測(cè)值C，65.70；H，5.17；N，24.09. N-叔丁基-5-(5-氨基甲酰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用實(shí)施例23的N-叔丁基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.40g)，按照與實(shí)施例21同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.216g，51％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.39(9H，s)，7.39(1H，s)，7.43(1H，br s)，7.48-7.51(1H，m)，7.61(1H，br s)，7.81-7.87(2H，m)，8.13(1H，br s)，8.26-8.28(1H，m)，8.57-8.61(2H，m)，8.79-8.80(1H，m).
FAB-MSm/z365(M+H)+.
元素分析C19H20N6O2·0.25H2O理論值C，61.86；H，5.60；N，22.78.
實(shí)測(cè)值C，61.57；H，5.33；N，22.58. N-叔丁基-5-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 氬氣氛下，于室溫在實(shí)施例22的N-叔丁基-5-(5-羥基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.30g)的四氫呋喃(6ml)懸浮液中滴加2.0M-(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的己烷溶液(0.489ml)，攪拌20分鐘。在反應(yīng)液中加入三乙胺(0.136ml)，攪拌10分鐘后再加入二氯甲烷(6ml)，滴加2.0M-(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的己烷溶液(0.489ml)，室溫下攪拌15分鐘。在反應(yīng)液中加入甲醇(3ml)，室溫下攪拌2小時(shí)。減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-氯仿)精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.145g，45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，3.85(3H，s)，6.84(1H，br s)，7.14(1H，s)，7.20-7.23(1H，m)，7.33-7.37(1H，m)，7.42-7.44(1H，m)，7.73-7.76(1H，m)，8.12(1H，m)，8.57-8.58(1H，m).
FAB-MSm/z352(M+H)+. N-叔丁基-5-(5-羥基甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
1)標(biāo)題化合物氬氣氛下，于0℃在實(shí)施例23的N-叔丁基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.929g)的四氫呋喃(19ml)懸浮液中滴加1.01M-氫化二異丁基鋁的甲苯溶液(4.25ml)，攪拌70分鐘。然后，滴加1.01M-氫化二異丁基鋁的甲苯溶液(4.25ml)，攪拌80分鐘。在反應(yīng)液中加入4N鹽酸水溶液(10ml)，于室溫?cái)嚢?5分鐘后在反應(yīng)液中加入水和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。將該分液操作中的水層作為[A液]供于以下的2)的操作。過濾后，減壓下蒸除溶劑，氬氣氛下，于室溫在所得殘?jiān)募状?19ml)溶液中加入硼氫化鈉(0.223g)，室溫下攪拌13小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z薄層色譜法(甲醇-氯仿)精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.152g，16％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，4.71-4.72(2H，m)，6.85(1H，br s)，7.18(1H，d，J＝0.7Hz)，7.34-7.37(1H，m)，7.48(1H，d，J＝8.1Hz)，7.73-7.78(2H，m)，8.39-8.40(1H，m)，8.51(1H，d，J＝2.7Hz)，8.57(1H，d，J＝4.2Hz).
FAB-MSm/z352(M+H)+.
元素分析C19H21N5O2·0.25H2O理論值C，64.12；H，6.09；N，19.68.
實(shí)測(cè)值C，64.23；H，6.10；N，19.68.
2)N-叔丁基-1-(3-吡啶基)-5-(5-叔丁氧基羰基氨基甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 在以上獲得的[A液]中加入1N氫氧化鈉水溶液(60ml)和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，室溫下在所得殘?jiān)募状?6.3ml)溶液中加入三乙胺(0.601ml)和二碳酸二叔丁酯(0.471g)的甲醇(6.3ml)溶液，攪拌20小時(shí)。減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-氯仿)精制，獲得非晶態(tài)的N-叔丁基-1-(3-吡啶基)-5-(5-叔丁氧基羰基氨基甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(8.40mg，10％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.49(9H，s)，4.31-4.32(2H，m)，4.91(1H，br s)，6.84(1H，br s)，7.21(1H，s)，7.34-7.37(1H，m)，7.47(1H，d，J＝8.1Hz)，7.67-7.69(1H，m)，7.72-7.75(1H，m)，8.33-8.34(1H，m)，8.54(1H，d，J＝2.4Hz)，8.58-8.60(1H，m).
FAB-MSm/z451(M+H)+. N-叔丁基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺鹽酸鹽 在實(shí)施例26的2)獲得的N-叔丁基-1-(3-吡啶基)-5-(5-叔丁氧基羰基氨基甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(74.0mg)中加入1N鹽酸-乙醇溶液(6ml)，于60℃攪拌4小時(shí)?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴シ忠?，減壓下蒸除水層的水，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(55.1mg，77％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.39(9H，s)，7.33(1H，s)，7.41(1H，s)，7.51-7.55(1H，m)，7.83(1H，d，J＝8.1Hz)，7.88-7.90(1H，m)，8.00-8.03(1H，m)，8.40(2H，br s)，8.45(1H，s)，8.55(1H，d，J＝2.2Hz)，8.61(1H，d，J＝4.9Hz).
FAB-MSm/z351(M+H)+. N-叔丁基-5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用參考例25的5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(348mg)和叔丁胺(195μl)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(173mg，42％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，6.84(1H，br)，7.27(1H，s)，7.38(1H，dd，J＝8.18，4.76Hz)，7.49(1H，d，J＝8.18Hz)，7.74(2H，m)，8.36(1H，d，J＝2.08Hz)，8.54(1H，d，J＝2.08Hz)，8.62(1H，dd，J＝4.76，1.47Hz).
FAB-MSm/z356(M+H)+. N-叔丁基-5-(4-氨基甲?；交?-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 1)N-叔丁基-5-(4-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺使用參考例24的5-(4-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.374g)和叔丁胺(0.269ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的N-叔丁基-5-(4-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.413g，93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，6.82(1H，br s)，7.12(1H，s)，7.31-7.33(2H，m)，7.38(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.61-7.65(3H，m)，8.58(1H，d，J＝2.4Hz)，8.65(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
EI-MSm/z345(M+).
元素分析C20H19N5O理論值C，69.55；H，5.54；N，20.28.
實(shí)測(cè)值C，69.53；H，5.53；N，20.17.
2)標(biāo)題化合物使用上述N-叔丁基-5-(4-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.314g)，按照與實(shí)施例21同樣的方法，獲得標(biāo)題化合物(0.191g，57％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.40(9H，s)，7.08(1H，s)，7.33-7.43(4H，m)，7.50(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.79-7.86(3H，m)，8.01(1H，br s)，8.57(1H，d，J＝2.7Hz)，8.61(1H，dd，J＝4.8，1.3Hz).
EI-MSm/z363(M+).
元素分析C20H21N5O2·0.25H2O理論值C，65.29；H，5.89；N，19.03.
實(shí)測(cè)值C，65.45；H，5.77；N，18.91. N-叔丁基-1-(5-甲氧基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 1)N-叔丁基-1-(5-乙硫基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺使用參考例19的1-(5-乙硫基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.919g)和叔丁胺(0.576ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得非晶態(tài)的N-叔丁基-1-(5-乙硫基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(1.05g，98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44-1.48(3H，m)，1.48(9H，s)，3.30-3.36(2H，m)，6.75(1H，br s)，7.16(1H，s)，7.28-7.31(1H，m)，7.61(1H，d，J＝7.8Hz)，7.75-7.80(1H，m)，8.54-8.55(1H，m).
EI-MSm/z388(M+).
2)N-叔丁基-1-(5-乙基亞磺?；?1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺氬氣氛下，于室溫在N-叔丁基-1-(5-乙硫基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(1.04g)的二氯甲烷(21ml)溶液中加入3-氯過苯甲酸(0.508g)，攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(40ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(40ml)及氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-氯仿)精制，獲得呈固體的N-叔丁基-1-(5-乙基亞磺?；?1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.860g，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38-1.41(3H，m)，1.49(9H，s)，3.20-3.38(2H，m)，6.76(1H，br s)，7.20(1H，s)，7.31-7.35(1H，m)，7.63(1H，d，J＝7.8Hz)，7.79-7.83(1H，m)，8.53-8.54(1H，m).
EI-MSm/z404(M+).
3)標(biāo)題化合物室溫下，在上述N-叔丁基-1-(5-乙基亞磺?；?1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.850g)的甲醇(17ml)和四氫呋喃(17ml)混合溶液中加入1N氫氧化鈉(8.5ml)，攪拌10分鐘。在反應(yīng)液中加入水和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-氯仿)精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.379g，50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，4.21(3H，s)，6.76(1H，br s)，7.16(1H，s)，7.27-7.30(1H，m)，7.60-7.62(1H，m)，7.75-7.79(1H，m)，8.54-8.56(1H，m).EI-MSm/z358(M+).
元素分析C16H18N6O2S理論值C，53.62；H，5.06；N，23.45；S，8.95.
實(shí)測(cè)值C，53.53；H，4.90；N，23.45；S，8.94. N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例23的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.232g)和叔丁胺(0.148ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(147mg，53％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，3.40(3H，s)，3.95(3H，s)，6.01(1H，dd，J＝3.7，1.7Hz)，6.12(1H，dd，J＝3.7，2.7Hz)，6.69-6.73(2H，m)，6.85(1H，brs)，6.96(1H，s)，7.44(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.12(1H，d，J＝2.7Hz).
ESI-MSm/z354(M+H)+.
元素分析C19H23N5O2理論值C，64.57；H，6.56；N，19.82.
實(shí)測(cè)值C，64.57；H，6.55；N，19.71. N-(順-2-氨基環(huán)丙基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺 在參考例5的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺(295mg)和N-羥基琥珀酰亞胺(115mg)及三乙胺(446μl)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(230mg)，室溫下攪拌2小時(shí)。用5分鐘在順-1，2-二氨基環(huán)丙烷二鹽酸鹽(290mg)和三乙胺(557μl)的二氯甲烷(20ml)懸浮液中滴加該反應(yīng)液，室溫下攪拌13小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z薄層色譜法(氯仿-甲醇)精制，獲得呈油狀物的標(biāo)題化合物(157mg，44％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.44-0.51(1H，m)，1.04-1.12(1H，m)，2.59-2.66(1H，m)，2.97-3.06(1H，m)，3.94(3H，s)，6.71(1H，d，J＝8.8Hz)，7.04(1H，s)，7.18-7.25(2H，m)，7.28-7.37(3H，m)，7.37-7.43(1H，br)，7.48(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.12(1H，d，J＝2.7Hz).
ESI-MSm/z350(M+H)+. N-(順-2-二甲基氨基環(huán)丙基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺鹽酸鹽 在實(shí)施例32的N-(順-2-氨基環(huán)丙基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺(92mg)和35％甲醛水溶液(208μl)及乙酸(150μl)的乙醇(10ml)溶液中加入氰基硼氫化鈉(66mg)，室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分液，有機(jī)層用水和飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z薄層色譜法(氯仿-甲醇)精制，獲得呈油狀物的N-(順-2-二甲基氨基環(huán)丙基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺(93mg)。在該羧酰胺體的甲醇(10ml)溶液中加入1M鹽酸-乙醇溶液(0.25ml)進(jìn)行攪拌。減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，獲得呈固體的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.28-1.38(1H，m)，1.43-1.52(1H，m)，2.83(3H，br s)，2.92(3H，br s)，2.99-3.11(1H，m)，3.87(3H，s)，6.91(1H，d，J＝8.8Hz)，7.16(1H，s)，7.26-7.33(2H，m)，7.36-7.45(3H，m)，7.72(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.18(1H，d，J＝2.7Hz)，8.60-8.69(1H，br)，9.72-9.88(1H，br).
ESI-MSm/z378(M+H)+. N-(吡咯烷-3-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺鹽酸鹽 1)N-(N’-苯甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺使用參考例5的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸(443mg)和參考例27的3-氨基吡咯烷-1-羧酸苯甲酯三氟乙酸鹽(501mg)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈油狀物的N-(N’-苯甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺(633mg，84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.93-2.08(1H，br m)，2.21-2.32(1H，br m)，3.36-3.47(1H，m)，3.50-3.64(2H，m)，3.76-3.84(1H，m)，3.95(3H，s)，4.65-4.73(1H，m)，5.14(2H，s)，6.74(1H，d，J＝8.8Hz)，7.00(1H，d，J＝7.3Hz)，7.03(1H，s)，7.18-7.27(2H，m)，7.28-7.41(8H，m)，7.50(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz).
ESI-MSm/z498(M+H)+.
2)標(biāo)題化合物在上述N-(N’-苯甲氧基羰基吡咯烷-3-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺(622mg)的乙醇(25ml)溶液中加入1M鹽酸-乙醇溶液(1.25ml)和10％鈀碳(50％濕態(tài)，124mg)，氫氣氛下于室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾去催化劑，減壓下蒸除母液溶劑，所得殘?jiān)媚z過濾柱色譜法(甲醇)精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(388mg，73％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.96-2.07(1H，m)，2.15-2.26(1H，m)，3.16-3.28(2H，m)，3.32-3.45(2H，m)，3.87(3H，s)，4.57-4.65(1H，m)，6.90(1H，d，J＝8.8Hz)，7.05(1H，d，J＝2.7Hz)，7.24-7.31(2H，m)，7.35-7.42(3H，m)，7.68-7.75(1H，m)，8.16(1H，d，J＝2.4Hz)，8.66(1H，d，J＝7.1Hz)，8.92-9.16(2H，br).
ESI-MSm/z364(M+H)+. N-(N’-甲基吡咯烷-3-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺鹽酸鹽 在實(shí)施例34的N-(吡咯烷-3-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺鹽酸鹽(222mg)、35％甲醛水溶液(220μl)及乙酸(159μl)的乙醇(10ml)溶液中加入氰基硼氫化鈉(70mg)，室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯分液，有機(jī)層用水和飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z薄層色譜法(氯仿-甲醇)精制，獲得呈油狀物的N-(N’-甲基吡咯烷-3-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺(187mg)。將其溶于乙醚和甲醇(數(shù)滴)溶液中，再加入1M鹽酸-乙醇溶液(0.55ml)進(jìn)行攪拌，濾取析出的固體，獲得標(biāo)題化合物(197mg，84％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.97-3.92(6H，m)，2.83和2.84(3H，s)，3.87(3H，s)，4.59-4.69和4.71-4.81(1H，m)，6.90(1H，d，J＝8.8Hz)，7.07(1H，d，J＝2.4Hz)，7.23-7.31(2H，m)，7.35-7.44(3H，m)，7.69-7.78(1H，m)，8.17(1H，d，J＝2.7Hz)，8.74和8.83(1H，d，J＝7.5Hz)，10.57-10.73和10.79-10.95(1H，br).
ESI-MSm/z378(M+H)+. N-(2-二甲基氨基-1，1-二甲基乙基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用N-苯甲氧基羰基-2-甲基丙氨酸(2.16g)和2.0M二甲胺的四氫呋喃溶液(9.09ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的N-(1-二甲基氨基甲?；?1-甲基乙基)氨基甲酸苯甲酯(2.33g，96％)。按照與實(shí)施例6的2)同樣的方法，對(duì)該苯甲酯體(2.33g)的乙醇(50ml)溶液進(jìn)行處理，獲得2-氨基-2，N，N-三甲基丙酰胺。將該酰胺體溶于四氫呋喃(100ml)，加入氫化鋁鋰(454mg)，加熱回流16小時(shí)。空氣冷卻后，在反應(yīng)液中加入無水硫酸鎂和甲醇進(jìn)行攪拌。過濾后減壓下蒸除溶劑，在所得殘?jiān)屑尤攵燃淄?，用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈油狀物的2，N1，N1-三甲基-1，2-丙二胺(0.600g，58％)。使用該丙二胺體(0.600g)和參考例9的1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.232g)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(102mg，33％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(6H，s)，2.36(6H，s)，2.60(2H，s)，4.11(3H，s)，7.14(1H，d，J＝9.3Hz)，7.18-7.22(2H，m)，7.29(1H，br s)，7.60(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73-7.77(1H，m)，7.80(1H，d，J＝9.3Hz)，8.37-8.39(1H，m).
ESI-MSm/z396(M+H)+.
元素分析C20H25N7O2理論值C，60.74；H，6.37；N，24.79.
實(shí)測(cè)值C，60.55；H，6.25；N，24.55. N-(1-二甲基氨基甲基-1-環(huán)戊基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用1-(N-苯甲氧基羰基)氨基環(huán)戊烷羧酸(2.63g)和2.0M二甲胺的四氫呋喃(10ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的N-(1-二甲基氨基甲?；?1-環(huán)戊基)氨基甲酸苯甲酯(2.00g，68％)。使用該苯甲酯體的乙醇(50ml)溶液，按照與實(shí)施例6的2)同樣的方法進(jìn)行處理，獲得1-氨基-N，N-二甲基環(huán)戊基羧酰胺。在該羧酰胺體的四氫呋喃(75ml)懸浮液中加入氫化鋁鋰(355mg)，加熱回流14個(gè)半小時(shí)?？諝饫鋮s后，加入無水硫酸鎂、甲醇及二氯甲烷進(jìn)行攪拌。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)亩燃淄槿芤河脽o水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得呈油狀物的1-(二甲基氨基甲基)環(huán)戊胺(1.14g，定量)。使用該胺體(0.470g)和參考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.231g)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(104mg，31％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.62-1.69(2H，m)，1.78-1.86(4H，m)，2.12-2.19(2H，m)，2.34(6H，s)，2.74(2H，br s)，3.96(3H，s)，6.76(1H，dd，J＝8.8，0.5Hz)，7.20(1H，s)，7.20-7.24(2H，m)，7.42(1H，ddd，J＝7.8，1.0，1.0Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.70(1H，ddd，J＝7.8，7.8，2.0Hz)，8.12(1H，d，J＝2.2Hz)，8.48-8.50(1H，m).
ESI-MSm/z421(M+H)+.
元素分析C23H28N6O2理論值C，65.69；H，6.71；N，19.99.
實(shí)測(cè)值C，65.71；H，6.73；N，20.12. N-(1，3-二甲基吡咯烷-3-基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使2-甲基氨基乙酸(2.00g)、低聚甲醛(2.00g)及2-甲基丙烯酸甲酯(1.07ml)的苯(250ml)懸浮液加熱回流3小時(shí)。空氣冷卻后過濾反應(yīng)液，減壓下蒸除濾液溶劑，獲得呈油狀物的1，3-二甲基-3-吡咯烷羧酸甲酯(0.770g，21％)。在該甲酯體(0.770g)的乙醇(15ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(15.0ml)，室溫下攪拌19小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液(15.0ml)后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤?-甲基-2-丙醇(20ml)、三乙胺(1.02ml)及二苯基磷酰基疊氮(1.58ml)，加熱回流17個(gè)半小時(shí)?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液和二氯甲烷分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，在所得殘?jiān)屑尤?N鹽酸-二烷溶液(10ml)，室溫下攪拌4小時(shí)。減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，獲得3-氨基-1，3-二甲基吡咯烷鹽酸鹽。使用-半量的該氨基吡咯烷鹽酸鹽體和參考例10的1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.232g)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(169mg，17％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.63(3H，s)，1.99-2.06(1H，m)，2.24-2.32(1H，m)，2.37(3H，s)，2.58-2.67(2H，m)，2.74-2.80(1H，m)，2.98(1H，d，J＝9.8Hz)，4.12(3H，s)，7.08(1H，br s)，7.13(1H，d，J＝9.3Hz)，7.19-7.22(2H，m)，7.60(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73-7.77(2H，m)，8.36-8.38(1H，m).
ESI-MSm/z394(M+H)+. N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用參考例10的1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(300mg)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(115μl)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(293mg，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(6H，s)，3.71(2H，d，J＝6.23Hz)，4.13(3H，s)，4.80(1H，t，J＝6.23Hz)，7.06(1H，br)，7.13(1H，d，J＝9.16Hz)，7.22(2H，m)，7.60(1H，d，J＝7.81Hz)，7.73(1H，d，J＝9.16Hz)，7.76(1H，m)，8.36(1H，d，J＝4.03Hz).
FAB-MSm/z369(M+H)+. N-(2-甲氧基-1，1-二甲基乙基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 室溫下，在60％氫化鈉(7mg)的四氫呋喃(1ml)懸浮液中加入實(shí)施例39的N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(50mg)，進(jìn)行攪拌。在反應(yīng)液中加入甲基碘(26μl)，攪拌4小時(shí)后在反應(yīng)液中加入水和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z薄層色譜法(氯仿-甲醇)精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(40mg，70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(6H，s)，3.41(3H，s)，3.52(2H，s)，4.12(3H，s)，7.04(1H，br)，7.12(1H，d，J＝9.28Hz)，7.20(2H，m)，7.73(1H，dd，J＝7.81，1.47Hz)，7.78(1H，d，J＝9.16Hz)，7.76(1H，m)，8.36(1H，d，J＝4.52Hz).
FAB-MSm/z383(M+H)+. N-[(3R)-3-四氫呋喃基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(296mg)和(R)-(+)-3-氨基四氫呋喃對(duì)甲苯磺酸鹽(311mg)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(144mg，39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.96-1.97(1H，m)，2.33-2.37(1H，m)，3.78-3.88(2H，m)，3.96-4.01(5H，m)，4.73-4.76(1H，m)，6.78(1H，dd，J＝8.8，0.5Hz)，7.11(1H，d，J＝7.6Hz)，7.21-7.24(1H，m)，7.62(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.71(1H，td，J＝7.7，1.8Hz)，8.11(1H，dd，J＝2.7，0.5Hz)，8.49(1H，dq，J＝4.9，0.9Hz).
ESI-MSm/z366(M+H)+.
元素分析C19H19N5O3理論值C，62.46；H，5.24；N，19.17.
實(shí)測(cè)值C，62.44；H，5.25；N，18.95. N-(4-四氫吡喃基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用參考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(296mg)和4-氨基四氫吡喃(121mg)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(184mg，48％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.99-2.05(2H，m)，3.96(3H，s)，4.00-4.02(1H，m)，3.54(2H，td，J＝11.8，2.2Hz)，4.19-4.24(1H，m)，6.78(1H，dd，J＝8.7，0.6Hz)，6.87(1H，d，J＝8.1Hz)，7.22-7.24(1H，m)，7.44(1H，dt，J＝7.9，1.0Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，7.70-7.72(1H，m)，8.13-8.15(1H，m)，8.48-8.50(1H，m).
ESI-MSm/z380(M+H)+. N-(1-羥基甲基-1-環(huán)戊基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 于-10℃冷卻下，在1-(叔丁氧基羰基氨基)環(huán)戊烷羧酸(3.12g)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入三乙胺(1.90ml)和氯甲酸異丁酯(1.77ml)，攪拌10分鐘。在反應(yīng)液中加入硼氫化鈉(1.55g)的水(15ml)溶液，攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-己烷)精制，獲得呈固體的N-(1-羥基甲基-1-環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁酯(0.750g，25％)。在該丁酯體(0.750g)中加入4N鹽酸-二烷溶液(10ml)，室溫下攪拌3個(gè)半小時(shí)。減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，獲得1-羥基甲基環(huán)戊胺鹽酸鹽。使用該胺體和參考例9的1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.696g)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(592mg，43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.67-1.94(6H，m)，1.98-2.05(2H，m)，3.78(2H，d，J＝5.9Hz)，4.13(3H，s)，4.63(1H，t，J＝6.0Hz)，7.14(1H，d，J＝9.3Hz)，7.15(1H，br s)，7.19-7.23(1H，m)，7.23(1H，s)，7.60-7.62(1H，m)，7.73(1H，d，J＝9.3Hz)，7.75(1H，ddd，J＝7.8，7.6，1.7Hz)，8.36-8.38(1H，m).
ESI-MSm/z395(M+H)+.
元素分析C20H22N6O3理論值C，60.90；H，5.62；N，21.31.
實(shí)測(cè)值C，60.80；H，5.53；N，21.31. N-(四氫-2-呋喃基甲基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.231g)和四氫-2-呋喃基甲胺(0.121ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(250mg，84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60-1.69(1H，m)，1.87-1.95(2H，m)，1.99-2.07(1H，m)，3.39-3.45(1H，m)，3.71-3.80(2H，m)，3.87-3.93(1H，m)，3.96(3H，s)，4.06-4.12(1H，m)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21-7.28(3H，m)，7.43(1H，d，J＝8.1Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.71(1H，ddd，J＝7.8，7.6，1.7Hz)，8.11(1H，d，J＝2.9Hz)，8.49-8.50(1H，m).
ESI-MSm/z380(M+H)+. N-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用參考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(250mg)和(1R，2S)-2-氟環(huán)丙胺的對(duì)甲苯磺酸鹽(250mg)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(80mg，27％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.03(0.5H，m)，1.10(0.5H，m)，1.26(1H，m)，3.05(1H，q，J＝5.62Hz)，3.96(3H，s)，4.66(0.5H，dt，J＝5.62，3.05Hz)，4.82(0.5H，dt，J＝5.62，3.05Hz)，6.77(1H，dd，J＝8.79，0.49Hz)，7.15(1H，br)，7.23(1H，m)，7.27(1H，s)，7.43(1H，d，J＝7.94Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.79，2.69Hz)，7.71(1H，dt，J＝7.94，1.71Hz)，8.11(1H，d，J＝2.21Hz)，8.49(1H，d，J＝4.76Hz).
元素分析C18H16N5O2F理論值C，61.18；H，4.56；N，19.82.
實(shí)測(cè)值C，61.12；H，4.63；N，19.68. N-(1-氨基甲?；?1-甲基乙基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 1)N-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-H吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-1，1-二甲基甘氨酸乙酯使用參考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(3.0g)和2，2-二甲基甘氨酸乙酯鹽酸鹽(1.9g)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈油狀物的N-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-1，1-二甲基甘氨酸乙酯(3.8g，91.6％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.68(6H，s)，3.93(3H，s)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.26(1H，m)，7.22(1H，s)，7.41-7.45(1H，m)，7.63(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.69-7.73(1H，m)，8.12(1H，d，J＝2.7Hz)，8.48-8.50(1H，m).
EI-MSm/z409(M+).
2)N-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-1，1-二甲基甘氨酸在上述N-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-1，1-二甲基甘氨酸乙酯(2.0g)的四氫呋喃(95ml)和水(25ml)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(410mg)，室溫下攪拌24小時(shí)。在反應(yīng)液中加入濃鹽酸進(jìn)行中和后，加入二氯甲烷分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得N-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-1，1-二甲基甘氨酸(1.8g，95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.71(3H，s)，3.96(3H，s)，6.77(1H，d，J＝9.0Hz)，7.36(1H，brs)，7.42(1H，d，J＝7.8Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.13(1H，d，J＝2.7Hz)，8.51(1H，d，J＝4.6Hz).
EI-MSm/z381(M+).
3)標(biāo)題化合物使用上述N-[1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羰基]-1，1-二甲基甘氨酸(350mg)和28％氨水(0.6ml)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(220mg，62％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.70(6H，s)，3.97(3H，s)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，7.22-7.29(2H，m)，7.42(1H，d，J＝7.8Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.69-7.73(1H，m)，8.12(1H，d，J＝2.7Hz)，8.50(1H，d，J＝4.9Hz).
EI-MSm/z380(M+). N-氨基甲?；谆?N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用參考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(230mg)和參考例28的1-叔丁基氨基乙酰胺(100mg)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(190mg，60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.57(9H，s)，3.94(3H，s)，6.73-6.75(1H，m)，7.08-7.28(2H，m)，7.41-7.76(3H，m)，8.05-8.52(1H，m).
EI-MSm/z408(M+).
元素分析C21H24N6O3·0.25H2O理論值C，61.08；H，5.98；N，20.35.
實(shí)測(cè)值C，60.96；H，5.86；N，20.63. N-(1-氨基甲?；?1-環(huán)戊基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(306mg)和參考例26的1-氨基-1-環(huán)戊烷羧酰胺三氟乙酸鹽(250mg)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(390mg，92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75-1.90(4H，m)，2.15-2.20(2H，m)，2.40-2.50(2H，m)，3.97(3H，s)，5.35(1H，br s)，6.78(1H，dd，J＝8.8，0.5Hz)，7.01(1H，br)，7.17-7.26(3H，m)，7.41-7.43(1H，m)，7.59-7.61(1H，m)，7.69-7.74(1H，m)，8.12-8.13(1H，m)，8.48-8.51(1H，m).
EI-MSm/z406(M+).
元素分析C21H22N6O3·0.25H2O理論值C，61.38；H，5.52；N，20.45.
實(shí)測(cè)值C，61.12；H，5.38；N，20.18. N-氨基甲?；谆?N-(叔丁基)-1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用參考例7的1-(5-甲氧基-2-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸(230mg)和參考例28的1-叔丁基氨基乙酰胺(100mg)，按照與實(shí)施例15的3)同樣的方法，獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(175mg，52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.57(9H，s)，3.87(3H，s)，4.27(1.5H，br s)，6.88(1H，s)，7.18-7.37(7H，m)，8.00(1H，d，J＝2.9Hz).
EI-MSm/z407(M+). N-(順-2-氨基甲?；?1-環(huán)戊基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(296mg)和(±)-順-2-氨基環(huán)戊烷羧酰胺(153.8mg)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(137mg，34％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.83-2.17(6H，m)，3.09(1H，q，J＝7.5Hz)，3.95(3H，s)，4.62-4.64(1H，m)，5.26(1H，br s)，5.80(1H，br s)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.23-7.25(1H，m)，7.37-7.39(2H，m)，7.62-7.67(1H，m)，7.65-7.72(1H，m)，8.08(1H，d，J＝3.4Hz)，8.50-8.52(1H，m)，ESI-MSm/z406(M+H)+. N-環(huán)丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用參考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(296mg)和環(huán)丁胺(85.3mg)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(230mg，65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.74-1.77(2H，m)，1.97-2.07(2H，m)，2.39-2.46(2H，m)，3.96(3H，s)，4.59-4.63(1H，m)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，7.09(1H，d，J＝8.1Hz)，7.21-7.26(1H，m)，7.43-7.45(1H，m)，7.62(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.71(1H，td，J＝7.7，1.8Hz)，8.13(1H，d，J＝2.7Hz)，8.48-8.49(1H，m).
ESI-MSm/z350(M+H)+. N-(exo-2-二環(huán)[2.2.1]庚基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(296mg)和exo-2-氨基二環(huán)[2.2.1]庚烷鹽酸鹽(177mg)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(145mg，37％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89-0.93(1H，m)，1.30-1.67(11H，m)，2.19-2.24(2H，m)，2.56-2.58(1H，m)，3.96(3H，d，J＝2.0Hz)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，d，J＝7.4Hz)，7.20-7.26(1H，m)，7.43-7.45(1H，m)，7.62(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，7.70-7.72(1H，m)，8.15(1H，d，J＝2.0Hz)，8.48-8.49(1H，m).
ESI-MSm/z390(M+H)+. N-環(huán)己基甲基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(296mg)和環(huán)己基甲胺(156μl)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(188mg，48％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.96-1.04(2H，m)，1.12-1.30(4H，m)，1.61-1.76(5H，m)，3.30(2H，t，J＝6.6Hz)，3.94(3H，s)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.01-7.02(1H，m)，7.21-7.31(1H，m)，7.44-7.45(1H，m)，7.61(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.71(1H，td，J＝7.7，1.8Hz)，8.13(1H，d，J＝2.5Hz)，8.48-8.49(1H，m).
ESI-MSm/z392(M+H)+. N-甲基-N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例9的1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(300mg)和N-叔丁基甲胺(145μl)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(200mg，54％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(9H，s)，1.62(3H，s)，3.19(3H，s)，4.10(3H，s)，6.99(1H，s)，7.12(1H，d，J＝9.03Hz)，7.21(1H，dd，J＝7.81，4.64Hz)，7.55(1H，d)，J＝8.06Hz)，7.74(1H，dt，J＝7.81，1.71Hz)，7.83(1H，d，J＝9.03Hz)，8.41(1H，d，J＝4.64Hz).
FAB-MSm/z367(M+H)+. N-新戊基-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例9的1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(200mg)和新戊胺(59mg)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(155mg，58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.99(9H，s)，3.27(2H，d，J＝6.6Hz)，4.128(1/2x3H，s)，4.130(1/2x 3H，s)，7.04-7.09(1H，m)，7.14(1H，dd，J＝9.3，0.5Hz)，7.19-7.30(1H，m)，7.62(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73-7.78(2H，m)，8.37-8.38(1H，m).
EI-MSm/z366(M+). N-環(huán)戊基-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例9的1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(297mg)和環(huán)戊胺(109μl)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(274mg，75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50-1.75(6H，m)，2.05-2.13(2H，m)，4.13(3H，s)，4.42(1H，q，J＝7.2Hz)，6.90(1H，d，J＝10.0Hz)，7.13(1H，d，J＝9.3Hz)，7.20-7.21(1H，m)，7.26(1H，s)，7.61(1H，d，J＝7.8Hz)，7.74-7.76(2H，m)，8.37(1H，d，J＝3.9Hz).
ESI-MSm/z365(M+H)+. N-苯基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(296mg)和苯胺(311mg)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(158mg，43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.98(3H，s)，6.80(1H，d，J＝8.6Hz)，7.12-7.16(1H，m)，7.22-7.30(1H，m)，7.36-7.39(3H，m)，7.46-7.52(1H，m)，7.65(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.70-7.76(3H，m)，8.17(1H，d，J＝2.7Hz)，8.51-8.52(1H，m)，8.77(1H，s).
ESI-MSm/z372(M+H)+. N-(2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(296mg)和2-氨基吡啶(311mg)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(178mg，48％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.96(3H，s)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.07(1H，ddd，J＝7.4，4.9，1.0Hz)，7.24-7.29(1H，m)，7.35(1H，s)，7.44-7.46(1H，m)，7.69-7.75(3H，m)，8.11(1H，d，J＝2.9Hz)，8.33-8.34(1H，m)，8.38-8.40(1H，m)，8.53-8.54(1H，m)，9.42(1H，s).
ESI-MSm/z373(M+H)+. N-環(huán)戊基-5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例25的5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(300mg)和環(huán)戊胺(150μl)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(127mg，35％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53-1.75(6H，m)，2.09(2H，m)，4.42(1H，q，J＝7.57Hz)，6.89(1H，d，J＝7.57Hz)，7.28(1H，s)，7.39(1H，dd，J＝8.18，4.76Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.42，0.61Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.42，2.44Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.18，2.44Hz)，8.37(1H，dd，J＝2.56，0.61Hz)，8.56(1H，d，J＝2.56Hz)，8.63(1H，dd，J＝4.76，1.47Hz).
FAB-MSm/z368(M+H)+. N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例46的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.222g)和叔丁胺(0.148ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(220mg，83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，4.00(3H，s)，5.80-5.82(1H，m)，6.13-6.15(1H，m)，6.83(1H，d，J＝8.8Hz)，6.84-6.86(2H，m)，7.13(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.28(1H，d，J＝2.7Hz)，9.01(1H，br s).
ESI-MSm/z340(M+H)+. N-(2，2-二甲基丙基)-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例73的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.350g)和新戊胺(0.212ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.395g，91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.99(9H，s)，3.28(2H，d，J＝6.6Hz)，7.04(1H，t，J＝6.6Hz)，7.40-7.44(2H，m)，7.68(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，7.74-7.77(1H，m)，8.01(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.57(1H，m)，8.64-8.65(1H，m)，8.67(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
EI-MSm/z360(M+). N-(2，2-二甲基丙基)-5-(5-氨基甲?；?2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用實(shí)施例61的N-(2，2-二甲基丙基)-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.333g)，按照與實(shí)施例21同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.250g，71％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.91(9H，s)，3.13(2H，d，J＝6.6Hz)，7.45(1H，s)，7.52(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.63(1H，br s)，7.84-7.89(2H，m)，8.15(1H，brs)，8.19(1H，t，J＝6.6Hz)，8.28-8.30(1H，m)，8.61-8.63(2H，m)，8.81(1H，d，J＝2.2Hz).
EI-MSm/z378(M+). N-叔丁基-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例35的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(1.17g)和叔丁胺(0.9ml)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(501mg，36％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，2.33(3H，s)，6.89(1H，br)，7.16(1H，s)，7.28(1H，m)，7.38(1H，d，J＝7.94Hz)，7.53(2H，m)，7.81(1H，dt，J＝7.94，1.83Hz)，8.24(1H，s)，8.35(1H，ddd，J＝4.76，1.83，0.73Hz).
FAB-MSm/z336(M+H)+. N-(1-羥基甲基環(huán)己烷-1-基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 于-10℃冷卻下，在1-[(叔丁氧基羰基)氨基]環(huán)己烷羧酸(2.43g)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入三乙胺(1.40ml)和氯甲酸異丁酯(1.30ml)，攪拌20分鐘。在反應(yīng)液中加入硼氫化鈉(1.14g)的水(15ml)溶液，攪拌1.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-正己烷)精制，獲得呈固體的1-(羥基甲基)環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(1.50g，65％)。將該氨基甲酸體(1.50g)溶于4N鹽酸-1，4-二烷(20ml)溶液，于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤雲(yún)⒖祭?的1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(1.30g)和1-羥基苯并三唑(0.803g)、N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，室溫下在該懸浮液中加入三乙胺(1.83ml)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.01g)，攪拌18.5小時(shí)。減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ惋柡吞妓釟溻c水溶液分液，水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(991mg，36％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38-1.66(8H，m)，1.96-2.02(2H，m)，3.79(2H，d，J＝6.1Hz)，4.13(3H，s)，4.84(1H，t，J＝6.3Hz)，7.07(1H，br s)，7.15(1H，d，J＝9.3Hz)，7.20-7.23(2H，m)，7.61(1H，d，J＝7.6Hz)，7.74-7.78(2H，m)，8.36-8.38(1H，m).
ESI-MSm/z409(M+H)+. N-叔丁基-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例36的5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和叔丁胺(0.186ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.198g，65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，2.57(3H，s)，6.83(1H，br s)，7.30(1H，s)，7.37-7.41(1H，m)，7.75-7.78(1H，m)，8.27-8.28(1H，m)，8.56(1H，d，J＝2.7Hz)，8.63(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，8.67(1H，d，J＝1.5Hz).
EI-MSm/z336(M+). N-叔丁基-5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用參考例38的5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(939mg)和叔丁胺(0.65ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(288mg，26％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，6.87(1H，br)，7.18(1H，s)，7.29(1H，m)，7.45(1H，d，J＝8.42Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.06，0.98Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.42，2.44Hz)，7.85(1H，dt，J＝8.06，1.83Hz)，8.32(1H，td，J＝4.76，0.98Hz)，8.35(1H，d，J＝2.44Hz).
FAB-MSm/z356(M+H)+. N-叔丁基-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例37的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(665mg)和叔丁胺(0.5ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(110mg，14％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，2.33(3H，s)，6.84(1H，br)，7.19(1H，s)，7.36(1H，ddd，J＝8.18，4.76，0.73Hz)，7.39(1H，d，J＝7.93Hz)，7.53(1H，ddd，J＝7.93，2.20，0.73Hz)，7.76(1H，ddd，J＝8.18，2.56，1.47Hz)，8.27(1H，d，J＝2.20Hz)，8.53(1H，d，J＝2.56Hz)，8.58(1H，dd，J＝4.76，1.47Hz).
FAB-MSm/z336(M+H)+. N-叔丁基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用參考例39的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(339mg)和叔丁胺(0.135ml)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(203mg，50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，6.86(1H，s)，7.27(1H，s)，7.32(1H，t，J＝6.2Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.2，0.9Hz)，7.72(1H，d，J＝8.1Hz)，7.88-7.92(1H，m)，7.99(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，8.24-8.27(1H，m)，8.65(1H，d，J＝1.2Hz).
ESI-MSm/z347(M+H)+. N-叔丁基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例40的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酸(940mg)和叔丁胺(0.374ml)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(629mg，56％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，6.84(1H，s)，7.30-7.45(7H，m)，7.90(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，8.73(1H，s).
ESI-MSm/z346(M+H)+. N-叔丁基-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
室溫下，在參考例41的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(250mg)和叔丁胺(138μl)、1-羥基苯并三唑(88mg)及三乙胺(365μl)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(251mg)，攪拌40小時(shí)。在反應(yīng)液中追加二氯甲烷(10ml)、N，N-二甲基甲酰胺(6ml)、三乙胺(365μl)及叔丁胺(138μl)，攪拌96小時(shí)。減壓下蒸除反應(yīng)液中的二氯甲烷，在所得殘?jiān)屑尤胨鸵宜嵋阴シ忠?，有機(jī)層用水和飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z薄層色譜法(甲醇-氯仿)精制，獲得呈油狀物的標(biāo)題化合物(273mg，95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，1.52(9H，s)，6.56(1H，br s)，6.83(1H，br s)，7.17(1H，s)，7.34(1H，ddd，J＝8.3，4.6，0.7Hz)，7.43(1H，d，J＝8.5Hz)，7.72(1H，ddd，J＝8.3，2.4，1.7Hz)，7.99-8.05(1H，m)，8.25(1H，d，J＝2.4Hz)，8.56(1H，d，J＝2.4Hz)，8.58(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
ESI-MSm/z437(M+H)+. N-叔丁基-5-(5-氨基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 室溫下，在實(shí)施例70的N-叔丁基-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(273mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入4N鹽酸-1，4-二烷溶液(5ml)，攪拌2小時(shí)。減壓下蒸除反應(yīng)液溶劑，將所得殘?jiān)苡谏倭康募状迹谠撊芤褐凶⑷脒^量的乙醚，濾取析出的固體，獲得標(biāo)題化合物(212mg，75％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ1.49(9H，s)，7.31(1H，s)，7.55-7.57(2H，m)，7.90-7.95(1H，m)，8.05-8.07(1H，m)，8.30-8.35(1H，m)，8.80-8.85(1H，m)，9.01-9.07(1H，m).
ESI-MSm/z337(M+H)+. N-叔丁基-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例42的5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.228g)和叔丁胺(0.161ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.165g，61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(9H，s)，2.57(3H，s)，2.62(3H，s)，6.83(1H，brs)，7.24(1H，d，J＝8.3Hz)，7.29(1H，s)，7.63-7.66(1H，m)，8.31(1H，m)，8.42(1H，d，J＝2.7Hz)，8.62(1H，d，J＝1.5Hz).
EI-MSm/z350(M+). N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例25的5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.269g)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(0.170ml)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.312g，94％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(6H，s)，3.72(2H，d，J＝6.4Hz)，4.68(1H，t，J＝6.4Hz)，7.02(1H，br s)，7.20-7.30(1H，m)，7.39(1H，dd，J＝8.3，4.7Hz)，7.46(1H，d，J＝8.3Hz)，7.70-7.78(2H，m)，8.37(1H，d樣，J＝2.4Hz)，8.55(1H，d樣，J＝2.4Hz)，8.62-8.67(1H，m).
ESI-MSm/z372(M+H)+. N-叔丁基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺 氫(8atm)氣氛下，于120℃徹夜攪拌實(shí)施例69的N-叔丁基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺(221mg)和鎳-硅膠/氧化鋁(約65％，100mg)的2M氨-乙醇溶液(30ml)懸浮液。用硅藻土過濾反應(yīng)液，減壓下蒸除濾液溶劑，所得殘?jiān)霉枘z薄層色譜法(甲醇-氯仿)精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(81mg，36％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.40(9H，s)，1.90(2H，s)，3.72(2H，s)，7.13(1H，s)，7.32-7.35(3H，m)，7.42-7.43(4H，m)，7.77(1H，d，J＝8.1Hz)，8.41(1H，s).
ESI-MSm/z350(M+H)+. N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用參考例44的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(50mg)和叔丁胺(27μl)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(46mg，77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，3.99(3H，s)，6.81(1H，br s)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，s)，7.41(1H，dd，J＝5.1，1.2Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.15(1H，d，J＝2.7Hz)，8.75(1H，d，J＝5.1Hz)，9.05(1H，d，J＝1.2Hz).
ESI-MSm/z353(M+H)+. N-叔丁基-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例45的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.253g)和叔丁胺(0.190ml)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.145g，48％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，2.33(3H，s)，6.87(1H，br s)，7.19(1H，s)，7.49(1H，d，J＝8.1Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.1，1.0Hz)，8.18(1H，d，J＝1.0Hz)，8.32-8.37(1H，m)，8.55(1H，d，J＝2.7Hz)，8.85(1H，d，J＝1.4Hz).
ESI-MSm/z337(M+H)+. N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用參考例46的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.222g)和四氫-2H-吡喃-4-基胺(0.142g)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(219mg，76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.58-1.68(2H，m)，1.97-2.02(2H，m)，3.54(2H，ddd，J＝11.7，11.7，2.2Hz)，3.98-4.03(2H，m)，4.01(3H，s)，4.16-4.25(1H，m)，5.80-5.82(1H，m)，6.14-6.16(1H，m)，6.83-6.86(2H，m)，6.89(1H，d，J＝8.1Hz)，7.21(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.28(1H，dd，J＝2.7，0.5Hz)，9.18(1H，br s).
ESI-MSm/z368(M+H)+. N-叔丁基-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例47的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.223g)和叔丁胺(0.250ml)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.202g，77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，2.31(3H，s)，6.84(1H，br s)，7.19(1H，s)，7.50-7.60(2H，m)，7.64(1H，dd，J＝8.6，4.9H)，7.91(1H，dd，J＝8.6，1.5Hz)，8.12-8.23(1H，m)，9.14(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
ESI-MSm/z337(M+H)+. N-(1-氨基甲?；?1-環(huán)戊基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用參考例46的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.222g)和參考例26的1-氨基-1-環(huán)戊烷羧酰胺三氟乙酸鹽(0.341g)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(253mg，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.75-1.88(4H，m)，2.09-2.16(2H，m)，2.41-2.49(2H，m)，4.02(3H，s)，5.33(1H，br s)，5.77-5.79(1H，m)，6.12-6.14(1H，m)，6.77(1H，br s)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，6.96-6.98(1H，m)，7.22(1H，br s)，7.23(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝8.8，2.9Hz)，8.28(1H，d，J＝2.7Hz)，9.21(1H，br s).
ESI-MSm/z395(M+H)+. N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例48的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.221g)和叔丁胺(0.148ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(222mg，83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，3.95(3H，s)，6.28-6.29(2H，m)，6.63-6.64(2H，m)，6.72(1H，d，J＝9.0Hz)，6.82(1H，br s)，6.89(1H，s)，7.29(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，8.03(1H，d，J＝2.7Hz).
ESI-MSm/z340(M+H)+. N-叔丁基-5-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用參考例49的5-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.143g)和叔丁胺(96.3μl)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.130g，76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，2.60(3H，s)，3.86(3H，s)，6.84(1H，brs)，7.13(1H，m)，7.19-7.22(2H，m)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，8.15(1H，d，J＝2.9Hz)，8.40(1H，d，J＝2.7Hz).
FAB-MSm/z366(M+H)+. N-叔丁基-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例50的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(2-嘧啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和叔丁胺(0.186ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.245g，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，2.33(3H，s)，6.96(1H，s)，7.18(1H，s)，7.29-7.31(1H，m)，7.49(1H，d，J＝7.8Hz)，7.55-7.57(1H，m)，8.18(1H，m)，8.72(2H，d，J＝4.9Hz).
EI-MSm/z336(M+). N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用參考例51的1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.232g)和叔丁胺(0.148ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(210mg，75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(9H，s)，4.12(3H，s)，6.81(1H，br s)，7.18(1H，d，J＝9.3Hz)，7.30(1H，s)，7.86(1H，d，J＝9.3Hz)，8.39(1H，dd，J＝2.3，1.8Hz)，8.51(1H，d，J＝2.7Hz)，8.85(1H，d，J＝1.5Hz).
ESI-MSm/z354(M+H)+. N-(2，2-二甲基丙基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例51的1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.232g)和新戊胺(0.166ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(223mg，77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00(9H，s)，3.29(2H，d，J＝6.6Hz)，4.13(3H，s)，7.00-7.04(1H，m)，7.19(1H，d，J＝9.3Hz)，7.35(1H，s)，7.87(1H，d，J＝9.0Hz)，8.40(1H，dd，J＝2.4，1.5Hz)，8.52(1H，d，J＝2.7Hz)，8.87(1H，d，J＝1.5Hz).
ESI-MSm/z368(M+H)+. N-叔丁基-5-(5-氟-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用參考例52的5-(5-氟-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(150mg)和叔丁胺(111μl)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(56mg，31％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，6.84(1H，br s)，7.21(1H，s)，7.37(1H，ddd，J＝8.1，4.9，0.7Hz)，7.46(1H，ddd，J＝8.8，7.8，2.9Hz)，7.54(1H，ddd，J＝8.8，4.4，0.5Hz)，7.74(1H，ddd，J＝8.1，2.4，1.5Hz)，8.28(1H，d，J＝2.9Hz)，8.54(1H，dd，J＝2.4，0.5Hz)，8.61(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
ESI-MSm/z340(M+H)+. N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例9的1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(297mg)和參考例71的2-氨基-1-氟-2-甲基丙烷鹽酸鹽(128mg)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(207mg，56％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(6H，d，J＝2.0Hz)，4.13(3H，s)，4.59(2H，d，J＝47.4Hz)，6.89(1H，s)，7.14(1H，d，J＝9.3Hz)，7.18-7.22(2H，m)，7.58-7.62(1H，m)，7.73-7.77(2H，m)，8.36-8.38(1H，m).
ESI-MSm/z371(M+H)+. N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用參考例25的5-(5-氯-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(301mg)和參考例71的2-氨基-1-氟-2-甲基丙烷鹽酸鹽(128mg)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(186mg，50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(6H，d，J＝2.2Hz)，4.59(2H，d，J＝47.6Hz)，6.88(1H，s)，7.23(1H，s)，7.39(1H，dd，J＝4.2，2.1Hz)，7.46(1H，d，J＝8.5Hz)，7.70-7.77(2H，m)，8.37(1H，d，J＝2.0Hz)，8.54(1H，d，J＝2.4Hz)，8.63(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
ESI-MSm/z374(M+H)+. N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例47的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(167mg)和參考例71的2-氨基-1-氟-2-甲基丙烷鹽酸鹽(75.7mg)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(102mg，48％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53(6H，d，J＝2.2Hz)，2.32(3H，s)，4.59(2H，d，J＝47.4Hz)，6.90(1H，s)，7.19(1H，s)，7.52-7.58(2H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.5，4.9Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.7，1.3Hz)，8.17(1H，s)，9.15(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
ESI-MSm/z355(M+H)+. N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用參考例37的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(102mg)和參考例71的2-氨基-1-氟-2-甲基丙烷鹽酸鹽(46.4mg)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(36mg，28％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(6H，d，J＝2.2Hz)，2.31(3H，d，J＝6.1Hz)，4.58(2H，dd，J＝47.5，6.2Hz)，6.89(1H，s)，7.18(1H，d，J＝6.6Hz)，7.24(1H，s)，7.50-7.58(2H，dd，J＝18.1，7.3Hz)，7.65(1H，dt，J＝10.5，4.3Hz)，7.91-7.95(1H，m)，8.16(1H，d，J＝3.9Hz)，9.13-9.16(1H，m).
ESI-MSm/z354(M+H)+. N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例53的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲氧基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(300mg)和叔丁胺(144μl)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(152mg，43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，3.84(3H，s)，3.96(3H，s)，6.74(1H，dd，J＝5.74，2.44Hz)，6.75(1H，d，J＝8.79Hz)，6.82(1H，br)，6.97(1H，d，J＝2.44Hz)，7.18(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝8.79，2.69Hz)，8.12(1H，d，J＝2.69Hz)，8.29(1H，d，J＝5.74Hz).
FAB-MSm/z382(M+H)+. N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用參考例54的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(300mg)和叔丁胺(152μl)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(315mg，89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，2.36(3H，s)，3.95(3H，s)，6.75(1H，d，J＝8.79Hz)，6.83(1H，br)，7.03(1H，d，J＝5.01Hz)，7.17(1H，s)，7.29(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝8.79，2.69Hz)，8.11(1H，d，J＝2.69Hz)，8.31(1H，d，J＝5.01Hz).
FAB-MSm/z366(M+H)+. N-叔丁基-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例55的5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.255g)和叔丁胺(0.275ml)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.164g，54％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，3.93(3H，s)，6.70(1H，d，J＝8.8Hz)，6.83(1H，br)，7.01(1H，s)，7.32-7.40(2H，m)，7.62-7.68(1H，m)，8.07(1H，d，J＝2.5Hz)，8.61(1H，d樣，J＝2.9Hz).
ESI-MSm/z352(M+H)+. N-叔丁基-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用參考例56的5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.132g)和叔丁胺(0.150ml)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.117g，75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，3.94(3H，s)，6.69(1H，d，J＝8.8Hz)，6.87(1H，br s)，6.99(1H，s)，7.25-7.34(1H，m)，7.42(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.52(1H，d，J＝8.1Hz)，7.79-7.86(1H，m)，8.09(1H，d，J＝2.4Hz)，8.41(1H，dd，J＝4.9，2.0Hz).
ESI-MSm/z352(M+H)+. N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例36的5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和參考例71的2-氨基-1-氟-2-甲基丙烷鹽酸鹽(0.125g)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.281g，89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(6H，m)，2.57(3H，s)，4.54(1H，s)，4.66(1H，s)，6.89(1H，s)，7.30(1H，s)，7.40(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.76-7.79(1H，m)，8.28(1H，m)，8.56(1H，d，J＝2.4Hz)，8.63-8.65(1H，m)，8.66(1H，d，J＝1.5Hz).
EI-MSm/z354(M+). N-叔丁基-5-(5-氨基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 1)N-叔丁基-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺使用參考例57的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.279g)和叔丁胺(0.152ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的N-叔丁基-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.236g，74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(9H，s)，1.53(9H，s)，6.83(1H，s)，7.24(1H，m)，7.36-7.39(2H，m)，7.74-7.77(1H，m)，8.40(1H，d，J＝1.0Hz)，8.58(1H，d，J＝2.4Hz)，8.63(1H，dd，J＝4.9，1.0Hz)，9.09-9.10(1H，m).
EI-MSm/z437(M+).
2)標(biāo)題化合物于0℃冷卻下，在N-叔丁基-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.230g)的二氯甲烷(4.6ml)溶液中加入三氟乙酸(2.3ml)，攪拌90分鐘后室溫下攪拌90分鐘。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(甲醇-氯仿)精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.160g，89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，4.78(2H，s)，6.83(1H，s)，7.14(1H，m)，7.37(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.75-7.80(2H，m)，8.19(1H，d，J＝1.2Hz)，8.58-8.61(2H，m).
EI-MSm/z337(M+). N-叔丁基-5-(5-二甲基氨基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 在實(shí)施例71的N-叔丁基-5-(5-氨基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(95mg)的乙醇(10ml)溶液中加入1N鹽酸水溶液(127μl)、37％福爾馬林溶液(361μl)及氧化鉑(IV)(32mg)，在氫(3.5atm)氣氛下，于室溫劇烈振蕩1小時(shí)。濾去反應(yīng)液中的催化劑，減壓下蒸除濾液溶劑，在所得殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ惋柡吞妓釟溻c水溶液分液，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z薄層色譜法(甲醇-氯仿)精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(32mg，41％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，2.99(6H，s)，6.84(1H，br s)，6.94(1H，dd，J＝8.8，3.2Hz)，7.08(1H，s)，7.31(1H，d，J＝8.8Hz)，7.34(1H，ddd，J＝8.1，4.9，0.7Hz)，7.77(1H，ddd，J＝8.1，2.4，1.5Hz)，7.93(1H，d，J＝2.9Hz)，8.55-8.58(2H，m).
ESI-MSm/z365(M+H)+. N-叔丁基-5-(4-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例58的5-(4-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(280mg)和叔丁胺(209μl)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(64.7mg，19％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(9H，s)，2.38(3H，s)，6.85(1H，br)，7.05(1H，d，J＝5.01Hz)，7.20(1H，s)，7.34(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝8.18，4.76Hz)，7.75(1H，ddd，J＝8.18，2.56，1.47Hz)，8.28(1H，d，J＝5.01Hz)，8.53(1H，d，J＝2.56Hz)，8.58(1H，dd，J＝4.76，1.47Hz).
FAB-MSm/z336(M+H)+. N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-(5-氨基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
1)N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺使用參考例41的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(250mg)和參考例71的2-氨基-1-氟-2-丙烷鹽酸鹽(100mg)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(217mg，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52-1.60(15H，m)，4.60(2H，d，J＝47.6Hz)，6.66(1H，s)，6.89(1H，s)，7.17(1H，s)，7.33-7.43(2H，m)，7.72-7.76(1H，m)，8.04(1H，s)，8.26(1H，d，J＝2.0Hz)，8.55-8.60(2H，m).
2)標(biāo)題化合物使用N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(212mg)，按照與實(shí)施例71同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(113mg，68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(6H，d，J＝10.0Hz)，3.85(2H，s)，4.60(2H，d，J＝47.4Hz)，6.89(1H，s)，6.97(1H，dd，J＝8.5，2.9Hz)，7.08(1H，s)，7.26(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝8.3，4.9Hz)，7.73-7.77(1H，m)，7.89-7.90(1H，m)，8.54-8.58(2H，m).
ESI-MSm/z355(M+H)+. N-叔丁基-5-(5-氨基-2-吡啶基)-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
1)N-叔丁基-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺使用參考例59的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(280mg)和叔丁胺(307μl)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的N-叔丁基-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(314mg，98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，1.52(9H，s)，6.57(1H，br s)，6.87(1H，br s)，7.18(1H，s)，7.53(1H，d，J＝8.5Hz)，7.98-8.04(1H，m)，8.21(1H，dd，J＝2.7，0.7Hz)，8.34(1H，dd，J＝2.4，1.5Hz)，8.55(1H，d，J＝2.4Hz)，8.86(1H，d，J＝1.5Hz).
ESI-MSm/z438(M+H)+.
2)標(biāo)題化合物使用N-叔丁基-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(305mg)，按照與實(shí)施例95同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(220mg，91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，3.74-3.96(1H，br)，6.88(1H，br s)，7.00(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，7.10(1H，s)，7.38(1H，dd，J＝8.5，0.5Hz)，7.81(1H，dd，J＝2.7，0.5Hz)，8.38(1H，dd，J＝2.4，1.5Hz)，8.54(1H，d，J＝2.4Hz)，8.78(1H，d，J＝1.5Hz).
ESI-MSm/z338(M+H)+. N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-(5-氨基-2-吡啶基)-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
1)N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺使用參考例59的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(80mg)和參考例71的2-氟-1，1-二甲基乙胺鹽酸鹽(80mg)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(89mg，93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(6H，d，J＝2.0Hz)，1.52(9H，s)，4.60(2H，d，J＝47.6Hz)，6.54(1H，br s)，6.91(1H，br s)，7.17(1H，s)，7.53(1H，d，J＝8.5Hz)，7.99-8.05(1H，m)，8.21(1H，d，J＝2.7Hz)，8.33(1H，dd，J＝2.4，1.5Hz)，8.56(1H，d，J＝2.4Hz)，8.88(1H，d，J＝1.5Hz).
ESI-MSm/z456(M+H)+.
2)標(biāo)題化合物使用N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡啶基]-1-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(88mg)，按照與實(shí)施例95同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(67mg，93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(6H，d，J＝2.0Hz)，3.71-4.00(2H，br)，4.60(2H，d，J＝47.6Hz)，6.92(1H，br s)，7.00(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，7.10(1H，s)，7.37(1H，d，J＝8.5Hz)，7.81(1H，d，J＝2.7Hz)，8.38(1H，dd，J＝2.4，1.5Hz)，8.55(1H，d，J＝2.4Hz)，8.80(1H，d，J＝1.5Hz).
ESI-MSm/z356(M+H)+. N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用參考例60的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.222g)和叔丁胺(0.148ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(124mg，46％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，3.99(3H，s)，6.08(1H，d，J＝2.4Hz)，6.81(1H，d，J＝8.8Hz)，6.86(1H，br s)，7.49(1H，s)，7.53(1H，d，J＝2.4Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，8.25(1H，d，J＝2.7Hz).
ESI-MSm/z341(M+H)+. N-環(huán)戊基-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例51的1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.232g)和環(huán)戊胺(0.139ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(247mg，86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49-1.58(2H，m)，1.63-1.78(4H，m)，2.06-2.15(2H，m)，4.12(3H，s)，4.39-4.48(1H，m)，6.86(1H，d，J＝7.6Hz)，7.18(1H，d，J＝9.3Hz)，7.34(1H，s)，7.85(1H，d，J＝9.0Hz)，8.39(1H，dd，J＝2.4，1.5Hz)，8.51(1H，d，J＝2.4Hz)，8.86(1H，d，J＝1.5Hz).
ESI-MSm/z366(M+H)+. N-(1-氨基甲?；?1-環(huán)戊基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用參考例37的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.253g)和參考例26的1-氨基-1-環(huán)戊烷羧酰胺三氟乙酸鹽(0.335g)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.180g，51％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.60-1.75(4H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.29(3H，s)，6.84(1H，br)，7.08(1H，br)，7.28(1H，s)，7.50(1H，dd，J＝8.1，4.6Hz)，7.62(1H，d，J＝8.1Hz)，7.69-7.75(1H，m)，7.79-7.83(1H，m)，8.06(1H，s)，8.25(1H，d樣，J＝1.5Hz)，8.55(1H，d，J＝2.4Hz)，8.60(1H，dd，J＝4.6，1.5Hz).
ESI-MSm/z391(M+H)+. N-叔丁基-5-(6-甲基-3-噠嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例61的5-(6-甲基-3-噠嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.247g)和叔丁胺(0.280ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.148g，50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，2.71(3H，s)，6.84(1H，br s)，7.30(1H，s)，7.36-7.42(2H，m)，7.53(1H，d，J＝8.6Hz)，7.80-7.87(1H，m)，8.55(1H，d，J＝2.5Hz)，8.62(1H，dd，J＝4.8，1.5Hz).
ESI-MSm/z337(M+H)+. N-叔丁基-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
室溫下，在參考例62的5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(100mg)的四氫呋喃(3.0ml)溶液中加入水(1.0ml)及氫氧化鋰一水合物(14.2mg)，徹夜攪拌后在反應(yīng)液中加入氫氧化鋰一水合物(14.2mg)，徹夜攪拌。減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，將所得殘?jiān)苡贜，N-二甲基甲酰胺(3.0ml)，室溫下加入叔丁胺(71.0μl)、1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(97.0mg)及1-羥基苯并三唑(68.5mg)，攪拌3天。減壓下蒸除反應(yīng)液溶劑，在所得殘?jiān)屑尤胨?、飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯分液，再用乙酸乙酯萃取水層，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z薄層色譜法(二氯甲烷-乙酸乙酯)精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(67.0mg，25％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(9H，s)，3.60(3H，s)，5.83-5.84(1H，m)，6.47(1H，t，J＝1.8Hz)，6.50(1H，t，J＝2.4Hz)，6.80(1H，s)，6.87(1H，s)，7.37(1H，dd，J＝8.2，4.9Hz)，7.79(1H，dt，J＝8.2，1.8Hz)，8.63(1H，dd，J＝4.9，1.1Hz)，8.72(1H，d，J＝2.4Hz).
EI-MSm/z323(M+). N-叔丁基-1-(6-甲基-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例64的1-(6-甲基-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.230g)和叔丁胺(0.163ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.196g，72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，2.32(3H，s)，2.75(3H，s)，6.84(1H，s)，7.17(1H，s)，7.47-7.56(3H，m)，7.80(1H，d，J＝8.8Hz)，8.18-8.19(1H，m).
EI-MSm/z350(M+). N-叔丁基-5-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例65的5-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.303g)和叔丁胺(0.321ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.185g，52％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，4.11(3H，s)，6.84(1H，br s)，7.01(1H，d，J＝9.0Hz)，7.24(1H，s)，7.39(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，7.49(1H，d，J＝9.0Hz)，7.78-7.84(1H，m)，8.56(1H，d，J＝2.5Hz)，8.62(1H，dd，J＝4.8，1.5Hz).
ESI-MSm/z353(M+H)+. N-叔丁基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 室溫下，在通過與參考例66同樣的方法獲得的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(148mg)的四氫呋喃(2.0ml)懸浮液中加入水(3.0ml)、甲醇(2.0ml)及氫氧化鋰一水合物(40.0mg)，徹夜攪拌。然后，在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液(948μl)，減壓下蒸除反應(yīng)液溶劑，在所得殘?jiān)屑尤隢，N-二甲基甲酰胺(3.0ml)、叔丁胺(150μl)、1-(二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(182mg)及1-羥基苯并三唑(130mg)，室溫下攪拌18天。減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，在所得殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴?、飽和碳酸氫鈉水溶液及水分液，再用乙酸乙酯萃取水層，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-二氯甲烷)精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(125mg，78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，3.99(3H，s)，5.98-6.06(1H，m)，6.62(1H，d，J＝1.7Hz)，6.70-6.75(1H，m)，6.79(1H，s)，6.81(1H，s)，6.90(1H，d，J＝0.7Hz)，7.62(1H，ddd，J＝8.8，2.7，0.7Hz)，8.26(1H，d，J＝2.7Hz)，8.44(1H，brs).
EI-MSm/z339(M+). N-甲氧基-N-甲基-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例67的1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(250mg)和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(117mg)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(106mg，37％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.33(3H，s)，3.49(3H，br)，3.82(3H，s)，4.11(3H，s)，7.14(1H，d，J＝8.91Hz)，7.15(1H，s)，7.46(1H，d，J＝7.94Hz)，7.54(1H，dd，J＝7.94，2.20Hz)，7.90(1H，d，J＝8.91Hz)，8.25(1H，s).
FAB-MSm/z355(M+H)+. N，N-二甲基-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用參考例67的1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(349mg)和二甲胺鹽酸鹽(183mg)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(183mg，47％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.33(3H，s)，3.15(3H，s)，3.40(3H，s)，4.11(3H，s)，7.07(1H，s)，7.12(1H，d，J＝9.28Hz)，7.47(1H，d，J＝7.94Hz)，7.54(1H，dd，J＝7.94，2.20Hz)，7.80(1H，d，J＝9.28Hz)，8.24(1H，s).
FAB-MSm/z339(M+H)+. N-[(2-氟-1-氟甲基-1-甲基)乙基]-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例36的5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(281mg)和參考例70的2-氨基-1-氟-2-(氟甲基)丙烷鹽酸鹽(146mg)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(171mg，46％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.58(3H，s)，2.57(3H，s)，4.59-4.83(4H，m)，7.04(1H，s)，7.29(1H，s)，7.38-7.42(1H，m)，7.76-7.79(1H，m)，8.29(1H，s)，8.55(1H，d，J＝2.4Hz)，8.64-8.66(2H，m).
ESI-MSm/z373(M+H)+. N-(1-氨基甲?；?1-環(huán)戊基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例43的1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.248g)和參考例26的1-氨基環(huán)戊烷-1-羧酰胺三氟乙酸鹽(0.322g)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.298g，86％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.56-1.71(4H，m)，1.94-2.17(4H，m)，2.56(3H，s)，5.73(1H，t樣，J＝2.0Hz)，6.68(1H，t樣，J＝2.0Hz)，6.73(1H，t樣，J＝2.0Hz)，6.81(1H，s)，6.84(1H，br)，7.05(1H，br)，7.42(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.3，2.5Hz)，7.87(1H，s)，8.50(1H，d，J＝2.5Hz).
ESI-MSm/z393(M+H)+. N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-(5-氨基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 1)N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺使用參考例57的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.450g)和參考例71的2-氨基-1-氟-2-甲基丙烷鹽酸鹽(0.195g)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.470g，88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(6H，m)，1.53(9H，s)，4.54(1H，s)，4.66(1H，s)，6.89(1H，s)，7.24(1H，s)，7.37-7.40(1H，m)，7.66(1H，s)，7.75-7.78(1H，m)，8.41(1H，d，J＝1.5Hz)，8.57(1H，d，J＝2.4Hz)，8.63(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，9.11(1H，d，J＝1.2Hz).
EI-MSm/z455(M+).
2)標(biāo)題化合物使用N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.460g)，按照與實(shí)施例95同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.235g，65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(3H，s)，1.50(3H，s)，4.54(1H，s)，4.66(1H，s)，4.79(2H，s)，6.89(1H，s)，7.14(1H，s)，7.38(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.76-7.78(1H，m)，7.80(1H，m)，8.18(1H，d，J＝1.2Hz)，8.58(1H，d，J＝2.7Hz)，8.60-8.61(1H，m).
EI-MSm/z355(M+). N-氰基甲基-N-甲基-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例67的1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(250mg)和(甲基氨基)乙腈鹽酸鹽(128mg)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(128mg，44％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.34(3H，s)，3.26(1.5H，s)，3.60(1.5H，s)，4.13(3H，s)，4.53(1H，s)，5.02(1H，s)，7.14(1H，d，J＝9.16Hz)，7.18(1H，s)，7.49(1H，d，J＝7.69Hz)，7.56(1H，dd，J＝7.69，2.08Hz)，7.80(1H，dd，J＝26.1，9.16Hz)，8.24(1H，s).
FAB-MSm/z364(M+H)+. N，N-二甲基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例66的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(250mg)和二甲胺鹽酸鹽(86mg)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(100mg，37％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.13(3H，s)，3.40(3H，s)，3.98(3H，s)，6.05(1H，s)，6.64(1H，dd，J＝3.66，2.69Hz)，6.73(1H，q，J＝2.32Hz)，6.77(1H，d，J＝8.79Hz)，6.79(1H，d，J＝2.69Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.79，2.69Hz)，8.25(1H，d，J＝2.69Hz)，8.43(1H，br).
FAB-MSm/z312(M+H)+. N，N-二甲基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例68的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(200mg)和二甲胺鹽酸鹽(82mg)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(47mg，21％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.12(3H，s)，3.39(3H，s)，3.60(3H，s)，3.98(3H，s)，5.90(1H，dd，J＝2.69，1.83Hz)，6.47(1H，t，J＝1.83Hz)，6.51(1H，t，J＝2.69Hz)，6.76(1H，s)，6.78(1H，d，J＝8.79Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.79，2.69Hz)，8.25(1H，dd，J＝2.69，0.49Hz).
FAB-MSm/z326(M+H)+. N，N-二甲基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例69的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.50g)和二甲胺鹽酸鹽(0.393g)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.205g，37％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.58(3H，s)，3.16(3H，s)，3.42(3H，s)，3.97(3H，s)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，s)，7.61-7.64(1H，m)，8.12(1H，d，J＝2.9Hz)，8.36(1H，m)，8.60(1H，d，J＝1.5Hz).
EI-MSm/z338(M+). 5-(5-氨基-2-吡嗪基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸N，N-二異丙基酰胺 1)5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸N，N-二異丙基酰胺使用參考例57的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.675g)和二異丙胺(0.496ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得非晶態(tài)的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸N，N-二異基丙酰胺(0.504g，61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25-1.72(12H，m)，1.54(9H，s)，3.60(1H，m)，4.71(1H，m)，7.02(1H，s)，7.35-7.38(1H，m)，7.48(1H，s)，7.75(1H，d，J＝7.8Hz)，8.38(1H，d，J＝1.2Hz)，8.57-8.59(2H，m)，9.15(1H，s).
EI-MSm/z465(M+).
2)標(biāo)題化合物使用5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸N，N-二異丙基酰胺(0.494g)，按照與實(shí)施例95的2)同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.250g，63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.27(6H，m)，1.55-1.56(6H，m)，3.59(1H，m)，4.70(1H，m)，4.84(2H，br s)，6.91(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝8.1，4.6Hz)，7.76(1H，d，J＝8.1Hz)，7.83-7.84(1H，m)，8.16-8.17(1H，m)，8.56-8.57(2H，m).
FAB-MSm/z366(M+H)+. N-異丁基-N-甲基-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例37的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(100mg)和N-甲基異丁胺(64μl)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(66mg，53％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(3H，d，J＝6.59Hz)，0.98(3H，d，J＝6.59Hz)，2.09(1H，m)，2.34(3H，s)，3.13(1.65H，s)，3.39(1.35H，s)，3.42(1H，d，J＝6.57Hz)，3.70(1H，d，J＝6.57Hz)，7.10(1H，d，J＝7.20Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.18，4.88Hz)，7.39(1H，dd，J＝10.99，8.18Hz)，7.54(1H，t，J＝5.37Hz)，7.74(1H，t，J＝10.38Hz)，8.31(1H，s)，8.51(1H，dd，J＝4.15，2.56Hz)，8.56(1H，d，J＝4.52Hz).
FAB-MSm/z350(M+H)+. N-乙基-N-甲基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例66的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(150mg)和N-乙基甲胺(59μl)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(84mg，48％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(3H，q，J＝7.08Hz)，3.10(1.5H，s)，3.36(1.5H，s)，3.60(1H，q，J＝7.08Hz)，3.81(1H，q，J＝7.08Hz)，3.97(3H，s)，6.05(1H，s)，6.64(1H，d，J＝5.74Hz)，6.73(2H，m)，6.77(1H，d，J＝8.67Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.67，2.56Hz)，8.25(1H，d，J＝1.32Hz)，8.43(1H，br).
FAB-MSm/z326(M+H)+. N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-(5-氨基甲酰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 1)N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺使用參考例73的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(146mg)和參考例71的2-氟-1，1-二甲基乙胺鹽酸鹽(96mg)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(137mg，75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(6H，d，J＝2.0Hz)，4.59(2H，d，J＝47.6Hz)，6.88(1H，s)，7.36(1H，s)，7.42(1H，dd，J＝8.4，4.5Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，7.73-7.74(1H，m)，8.01(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.55(1H，d，J＝2.0Hz)，8.64(1H，dd，J＝1.1，0.5Hz)，8.67(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
2)標(biāo)題化合物使用N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(175mg)，按照與實(shí)施例21同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(140mg，76％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.39(6H，d，J＝1.5Hz)，4.60(2H，d，J＝47.4Hz)，7.44(1H，s)，7.52(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.61(1H，s)，7.63(1H，s)，7.81-7.93(2H，m)，8.15(1H，s)，8.27-8.31(1H，m)，8.60-8.64(2H，m)，8.78-8.81(1H，m).
ESI-MSm/z383(M+H)+. N-叔丁基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用參考例72的5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(100mg)和叔丁胺(45μl)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(88mg，74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，2.62(3H，s)，3.66(3H，s)，6.79(1H，d，J＝1.2Hz)，6.81(1H，s)，7.04(1H，s)，7.24(1H，t，J＝6.7Hz)，7.37(1H，s)，7.75(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，8.54(1H，d，J＝2.4Hz).
ESI-MSm/z339(M+H)+. N-叔丁基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(實(shí)施例23的另-合成方法)使用參考例73的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(3.50g)和叔丁胺(2.53ml)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(3.40g，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，6.82(1H，s)，7.37(1H，s)，7.41(1H，q，J＝4.4Hz)，7.67(1H，d，J＝8.3Hz)，7.74(1H，d，J＝6.6Hz)，8.01(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，8.55(1H，d，J＝2.2Hz)，8.63-8.67(2H，m). N-叔丁基-5-(5-羥基甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(實(shí)施例26的另一合成方法)在實(shí)施例123的N-叔丁基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(2.04g)的2M氨-乙醇(50ml)溶液中加入鎳-硅膠/氧化鋁(約含有65％，1.0g)，在氫(8atm)氣氛下的高壓釜中，于120℃攪拌2.5小時(shí)?？諝饫鋮s后，用硅藻土過濾反應(yīng)液，減壓下蒸除濾液溶劑，將所得殘?jiān)苡谒?100ml)和乙酸(20ml)，室溫下加入亞硝酸鈉(2.03g)，攪拌2小時(shí)。冰冷下，在反應(yīng)液中加入氯仿(150ml)后慢慢加入碳酸氫鈉直至發(fā)泡停止，使反應(yīng)液呈堿性后分離有機(jī)層，用甲醇-氯仿(1∶10)萃取水層。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(甲醇-氯仿)精制，獲得標(biāo)題化合物(820mg，39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，2.30(1H，s)，4.73(2H，s)，6.85(1H，s)，7.19(1H，s)，7.36(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.49(1H，d，J＝8.1Hz)，7.74-7.79(2H，m)，8.40(1H，s)，8.52(1H，d，J＝2.4Hz)，8.59(1H，dd，J＝4.8，1.6Hz). N-叔丁基-5-(5-甲酰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 室溫下，在實(shí)施例124的N-叔丁基-5-(5-羥基甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(807mg)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氫-1，2-苯并碘氧雜環(huán)戊二烯-3(1H)-酮(Dess-Martin試劑，1.21g)，徹夜攪拌。在反應(yīng)液中加入1N氫氧化鈉水溶液(50ml)和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(676mg，84％)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(9H，s)，6.84(1H，s)，7.38-7.42(1H，m)，7.39(1H，d，J＝4.9Hz)，7.71(1H，d，J＝8.1Hz)，7.77(1H，t，J＝4.2Hz)，8.22(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，8.56(1H，d，J＝2.4Hz)，8.65(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，8.84(1H，d，J＝2.2Hz)，10.07(1H，s). N-叔丁基-5-[5-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
氬氣氛下，于-78℃冷卻下，在實(shí)施例125的N-叔丁基-5-(5-甲?；?2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(75.0mg)的四氫呋喃(5ml)溶液中滴加溴化甲基鎂(0.90M的四氫呋喃溶液，286μl)后攪拌18分鐘。在反應(yīng)液中加入水和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z薄層色譜法(乙酸乙酯)精制，獲得呈油狀物的標(biāo)題化合物(34mg，43％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(9H，s)，1.51(3H，d，J＝6.4Hz)，2.55(1H，s)，4.93(1H，d，J＝6.3Hz)，6.85(1H，s)，7.18(1H，s)，7.37(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.47(1H，d，J＝8.1Hz)，7.75-7.80(2H，m)，8.40(1H，s)，8.51(1H，s)，8.58(1H，d，J＝4.6Hz).
ESI-MSm/z366(M+H)+. N-叔丁基-5-[5-(甲基氨基)甲基-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 室溫下，在實(shí)施例125的N-叔丁基-5-(5-甲?；?2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(57mg)、乙酸(93.3μl)及甲胺鹽酸鹽(55mg)的甲醇(3ml)溶液中加入氰基硼氫化鈉(51mg)，徹夜攪拌。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿-甲醇(10∶1)混合溶劑分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z薄層色譜法(甲醇-氯仿)精制，獲得呈油狀物的標(biāo)題化合物(28mg，47％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，1.70(3H，s)，2.67(1H，s)，3.76(2H，s)，6.85(1H，s)，7.22(1H，s)，7.36(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.47(1H，d，J＝8.1Hz)，7.72-7.77(2H，m)，8.37(1H，s)，8.53-8.59(2H，m).
ESI-MSm/z365(M+H)+. (2E)-3-{6-[2-(3-吡啶基)-5-(N-叔丁基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基}丙烯酸甲酯
氬氣氛下，冰冷下在膦?；宜崛柞?48μl)的四氫呋喃(3ml)溶液中加入氫化鈉(油中55％，13mg)，攪拌25分鐘。冰冷下在反應(yīng)液中加入實(shí)施例125的N-叔丁基-5-(5-甲?；?2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(68.5mg)的四氫呋喃(3ml)溶液，攪拌15分鐘。在反應(yīng)液中加入水和氯仿分液，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z薄層色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(41mg，50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(9H，s)，3.82(3H，s)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，6.84，(1H，s)，7.29(1H，s)，7.39(1H，dd，J＝8.0，4.8Hz)，7.55(1H，d，J＝8.4Hz)，7.62(1H，d，J＝16Hz)，7.75-7.78(1H，m)，7.87(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，8.52(1H，d，J＝1.6Hz)，8.56(1H，d，J＝2.4Hz)，8.63(1H，dd，J＝5.2，1.6Hz).
ESI-MSm/z406(M+H)+. 3-{6-[2-(3-吡啶基)-5-(N-叔丁基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基}丙酸甲酯 氫氣氛下，在實(shí)施例128的(2E)-3-{6-[2-(3-吡啶基)-5-(N-叔丁基氨基甲?；?-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基}丙烯酸甲酯(35mg)的甲醇(7ml)溶液中加入10％鈀碳(水分52.8％，71mg)，氫氣氛下于室溫徹夜攪拌。過濾反應(yīng)液，減壓下蒸除濾液溶劑，獲得呈油狀物的標(biāo)題化合物(32mg，91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，t，J＝9.9Hz)，2.64(2H，t，J＝7.6Hz)，2.94(2H，t，J＝7.6Hz)，3.68(3H，s)，6.84(1H，s)，7.21(1H，s)，7.37(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.44(1H，d，J＝8.1Hz)，7.58-7.60(1H，m)，7.75-7.78(1H，m)，8.29(1H，d，J＝1.7Hz)，8.54(1H，d，J＝2.2Hz)，8.59(1H，d，J＝4.6Hz).
ESI-MSm/z408(M+H)+. N-叔丁基-5-[5-(2-氨基甲?；一?-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 室溫下，在實(shí)施例129的3-{6-[1-(3-吡啶基)-3-(N-叔丁基氨基甲?；?-1H-吡唑-5-基]-3-吡啶基}丙酸甲酯(32mg)的四氫呋喃(3ml)和水(1ml)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(3.6mg)，攪拌4小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液(86.4μl)后，減壓下蒸除反應(yīng)液溶劑，將所得殘?jiān)苡贜，N-二甲基甲酰胺(5ml)，室溫下加入氯化銨(42mg)、1-羥基苯并三唑(11mg)、三乙胺(109μl)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(30mg)，攪拌2天。減壓下蒸除反應(yīng)液溶劑，所得殘?jiān)霉枘z薄層色譜法(甲醇-氯仿)精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(21mg，68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，2.53(2H，t，J＝7.6Hz)，2.97(2H，t，J＝7.4Hz)，5.58(1H，s)，5.71(1H，s)，6.86(1H，s)，7.18(1H，s)，7.37(1H，dd，J＝8.3，4.9Hz)，7.41(1H，d，J＝8.0Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，7.76-7.79(1H，m)，8.30(1H，d，J＝2.2Hz)，8.48(1H，d，J＝2.4Hz)，8.58(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
ESI-MSm/z393(M+H)+. N-叔丁基-5-(5-氨基甲基)-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺鹽酸鹽(實(shí)施例27的另一合成方法)在實(shí)施例123的N-叔丁基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(1.10g)的2M氨-乙醇(30ml)溶液中加入鎳-硅膠/氧化鋁(約含有65％，0.70g)，在氫(8atm)氣氛下的高壓釜中，于120℃攪拌1.5小時(shí)。空氣冷卻后，用硅藻土過濾反應(yīng)液，減壓下蒸除濾液溶劑，獲得N-叔丁基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(1.06g)。室溫下，在該氨基甲基體(1.16g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三乙胺(0.5ml)和二碳酸二叔丁氧基酯(0.760g)，攪拌3小時(shí)。減壓下蒸除反應(yīng)液溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(甲醇-二氯甲烷)精制，獲得非晶態(tài)的N-叔丁基-5-[5-(叔丁氧基羰基)氨基甲基-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(890mg，65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.49(9H，s)，4.31-4.32(2H，m)，5.06(1H，br s)，6.85(1H，br s)，7.21(1H，s)，7.34-7.37(1H，m)，7.47(1H，d，J＝8.1Hz)，7.67-7.69(1H，m)，7.72-7.75(1H，m)，8.28-8.34(1H，m)，8.54(1H，d，J＝2.4Hz)，8.58-8.60(1H，m).
使用該叔丁氧基羰基氨基甲基體(1.1g)和1M鹽酸-乙醇(90ml)，按照與實(shí)施例27同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(980mg，90％)。
FAB-MSm/z351(M+H)+. 5-(5-乙炔基-2-吡啶基)-N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 室溫下，在參考例76的1-(3-吡啶基)-5-{5-[2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2-吡啶基}-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.260g)的乙醇(10ml)及四氫呋喃(5ml)混合溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(2.00ml)，攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液(2.00ml)后，減壓下蒸除反應(yīng)液溶劑，在所得殘?jiān)屑尤雲(yún)⒖祭?1的2-氨基-1-氟-2-甲基丙烷鹽酸鹽(0.153g)、1-羥基苯并三唑(0.122g)及N，N-二甲基甲酰胺(15ml)，室溫下在該懸浮液中加入三乙胺(0.280ml)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.153g)，攪拌4.5天。減壓下蒸除反應(yīng)液溶劑，在所得殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ惋柡吞妓釟溻c水溶液分液，水層用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯-己烷)精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.183g，75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(3H，s)，1.50(3H，s)，3.27(1H，s)，4.54(1H，s)，4.66(1H，s)，6.89(1H，br s)，7.26(1H，s)，7.39(1H，ddd，J＝8.1，4.8，0.7Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.2，1.0Hz)，7.75(1H，ddd，J＝8.2，2.4，1.5Hz)，7.81(1H，dd，J＝8.2，2.1Hz)，8.50(1H，dd，J＝2.2，0.7Hz)，8.55-8.56(1H，m)，8.63(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz).
ESI-MSm/z364(M+H)+. N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-5-(5-乙酰基-2-吡啶基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 在實(shí)施例132的5-(5-乙炔基-2-吡啶基)-N-(2-氟-1，1-二甲基乙基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.120g)和硫酸汞(97.9mg)的75％含水丙酮(2ml)懸浮液中加入硫酸(0.0360ml)，加熱回流2小時(shí)。空氣冷卻后，在反應(yīng)液中加入二氯甲烷和碳酸鉀，過濾后減壓下蒸除濾液溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(己烷-乙酸乙酯)精制，獲得呈非晶態(tài)固體的標(biāo)題化合物(64.5mg，51％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.50(3H，s)，1.50(3H，s)，2.61(3H，s)，4.54(1H，s)，4.66(1H，s)，6.89(1H，br s)，7.34(1H，s)，7.41(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.64(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，ddd，J＝8.1，2.4，1.5Hz)，8.27(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，8.55(1H，d，J＝2.4Hz)，8.64-8.66(1H，m)，8.93(1H，d，J＝1.7Hz).
ESI-MSm/z382(M+H)+. 1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸N-哌啶-1-基酰胺
使用參考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(200mg)和N-氨基哌啶(68mg)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(230mg，89.8％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-1.50(2H，m)，1.75-1.80(4H，m)，2.86-2.95(4H，m)，3.96(3H，s)，6.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.20-7.23(1H，m)，7.44(1H，d，J＝7.8Hz)，7.59-7.72(3H，m)，8.12(1H，d，J＝2.7Hz)，8.46-8.48(1H，m).
ESI-MSm/z379(M+H)+.
此外，在上述標(biāo)題化合物的乙醚溶液中加入1.0M鹽酸-乙醇(0.6ml)，濾取析出的晶體，獲得標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(150mg，53％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.40-1.50(2H，m)，3.20-3.30(4H，m)，3.9(3H，s).
EI-MSm/z378(M+). 1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸N-哌啶-1-基酰胺 使用參考例5的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸(300mg)和N-氨基哌啶(102mg)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(250mg，65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40-1.50(2H，m)，1.75-1.85(4H，m)，2.80-3.00(4H，m)，3.95(3H，s)，6.73(1H，dd，J＝8.8，0.7Hz)，7.09(1H，s)，7.20-7.26(2H，m)，7.30-7.35(2H，m)，7.49(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.65(1H，s)，8.13(1H，bs).
EI-MSm/z377(M+). N-叔丁基-5-[5-(甲磺酰基氨基)甲基-2-吡啶基]-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺 室溫下，在實(shí)施例74的N-叔丁基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺(67mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三乙胺(0.028ml)和甲磺酰氯(0.018ml)，攪拌16小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水和二氯甲烷分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z薄層色譜法(甲醇-二氯甲烷)精制，獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(62mg，75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，2.95(3H，s)，4.33(2H，d，J＝6.35Hz)，5.32(1H，t，J＝6.35Hz)，6.88(1H，br s)，7.13(1H，s)，7.25-7.34(3H，m)，7.36-7.39(3H，m)，7.71(1H，dd，J＝8.06，2.20Hz)，8.46(1H，br s).
EI-MSm/z427(M+). N-叔丁基-5-[5-(甲磺酰基氨基)甲基-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 室溫下，在實(shí)施例131的N-叔丁基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺鹽酸鹽(70mg)的二氯甲烷(5ml)懸浮液中加入三乙胺(0.070ml)和甲磺酰氯(0.014ml)，攪拌16小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水和二氯甲烷分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z薄層色譜法(甲醇-二氯甲烷)精制，獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(60mg，88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.46(9H，s)，2.96(3H，s)，4.43(2H，d，J＝6.35Hz)，5.32-5.40(1H，m)，6.85(1H，br s)，7.17(1H，s)，7.35-7.39(1H，m)，7.49(1H，dd，J＝8.06，0.49Hz)，7.76-7.82(2H，m)，8.38(1H，d，J＝1.47Hz)，8.47(1H，t，J＝0.49Hz)，8.58(1H，dd，J＝4.88，1.47Hz).
FAB-MSm/z429(M+H)+. N-叔丁基-5-[5-(乙?；被?甲基-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 室溫下，在實(shí)施例131的N-叔丁基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺鹽酸鹽(70mg)的二氯甲烷(5ml)懸浮液中加入三乙胺(0.035ml)和乙酰氯(0.017ml)，攪拌16小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水和二氯甲烷分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z薄層色譜法(甲醇-二氯甲烷)精制，獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(60mg，96％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，2.04(3H，s)，4.43(2H，d，J＝6.10Hz)，6.25-6.27(1H，m)，6.85(1H，br s)，7.14(1H，s)，7.35-7.39(1H，m)，7.42(1H，d，J＝8.06Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.06，2.20Hz)，7.73-7.76(1H，m)，8.30(1H，d，J＝1.95Hz)，8.51(1H，d，J＝2.44Hz)，8.59(1H，dd，J＝4.88，1.46Hz).
FAB-MSm/z393(M+H)+. {6-[5-(N-叔丁基氨基甲酰基)-2-(3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基甲基}氨基甲酸甲酯
室溫下，在實(shí)施例131的N-叔丁基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺鹽酸鹽(70mg)的二氯甲烷(5ml)懸浮液中加入三乙胺(0.070ml)和氯甲酸甲酯(0.014ml)，攪拌16小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水和二氯甲烷分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z薄層色譜法(甲醇-二氯甲烷)精制，獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(55mg，85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，3.70(3H，s)，4.37(2H，d，J＝6.10Hz)，5.25-5.30(1H，m)，6.85(1H，br s)，7.20(1H，s)，7.35-7.39(1H，m)，7.46(1H，d，J＝8.06Hz)，7.68-7.77(2H，m)，8.34(1H，d，J＝1.71Hz)，8.53(1H，d，J＝1.46Hz)，8.59(1H，dd，J＝4.88，1.47Hz).
FAB-MSm/z409(M+H)+. N-叔丁基-5-[5-(環(huán)戊烷羰基氨基)甲基-2-吡啶基]-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺 室溫下，在實(shí)施例74的N-叔丁基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺(50mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三乙胺(0.030ml)和環(huán)戊烷甲酰氯(19mg)，攪拌2天。在反應(yīng)液中加入甲醇攪拌10分鐘后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，所得殘?jiān)霉枘z薄層色譜法(甲醇-氯仿)精制，獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(53mg，83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，1.50-1.90(8H，m)，2.53-2.62(1H，m)，4.44(2H，d，J＝6.10Hz)，6.25-6.30(1H，m)，6.88(1H，br s)，7.12(1H，s)，7.19(1H，d，J＝8.06Hz)，7.26-7.37(6H，m)，7.56(1H，dd，J＝8.06，2.20Hz)，8.40(1H，d，J＝1.71Hz).
EI-MSm/z445(M+). {6-[5-(N-叔丁基氨基甲?；?-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基甲基}氨基甲酸苯酯 室溫下，在實(shí)施例74的N-叔丁基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺(50mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三乙胺(0.030ml)和氯甲酸苯酯(0.018ml)，攪拌2天。在反應(yīng)液中加入甲醇攪拌10分鐘后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，所得殘?jiān)霉枘z薄層色譜法(甲醇-氯仿)精制，獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(48mg，70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，4.45(2H，d，J＝6.10Hz)，5.75-5.78(1H，m)，6.88(1H，br s)，7.10-7.40(7H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.06，2.20Hz)，8.49(1H，br s).
FAB-MSm/z470(M+H)+. 嗎啉-4-羧酸{6-[5-(N-叔丁基氨基甲?；?-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基甲基}酰胺 冰冷下，在實(shí)施例74的N-叔丁基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺(50mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三乙胺(0.030ml)和氯甲酸4-硝基苯酯(30mg)，攪拌30分鐘后，冰冷下加入嗎啉(0.030ml)，室溫下攪拌2天。在反應(yīng)液中加入甲醇攪拌10分鐘后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，所得殘?jiān)霉枘z薄層色譜法(甲醇-氯仿)精制，獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(40mg，60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(9H，s)，3.35-3.46(4H，s)，3.65-3.72(4H，m)，4.43(2H，d，J＝5.62Hz)，5.25-5.32(1H，m)，6.88(1H，br s)，7.09(1H，s)，7.18(1H，d，J＝8.06Hz)，7.20-7.40(5H，m)，7.61(1H，d，J＝6.35Hz)，8.42(1H，s).
EI-MSm/z462(M+). N-叔丁基-1-苯基-5-(5-{[3-(四氫-2H-吡喃-4-基)脲基]甲基}-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 冰冷下，在實(shí)施例74的N-叔丁基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-苯基-1H-吡唑-3-羧酰胺(50mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入三乙胺(0.030ml)和氯甲酸4-硝基苯酯(30mg)，攪拌30分鐘后，冰冷下加入四氫-2H-吡喃-4-基胺(0.030ml)，室溫下攪拌2天。在反應(yīng)液中加入甲醇攪拌10分鐘后，減壓下蒸除反應(yīng)溶劑，所得殘?jiān)霉枘z薄層色譜法(甲醇-二氯甲烷)精制，獲得無色非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(45mg，66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，1.67-1.92(4H，s)，3.42-3.48(2H，m)，3.75-3.88(1H，m)，3.91-3.94(2H，m)，4.39(2H，d，J＝6.10Hz)，5.35(1H，d，J＝8.06Hz)，6.05(1H，t，J＝6.10Hz)，6.96(1H，s)，6.96(1H，d，J＝3.17Hz)，7.02(1H，d，J＝8.06Hz)，7.26-7.28(2H，m)，7.35-7.39(3H，m)，7.37(1H，dd，J＝6.59，2.93Hz)，8.42(1H，d，J＝1.71Hz).
EI-MSm/z476(M+). 5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸N-甲基-N-異丙基酰胺
使用參考例75的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(150mg)和異丙胺(47mg)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(170mg，92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(1/2x 3H，d，J＝6.59Hz)，0.98(1/2x 3H，d，J＝6.84Hz)，2.00-2.20(1H，m)，2.63(1/2x 3H，s)，2.63(1/2x 3H，s)，3.13(1/2x3H，s)，3.39(1/2x 3H，s)，3.42(1/2x 2H，d，J＝7.81Hz)，3.70(1/2x 3H，d，J＝7.57Hz)，7.24(1H，d，J＝8.30Hz)，7.29(1H，d，J＝8.06Hz)，7.57-7.64(2H，m)，7.98-8.01(1H，m)，8.41(1H，d，J＝2.44Hz)，8.69-8.70(1H，m).
EI-MSm/z374(M+). 5-(5-氨基甲酰基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸N-甲基-N-異丙基酰胺 使用實(shí)施例144的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸N-甲基-N-異丙基酰胺(170mg)，按照與實(shí)施例21同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(110mg，61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83(1/2x 3H，d，J＝6.59Hz)，0.90(1/2x 3H，d，J＝6.59Hz)，1.95-2.05(1H，m)，7.30(1H，d，J＝10.99Hz)，7.35(1H，d，J＝8.30Hz)，7.60-7.65(2H，m)，7.65-7.70(1H，m)，7.84(1H，d，J＝8.30Hz)，8.16(1H，brs)，8.28(1H，dd，J＝8.30，2.20Hz)，8.39-8.41(1H，m)，8.84(1H，d，J＝1.95Hz).
EI-MSm/z392(M+). 5-(4-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸N-乙基-N-甲基酰胺使用參考例24的5-(4-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(450mg)和N-甲基乙胺(120mg)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(500mg，97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.33(3H，m)，3.13(1/2x 3H，s)，3.41(1/2x3H，s)，3.63(1/2x 3H，q，J＝7.32Hz)，3.84(1/2x 3H，q，J＝6.84Hz)，7.02(1H，d，J＝8.55Hz)，7.35-7.38(3H，m)，7.60-7.67(3H，m)，8.55-8.65(2H，m).
EI-MSm/z331(M+). 5-[4-(甲磺?；被?甲基苯基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸N-乙基-N-甲基酰胺 1)5-(4-氨基甲基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸N-乙基-N-甲基酰胺室溫下，在實(shí)施例146的5-(4-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸N-乙基-N-甲基酰胺(500mg)的甲醇(10ml)溶液中加入1N鹽酸水溶液(2.8ml)和10％鈀碳(200mg)，氫存在下攪拌5小時(shí)。過濾反應(yīng)液，減壓下蒸除濾液溶劑，在所得殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液和二氯甲烷分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得非晶態(tài)的5-(4-氨基甲基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸N-乙基-N-甲基酰胺(270mg，53％)。
EI-MS(m/z)336(M+).
2)標(biāo)題化合物使用上述5-(4-氨基甲基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸N-乙基-N-甲基酰胺(270mg)和甲磺酰氯(110mg)，按照與實(shí)施例136同樣的方法，獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(141mg，42％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.32(3H，m)，2.92(3H，s)，3.12(1/2x 3H，s)，3.40(1/2x 3H，s)，3.62(1/2x 3H，q，J＝7.08Hz)，3.83(1/2x 3H，q，J＝7.08Hz)，4.32(2H，d，J＝6.35Hz)，5.43-5.50(1H，m)，6.85(1/2x 1H，s)，6.88(1/2x 1H，s)，7.19-7.36(5H，m)，7.61-7.65(1H，m)，8.50-8.55(2H，m).
EI-MSm/z413(M+). N-叔丁基-5-[4-(甲磺?；被?甲基苯基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 1)N-叔丁基-5-(4-氨基甲基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺使用實(shí)施例29的1)的N-叔丁基-5-(4-氰基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(495mg)，按照與實(shí)施例147的1)同樣的方法，獲得非晶態(tài)的N-叔丁基-5-(4-氨基甲基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(435mg，86％)。
FAB-MS(m/z)350(M+H)+.
2)標(biāo)題化合物使用叔丁基-5-(4-氨基甲基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(210mg)和甲磺酰氯(83mg)，按照與實(shí)施例136同樣的方法，獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(141mg，54％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，2.93(3H，s)，4.33(2H，d，J＝5.86Hz)，5.11(1H，t，J＝5.86Hz)，6.86(1H，br s)，6.99(1H，d，J＝0.73Hz)，7.18(2H，d，J＝8.06Hz)，7.32-7.35(3H，m)，7.65(1H，d，J＝8.30Hz)，8.53(1H，d，J＝2.44Hz)，8.57(1H，d，J＝4.64Hz).
EI-MSm/z427(M+). {6-[5-(N-叔丁基氨基甲?；?-2-(3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]-4-苯基甲基}氨基甲酸甲酯
使用實(shí)施例148的1)的叔丁基-5-(4-氨基甲基苯基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(210mg)和氯甲酸甲酯(68mg)，按照與實(shí)施例139同樣的方法，獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(92mg，37％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，3.71(3H，s)，4.38(2H，d，J＝6.10Hz)，5.05-5.09(1H，m)，6.84(1H，br s)，7.01(1H，s)，7.16(2H，d，J＝8.30Hz)，7.25(2H，d，J＝8.30Hz)，7.31-7.35(1H，m)，7.63(1H，d，J＝8.06Hz)，8.58-8.60(2H，m).
EI-MSm/z407(M+). N-叔丁基-5-(5-氨基甲?；籽趸?2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 室溫下，在參考例77的5-(5-氨基甲?；籽趸?2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(0.240g)的乙醇(5ml)和四氫呋喃(5ml)的混合溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(2.00ml)，攪拌3.5小時(shí)。濾取在反應(yīng)液中生成的固體，室溫下，在所得固體和1-羥基苯并三唑(0.220g)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)懸浮液中加入叔丁胺(0.380ml)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.276g)，攪拌2.5天。然后，在反應(yīng)液中加入1-羥基苯并三唑(0.220g)、叔丁胺(0.380ml)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.276g)及N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，于60℃攪拌6.5小時(shí)?？諝饫鋮s后，減壓下蒸除反應(yīng)液溶劑，在所得殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ惋柡吞妓釟溻c水溶液分液，水層用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(甲醇-二氯甲烷)精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.101g，39％)。此外，由其它的餾分可獲得實(shí)施例151的二叔丁基氨基甲?；w。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(9H，s)，4.54(2H，s)，5.62(1H，br s)，6.45(1H，br s)，6.84(1H，br s)，7.18(1H，s)，7.25-7.29(1H，m)，7.39(1H，dd，J＝8.2，4.8Hz)，7.50(1H，d，J＝8.8Hz)，7.78(1H，ddd，J＝8.1，2.4，1.7Hz)，8.18(1H，d，J＝2.7Hz)，8.51(1H，br s)，8.60(1H，d，J＝4.4Hz).
ESI-MSm/z395(M+H)+. N-叔丁基-5-[5-(N-叔丁基)氨基甲酰基甲氧基-2-吡啶基]-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 由實(shí)施例150的硅膠柱色譜法(甲醇-二氯甲烷)精制的其它餾分，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(93.6mg，31％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.49(9H，s)，4.40(2H，s)，6.23(1H，brs)，6.84(1H，br s)，7.17(1H，s)，7.24-7.27(1H，m)，7.37(1H，dd，J＝8.1，4.9Hz)，7.49(1H，d，J＝8.5Hz)，7.75-7.79(1H，m)，8.16(1H，d，J＝2.9Hz)，8.51(1H，brs)，8.60(1H，d，J＝4.4Hz).
ESI-MSm/z451(M+H)+. N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例37的5-(5-甲基-2-吡啶基)-1-(3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(150mg)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(52mg)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(125mg，66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(6H，s)，2.34(3H，s)，3.56(2H，d，J＝6.35Hz)，4.80-4.90(1H，m)，7.04(1H，br s)，7.20(1H，s)，7.35-7.39(2H，m)，7.53-7.56(1H，m)，7.74-7.77(1H，m)，8.27(1H，d，J＝1.47Hz)，8.53-8.60(1H，m)，6.61(1H，d，J＝0.98Hz).
EI-MSm/z351(M+). N-乙基-N-異丙基-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例9的1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.232g)和N-乙基-N-異丙基胺(0.171ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.259g，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.33(9H，m)，3.44-3.50(4/3H，m)，3.66-3.72(2/3H，m)，4.10(3H，s)，4.75-4.84(1H，m)，7.00(2/3H，br s)，7.08(1/3H，br s)，7.13(1H，d，J＝9.0Hz)，7.21-7.24(1H，m)，7.55-7.60(1H，m)，7.73-7.77(1H，m)，7.81-7.86(1H，m)，8.43(1H，br s).
ESI-MSm/z367(M+H)+. N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
1)N-乙基-N-甲基-5-[5-(叔丁氧基羰基)氨基-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺使用參考例80的5-[5-(叔丁氧基羰基)氨基-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.420g)和N-乙基甲胺(0.175ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的N-乙基-N-甲基-5-[5-(叔丁氧基羰基)氨基-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.417g，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.29(3H，m)，1.54(9H，s)，3.12-3.38(3H，m)，3.59-3.85(2H，m)，3.97(3H，s)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.13-7.15(1H，m)，7.49(1H，m)，7.59-7.64(1H，m)，8.12(1H，d，J＝2.7Hz)，8.34(1H，d，J＝1.2Hz)，9.17(1H，m).
EI-MSm/z453(M+).
2)標(biāo)題化合物使用N-乙基-N-甲基-5-[5-(叔丁氧基羰基)氨基-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.407g)，按照與實(shí)施例95同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.211g，66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19-1.28(3H，m)，3.11-3.37(3H，m)，3.58-3.84(2H，m)，3.95(3H，s)，4.88(2H，br s)，6.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.01-7.03(1H，m)，7.59-7.63(1H，m)，7.88(1H，m)，8.09(1H，m)，8.14(1H，d，J＝2.0Hz).
FAB-MSm/z354(M+H)+. N，N-二乙基-5-(5-氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
1)N，N-二乙基-5-[5-(叔丁氧基羰基)氨基-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺使用參考例80的5-[5-(叔丁氧基羰基)氨基-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.420g)和二乙胺(0.213ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的N，N-二乙基-5-[5-(叔丁氧基羰基)氨基-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.452g，95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25-1.28(6H，m)，1.54(9H，s)，3.55-3.60(2H，m)，3.77-3.82(2H，m)，3.96(3H，s)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.13(1H，s)，7.59-7.62(2H，m)，8.12(1H，d，J＝2.2Hz)，8.35(1H，d，J＝1.5Hz)，9.17(1H，d，J＝1.5Hz).
EI-MSm/z467(M+).
2)標(biāo)題化合物使用N，N-二乙基-5-[5-(叔丁氧基羰基)氨基-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.443g)，按照與實(shí)施例95同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.192g，55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.28(6H，m)，3.54-3.59(2H，m)，3.75-3.81(2H，m)，3.95(3H，s)，4.88(2H，br s)，6.75-6.77(1H，m)，7.02(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.88(1H，d，J＝1.5Hz)，8.10(1H，d，J＝1.5Hz)，8.14(1H，m).
FAB-MSm/z368(M+H)+. N-乙基-N-甲基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用參考例69的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和N-乙基甲胺(0.138ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(93.0mg，33％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22-1.28(3H，m)，2.57(3H，s)，3.12-3.37(3H，m)，3.59-3.84(2H，m)，3.96(3H，s)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18-7.20(1H，m)，7.59-7.63(1H，m)，8.11(1H，d，J＝2.7Hz)，8.35(1H，m)，8.59(1H，d，J＝1.2Hz).
EI-MSm/z352(M+). N，N-二乙基-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例81的1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和二乙胺(0.167ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.198g，67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.30(6H，m)，2.59(3H，s)，3.56-3.78(4H，m)，4.11(3H，s)，7.14(1H，s)，7.17(1H，d，J＝9.3Hz)，7.89(1H，d，J＝9.3Hz)，8.30-8.31(1H，m)，8.70(1H，d，J＝1.5Hz).
EI-MSm/z367(M+). N-乙基-N-甲基-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用參考例67的1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(70mg)和N-乙基甲胺(25μ1)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(32mg，40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.08Hz)，2.33(3H，s)，3.12(1.8H，s)，3.36(1.2H，s)，3.62(1H，q，J＝7.08Hz)，3.79(1H，q，J＝7.08Hz)，4.11(3H，s)，7.05(1H，d，J＝10.5Hz)，7.12(1H，dd，J＝9.16，3.30Hz)，7.47(1H，d，J＝8.06Hz)，7.54(1H，d，J＝8.06Hz)，7.81(1H，dd，J＝9.16，3.42Hz)，8.25(1H，s).
FAB-MSm/z353(M+H)+. N-異丙基-N-甲基-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例67的1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(50mg)和N-異丙基甲胺(22μl)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(23mg，39％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(3H，d，J＝6.71Hz)，1.24(3H，d，J＝6.59Hz)，2.33(3H，s)，2.99(1.8H，s)，3.17(1.2H，s)，4.11(3H，s)，4.79(0.5H，q，J＝6.59Hz)，5.01(0.5H，q，J＝6.71Hz)，6.97-7.04(1H，d，J＝28.3Hz)，7.12(1H，dd，J＝9.40，3.78Hz)，7.46(1H，m)，7.53(1H，d，J＝7.69Hz)，7.83(1H，t，J＝8.91Hz)，8.25(1H，d，J＝7.20Hz).
FAB-MSm/z367(M+H)+. N，N-二乙基-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例67的1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(50mg)和二乙胺(22μl)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(20mg，34％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(6H，t，J＝7.08Hz)，2.33(3H，s)，3.57(2H，q，J＝7.08Hz)，3.76(2H，q，J＝7.08Hz)，4.11(3H，s)，7.05(1H，s)，7.12(1H，d，J＝9.16Hz)，7.47(1H，d，J＝7.93Hz)，7.54(1H，d，J＝8.18Hz)，7.82(1H，d，J＝9.28Hz)，8.25(1H，s).
FAB-MSm/z367(M+H)+. N-異丁基-N-甲基-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例67的1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(50mg)和N-異丁基甲胺(25μl)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(30mg，49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(3H，d，J＝6.84Hz)，0.98(3H，d，J＝6.59Hz)，2.08(1H，m)，2.33(3H，s)，3.12(1.5H，s)，3.36(1.5H，s)，3.41(1H，d，J＝7.57Hz)，3.66(1H，d，J＝7.45Hz)，4.11(3H，s)，7.06(1H，d，J＝11.85Hz)，7.13(1H，dd，J＝9.28，5.13Hz)，7.47(1H，dd，J＝7.96，3.41Hz)，7.54(1H，d，J＝7.93Hz)，7.81(1H，dd，J＝9.28，3.18Hz)，8.24(1H，s).
FAB-MSm/z381(M+H)+. N，N-二甲基-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例78的1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸(200mg)和N，N-二甲胺鹽酸鹽(82mg)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(66mg，30％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.13(3H，s)，3.36(3H，s)，3.63(3H，s)，4.19(3H，s)，6.08(1H，dd，J＝2.56，1.95Hz)，6.53(1H，t，J＝2.56Hz)，6.78(1H，s)，6.85(1H，t，J＝1.95Hz)，7.07(1H，d，J＝9.28Hz)，7.59(1H，d，J＝9.28Hz).
FAB-MSm/z327(M+H)+. N，N-二甲基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例79的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(200mg)和N，N-二甲胺鹽酸鹽(79mg)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(117mg，54％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.34(3H，s)，3.15(3H，s)，3.40(3H，s)，3.95(3H，s)，6.75(1H，d，J＝8.79Hz)，7.08(1H，s)，7.30(1H，d，J＝8.06Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.06，2.20Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.79，2.69Hz)，8.10(1H，d，J＝2.69Hz)，8.35(1H，s).
FAB-MSm/z338(M+H)+. N-乙基-N-甲基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例4的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(200mg)和N-乙基甲胺(117μl)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(133mg，58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.33Hz)，3.12(1.7H，s)，3.37(1.3H，s)，3.62(1H，q，J＝7.08Hz)，3.81(1H，q，J＝7.08Hz)，3.95(3H，s)，6.75(1H，d，J＝8.67Hz)，7.12(1H，d，J＝8.30Hz)，7.23(1H，br)，7.43(1H，d，J＝7.20Hz)，7.59(1H，t，J＝6.84Hz)，7.71(1H，t，J＝7.20Hz)，8.12(1H，s)，8.52(1H，s).
FAB-MSm/z338(M+H)+. N-(1-羥基甲基環(huán)戊烷-1-基)-1-(3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例36的1-(3-吡啶基)-5-(5-甲基-2-吡嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(262mg)和1-氨基-1-環(huán)戊烷甲醇(132mg)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(64mg，18％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.64-2.04(8H，m)，2.57(3H，s)，3.79(2H，s)，4.57(1H，s)，7.15(1H，s)，7.31(1H，d，J＝0.7Hz)，7.34-7.42(1H，m)，7.76(1H，d，J＝8.1Hz)，8.28(1H，s)，8.57(1H，d，J＝2.4Hz)，8.65(1H，d，J＝4.6Hz)，8.67(1H，s).
ESI-MSm/z379(M+H)+. N-異丙基-N-甲基-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例9的1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.248g)和N-異丙基-N-甲胺(0.260ml)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(145mg，49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.00-1.30(6H，m)，2.99(3Hx3/5，s)，3.18(3Hx2/5，s)，4.06(3H，s)，4.75-4.85(1Hx3/5，m)，4.95-5.05(1Hx2/5，m)，7.01(1Hx3/5，s)，7.08(1Hx2/5，s)，7.10-7.30(2H，m)，7.53-7.62(1H，m)，7.72-7.86(2H，m)，8.37-8.46(1H，m).
ESI-MSm/z353(M+H)+. N，N-二甲基-5-(5-乙基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 室溫下，在參考例82的1-(6-氯-3-噠嗪基)-5-(5-乙基-2-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(0.343g)的甲醇(5ml)和四氫呋喃(10ml)混合溶液中加入甲醇鈉(81.0mg)，攪拌25小時(shí)。然后，在反應(yīng)液中加入1N氫氧化鈉水溶液(2.00ml)，室溫下攪拌2.5天。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸水溶液(2.5ml)、乙醇及乙酸乙酯，用無水硫酸鈉干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，獲得5-(5-乙基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸的粗生成物。使用該5-(5-乙基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸的粗生成物和二甲胺鹽酸鹽(0.122g)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.279g，79％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.6Hz)，2.65(2H，q，J＝7.6Hz)，3.15(3H，s)，3.40(3H，s)，4.11(3H，s)，7.08(1H，s)，7.12(1H，d，J＝9.3Hz)，7.50(1H，d，J＝8.1Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.1，2.0Hz)，7.80(1H，d，J＝9.3Hz)，8.25(1H，d，J＝2.0Hz).
ESI-MSm/z353(M+H)+. N-乙基-N-甲基-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例83的1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和N-乙基甲胺(0.138ml)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.136g，48％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19-1.30(3H，m)，2.58(3H，s)，3.12-3.39(3H，m)，3.59-3.86(2H，m)，3.95(3H，s)，6.76(1H，d，J＝8.8Hz)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15(1H，d，J＝8.1Hz)，7.42-7.44(1H，m)，7.50-7.54(1H，m)，8.09(1H，m)，8.41(1H，m).
EI-MSm/z351(M+). N-乙基-N-甲基-5-(6-氨基-3-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
1)N-乙基-N-甲基-5-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-3-吡啶基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺使用參考例84的5-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-3-吡啶基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.325g)和N-乙基甲胺(0.136ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的N-乙基-N-甲基-5-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-3-吡啶基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.348g，97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.30(3H，m)，1.52(9H，s)，3.12-3.39(3H，m)，3.59-3.86(2H，m)，3.95(3H，s)，6.76(1H，d，J＝9.0Hz)，6.92-6.94(1H，m)，7.45-7.53(2H，m)，7.94-7.96(2H，m)，8.11-8.12(1H，m)，8.20-8.21(1H，m).
EI-MSm/z452(M+).
2)標(biāo)題化合物使用N-乙基-N-甲基-5-[6-(叔丁氧基羰基氨基)-3-吡啶基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.338g)和三氟乙酸(3.4ml)，按照與實(shí)施例95的2)同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.192g，73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.30(3H，m)，3.12-3.39(3H，m)，3.59-3.86(2H，m)，3.96(3H，s)，4.76(2H，s)，6.48(1H，d，J＝8.5Hz)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，6.86(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26-7.29(1H，m)，7.52-7.57(1H，m)，7.99(1H，s)，8.14-8.15(1H，m).
EI-MSm/z352(M+). N-乙基-N-甲基-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用參考例85的1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-5-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.250g)和N-乙基甲胺(0.138ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.167g，58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.31(3H，m)，2.59(3H，s)，3.14-3.37(3H，m)，3.61-3.82(2H，m)，4.12(3H，s)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，7.12-7.21(2H，m)，7.63-7.66(1H，m)，7.84-7.87(1H，m)，8.43-8.44(1H，m).
EI-MSm/z352(M+). N-乙基-N-甲基-5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例14的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(1.0g)和N-乙基甲胺(0.176g)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(1.06g，95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22-1.28(3H，m)，3.11(1/2x 3H，s)，3.36(1/2x 3H，s)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.3Hz)，3.81(1/2x 2H，q，J＝7.3Hz)，3.91(3H，s)，5.12(2H，s)，6.74(1H，d，J＝8.8Hz)，7.02(1H，d，J＝8.8Hz)，7.23-7.27(1H，m)，7.33-7.42(6H，m)，7.52-7.61(1H，m)，8.11(1H，d，J＝2.2Hz)，8.27(1H，d，J＝2.2Hz).
EI-MSm/z443(M+). N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲?；籽趸?2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
1)N-乙基-N-甲基-5-(5-羥基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺在實(shí)施例171的N-乙基-N-甲基-5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(1.05g)的乙醇(20ml)和乙酸乙酯(20ml)溶液中加入10％鈀碳(50％濕態(tài)，700mg)，在氫存在下攪拌1小時(shí)。濾除催化劑后減壓下蒸除溶劑，獲得呈固體的N-乙基-N-甲基-5-(5-羥基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(840mg，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20-1.28(3H，m)，3.09(1/2x 3H，s)，3.35(1/2x 3H，s)，3.58(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.79(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.90(1/2x 3H，s)，3.91(1/2x 3H，s)，6.68(1H，d，J＝8.8Hz)，6.89(1H，d，J＝6.8Hz)，7.05-7.10(2H，m)，7.46-7.50(1H，m)，8.06-8.10(2H，m).
EI-MSm/z353(M+).
2)標(biāo)題化合物室溫下，在N-乙基-N-甲基-5-(5-羥基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(300mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入碳酸鉀(235mg)和2-溴乙酰胺(141mg)，攪拌20小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水和乙酸乙酯分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z薄層色譜法(甲醇-二氯甲烷)精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(120mg，37％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.11-1.21(3H，m)，2.99(1/2x 3H，s)，3.29(1/2x3H，s)，3.47(1/2x 2H，q，J＝6.8Hz)，3.71(1/2x 2H，q，J＝6.8Hz)，3.89(3H，s)，4.54(2H，s)，6.87(1H，d，J＝8.8Hz)，7.06(1H，d，J＝11.5Hz)，7.40-7.43(2H，m)，7.58-7.70(3H，m)，8.13-8.30(2H，m).
EI-MSm/z410(M+). N-乙基-N-甲基-5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用參考例87的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(1.0g)和N-乙基甲胺(0.18g)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.782g，71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.28(3H，m)，3.11(1/2x 3H，s)，3.36(1/x3H，s)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.79(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，4.11(3H，s)，5.10(2H，s)，7.02(1H，d，J＝10.0Hz)，7.11-7.15(1H，m)，7.26(1H，d，J＝1.0Hz)，7.28-7.45(5H，m)，7.51(1H，d，J＝8.8Hz)，7.80(1H，dd，J＝9.3，3.4Hz)，8.18(1H，d，J＝2.9Hz).
EI-MSm/z444(M+). N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲酰基甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 1)N-乙基-N-甲基-5-(5-羥基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺使用實(shí)施例173的N-乙基-N-甲基-5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(780mg)，按照與實(shí)施例172的1)同樣的方法，獲得呈固體的N-乙基-N-甲基-5-(5-羥基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(280mg，45％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.20(3H，m)，2.99(1/2x 3H，s)，3.17(1/2x3H，s)，3.46-3.52(1/2x 2H，m)，3.66-3.72(1/2x 2H，m)，4.05(3H，s)，7.04(1H，d，J＝12.7Hz)，7.20-7.24(1H，m)，7.41-7.47(1H，m)，7.56(1H，d，J＝8.6Hz)，7.86-7.92(1H，m)，10.20(1H，s).
EI-MSm/z354(M+).
2)標(biāo)題化合物使用N-乙基-N-甲基-5-(5-羥基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(280mg)，按照與實(shí)施例172的2)同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(28mg，8.5％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.29(3H，m)，3.12(1/2x 3H，s)，3.56(1/2x 3H，s)，3.62(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.79(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，4.10(3H，s)，4.54(2H，s)，5.88(1H，br s)，6.54(1H，s)，7.04(1H，d，J＝9.5Hz)，7.13-7.16(1H，m)，7.26-7.29(1H，m)，7.55(1H，d，J＝8.6Hz)，7.83(1H，d，J＝9.3Hz)，8.17(1H，d，J＝2.9Hz).
EI-MSm/z411(M+). N-乙基-N-甲基-5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例88的5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(1.3g)和N-乙基甲胺(0.24g)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(1.3g，90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.29(3H，m)，2.59(3H，s)，3.11(1/2x 3H，s)，3.37(1/2x 3H，s)，3.61(1/2x 2H，d，J＝7.1Hz)，3.81(1/2x 2H，d，J＝7.1Hz)，5.11(32H，s)，7.03(1H，d，J＝8.8Hz)，7.16-7.19(1H，m)，7.25-7.27(1H，m)，7.35-7.42(6H，m)，7.60-7.64(1H，m)，8.26(1H，s)，8.40(1H，s).
EI-MSm/z427(M+). {6-[5-(乙基甲基氨基甲酰基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2H-吡唑]-3-吡啶氧基}乙酸苯甲酯
1)N-乙基-N-甲基-5-(5-羥基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺使用實(shí)施例175的N-乙基-N-甲基-5-(5-苯甲氧基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(1.3g)，按照與實(shí)施例172的1)同樣的方法，獲得呈固體的N-乙基-N-甲基-5-(5-羥基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(970mg，94％)。
EI-MSm/z337(M+).
2)標(biāo)題化合物使用N-乙基-N-甲基-5-(5-羥基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(970mg)、2-溴乙酸苯甲酯(780mg)及碳酸鉀(790mg)，按照與實(shí)施例172的2)同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(1.2g，86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21-1.29(3H，m)，2.59(3H，s)，3.11(1/2x 3H，s)，3.37(1/2x 3H，s)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.81(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，4.71(2H，s)，5.24(2H，s)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15-7.17(2H，m)，7.33-7.39(6H，m)，7.53-7.61(1H，m)，8.19-8.21(1H，m)，8.41-8.44(1H，m).
EI-MSm/z485(M+). {6-[5-(乙基甲基氨基甲?；?-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶氧基}乙酸 使用實(shí)施例176的{6-[5-(乙基甲基氨基甲?；?-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2H-吡唑]-3-吡啶氧基}乙酸苯甲酯(1.2g)和10％鈀碳(50％濕態(tài)，500mg)，按照與實(shí)施例172的1)同樣的方法，獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(1.0g，定量)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.29(3H，m)，2.61(3H，s)，3.12(1/2x 3H，s)，3.37(1/2x 3H，s)，3.62(1/2x 2H，q，J＝7.3Hz)，3.80(1/2x 2H，q，J＝7.3Hz)，4.66(2H，s)，6.63(1H，br)，7.08(1H，d，J＝9.8Hz)，7.13-7.27(2H，m)，7.41(1H，d，J＝8.8Hz)，7.77-7.80(1H，m)，8.20-8.22(1H，m)，8.36(1H，s).
FAB-MSm/z396(M+H)+. N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲?；籽趸?2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用實(shí)施例177的{6-[5-(乙基甲基氨基甲?；?-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶氧基}乙酸(200mg)和28％氨水(0.3ml)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(50mg，25％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.29(3H，m)，2.59(3H，s)，3.12(1/2x 3H，s)，3.38(1/2x 3H，s)，3.60(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.82(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，4.55(2H，s)，5.71(1H，br s)，6.48(1H，br s)，7.07(1H，d，J＝8.6Hz)，7.19-7.26(2H，m)，7.44(1H，d，J＝8.8Hz)，7.62-7.67(1H，m)，8.24(1H，d，J＝2.9Hz)，8.36(1H，s).
EI-MSm/z394(M+). N-乙基-N-甲基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用參考例90的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(1.2g)和N-乙基甲胺(0.27g)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.982g，72.2％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.28(3H，m)，3.12(1/2x 3H，s)，3.38(1/2x 3H，s)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.32Hz)，3.82(1/2x 2H，q，＝7.3Hz)，3.98(3H，s)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，7.27(1H，d，J＝9.0Hz)，7.57-7.61(2H，m)，7.97(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，8.10(1H，d，J＝2.7Hz)，8.73(1H，s).
EI-MSm/z362(M+). N-乙基-N-甲基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用參考例89的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.97mg)和N-乙基甲胺(0.21g)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(1.00g，91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24-1.30(3H，m)，3.13(1/2x 3H，s)，3.37(1/2x 3H，s)，3.62(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.79(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，4.12(3H，s)，7.17-7.21(2H，m)，7.70(1H，dd，J＝8.3，1.0Hz)，7.87(1H，dd，J＝9.3，2.2Hz)，8.02(1H，dd，J＝8.1，1.95Hz)，8.67(1H，br s).
EI-MSm/z363(M+). N-乙基-N-甲基-5-[5-(甲磺?；被谆?-2-吡啶基]-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 1)N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺在實(shí)施例180的N-乙基-N-甲基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(1.0g)的2M氨-乙醇(24ml)懸浮液中加入鎳-硅膠/氧化鋁(約含有65％，800mg)，在氫(8atm)氣氛下的高壓釜中，于外溫120℃攪拌3小時(shí)。空氣冷卻后，用硅藻土過濾，減壓下蒸除母液溶劑，獲得非晶態(tài)的N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(1.1g，定量)。
FAB-MSm/z368(M+H)+2)標(biāo)題化合物使用N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(370mg)和甲磺酰氯(93μl)，按照與實(shí)施例136同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(226mg，50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.29(3H，m)，2.93(3H，s)，3.12(1/2x 3H，s)，3.35(1/2x 3H，s)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.78(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，4.08(3H，s)，4.30(2H，d，J＝5.9Hz)，5.50-5.62(1H，br)，7.02(1H，d，J＝9.8Hz)，7.14(1H，dd，J＝9.3，2.4Hz)，7.50(1H，d，J＝8.1Hz)，7.75(1H，d，J＝8.1Hz)，7.82(1H，d，J＝9.3Hz)，8.37(1H，br s).
EI-MSm/z445(M+). N-乙基-N-甲基-5-[5-(3，3-二甲基脲基甲基)-2-吡啶基]-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 室溫下，在實(shí)施例181的1)的N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(390mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三乙胺(0.16ml)和N，N-二甲基氨基甲酰氯(110μl)，攪拌16小時(shí)。然后，在反應(yīng)液中加入4-二甲基氨基吡啶(110mg)和N，N-二甲基氨基甲酰氯(110μl)，攪拌6小時(shí)。在反應(yīng)液中加水分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z薄層色譜法(甲醇-二氯甲烷)精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(248mg，53％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22-1.28(3H，m)，2.93(6H，s)，3.11(1/2x 3H，s)，3.36(1/2x 3H，s)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.78(1/2x 2H，J＝7.1Hz)，4.10(3H，s)，4.42(2H，d，J＝5.6Hz)，4.85-4.92(1H，br)，7.06(1H，d，J＝10.3Hz)，7.13(1H，dd，J＝9.3，2.93Hz)，7.51(1H，d，J＝8.1Hz)，7.71-7.81(2H，m)，8.35(1H，s).
EI-MSm/z438(M+). 4-甲基哌嗪-1-羧酸{6-[5-(乙基甲基氨基甲?；?-2-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基甲基}酰胺 使用實(shí)施例181的1)的N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(370mg)、氯甲酸4-硝基苯酯(210mg)及N-甲基哌嗪(111mg)，按照與實(shí)施例142同樣的方法，獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(240mg，48％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.28(3H，m)，2.40-2.50(4H，m)，3.12(1/2x3H，s)，3.35(1/2x 3H，s)，3.40-3.50(4H，m)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.78(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，4.10(3H，s)，4.41(2H，d，J＝5.6Hz)，4.95-5.05(1H，br)，7.05(1H，d，J＝9.5Hz)，7.14(1H，dd，J＝9.3，3.0Hz)，7.51(1H，d，J＝8.3Hz)，7.81(1H，dd，J＝9.3，3.4Hz)，8.34(1H，s).
EI-MSm/z493(M+). N-乙基-N-甲基-5-[5-(甲磺?；被谆?-2-吡啶基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
1)N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺使用實(shí)施例179的N-乙基-N-甲基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(980mg)，按照與實(shí)施例l 81的1)同樣的方法，獲得非晶態(tài)的N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-l-(6-甲氧基-3-吡啶基)-lH-吡唑-3-羧酰胺(1.0g，定量)。
EI-MSm/z366(M+).
2)標(biāo)題化合物使用N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(326mg)和甲磺酰氯(69μl)，按照與實(shí)施例136同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(240mg，60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.28(3H，m)，2.96(3H，s)，3.11(1/2x 3H，s)，3.37(1/2x 3H，s)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.81(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.95(3H，s)，4.34(2H，d，J＝6.4Hz)，5.45-5.55(1H，m)，6.74(1H，d，J＝8.8Hz)，7.03(1H，d，J＝9.8Hz)，7.37(1H，d，J＝8.1Hz)，7.54-7.59(1H，m)，7.75(1H，d，J＝8.1Hz)，8.06(1H，d，J＝2.2Hz)，8.46(1H，s).
EI-MSm/z444(M+). N-乙基-N-甲基-5-[5-(3，3-二甲基脲基甲基)-2-吡啶基]-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 室溫下，在實(shí)施例184的1)的N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-l-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(340mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三乙胺(0.15ml)和N，N-二甲基氨基甲酰氯(110μl)，攪拌15小時(shí)。在反應(yīng)液中加水分液，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥。過濾后減壓下蒸除溶劑，所得殘?jiān)霉枘z薄層色譜法(甲醇-二氯甲烷)精制，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(190mg，46％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22-1.28(3H，m)，2.91(6H，s)，3.11(1/2x 3H，s)，3.36(1/2x 3H，s)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.3Hz)，3.81(1/2x 2H，J＝7.3Hz)，3.95(3H，s)，4.44(2H，d，J＝5.6Hz)，4.85-4.95(1H，br)，6.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.08(1H，d，J＝9.3Hz)，7.36(1H，d，J＝8.1Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.79，2.7Hz)，7.62-7.71(1H，m)，8.11(1H，s)，8.44(1H，s).
EI-MSm/z437(M+). 4-甲基哌嗪-1-羧酸{6-[5-(乙基甲基氨基甲?；?-2-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基甲基}酰胺 使用實(shí)施例184的1)的N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲氧基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(350mg)、氯甲酸4-硝基苯酯(195mg)及N-甲基哌嗪(105mg)，按照與實(shí)施例142同樣的方法，獲得非晶態(tài)的標(biāo)題化合物(290mg，61％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22-1.28(3H，m)，2.40-2.50(4H，m)，3.11(1/2x3H，s)，3.36(1/2x 3H，s)，3.40-3.50(4H，m)，3.60(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.80(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.95(3H，s)，4.43(2H，d，J＝5.6Hz)，5.00-5.10(1H，br)，6.75(1H，d，J＝8.8Hz)，7.04(1H，d，J＝8.1Hz)，7.35(1H，d，J＝7.7Hz)，7.57-7.68(2H，m)，8.10(1H，s)，8.42(1H，s).
FAB-MSm/z493(M+H)+. N-乙基-N-甲基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用參考例75的5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酸(200mg)和N-乙基甲胺(43mg)，按照與實(shí)施例7同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(200mg，88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.29(3H，m)，2.63(3H，s)，3.12(1/2x 3H，s)，3.39(1/2x 3H，s)，3.62(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.82(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，7.23-7.29(2H，m)，7.58-7.63(2H，m)，7.99(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，8.41(1H，s)，8.70(1H，s).
EI-MSm/z346(M+). N-乙基-N-甲基-5-[5-(甲磺酰基氨基甲基)-2-吡啶基]-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 1)N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺使用實(shí)施例187的N-乙基-N-甲基-5-(5-氰基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(2.0g)，按照與實(shí)施例181的1)同樣的方法，獲得非晶態(tài)的N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(2.2g，定量)。
FAB-MSm/z351(M+H)+.
2)標(biāo)題化合物使用N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(220mg)和甲磺酰氯(59μl)，按照與實(shí)施例136同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(220mg，81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.21-1.29(3H，m)，2.42(3H，s)，2.96(3H，s)，3.11(1/2x 3H，s)，3.37(1/2×3H，s)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.3Hz)，3.81(1/2x 2H，q，J＝7.3Hz)，4.33(2H，d，J＝6.4Hz)，5.70-5.80(1H，m)，7.03(1H，d，J＝10.3Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.40(1H，d，J＝8.3Hz)，7.57-7.62(1H，m)，7.77(1H，d，J＝8.1Hz)，8.33-8.35(1H，m)，8.44(1H，s).
FAB-MSm/z429(M+). N-乙基-N-甲基-5-[5-(3，3-二甲基脲基甲基)-2-吡啶基]-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用實(shí)施例188的1)的N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(220mg)和N，N-二甲基氨基甲酰氯(69μl)，按照與實(shí)施例185同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(185mg，70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.29(3H，m)，2.59(3H，s)，2.92(6H，s)，3.11(1/2x 3H，s)，3.37(1/2x 3H，s)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.81(1/2x 2H，J＝7.1Hz)，4.43(2H，d，J＝5.6Hz)，4.86-4.90(1H，m)，7.08(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.24-7.26(1H，m)，7.39(1H，d，J＝8.1Hz)，7.60-7.72(2H，m)，8.39-8.42(2H，m).
EI-MSm/z421(M+). 4-甲基哌嗪-1-羧酸{6-[5-(乙基甲基氨基甲酰基)-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基甲基}酰胺 使用實(shí)施例184的1)的N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(260mg)、氯甲酸4-硝基苯酯(164mg)及N-甲基哌嗪(89mg)，按照與實(shí)施例142同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(159mg，45％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.29(3H，m)，2.31(3H，s)，2.39-2.42(4H，m)，2.59(3H，s)，3.11(1/2x 3H，s)，3.37(1/2x 3H，s)，3.41-3.43(4H，m)，3.61(1/2x2H，q，J＝7.1Hz)，3.81(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，4.43(2H，d，J＝5.6Hz)，5.03(1H，t，J＝5.6Hz)，7.06(1H，d，J＝8.3Hz)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.39(1H，d，J＝8.1Hz)，7.61-7.70(2H，m)，8.37-8.41(2H，m).
EI-MSm/z476(M+). N-乙基-N-甲基-5-[5-(乙?；被谆?-2-吡啶基]-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用實(shí)施例184的1)的N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(220mg)和乙酰氯(71μl)，按照與實(shí)施例138同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(185mg，75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.29(3H，m)，2.05(3H，s)，2.59(3H，s)，3.11(1/2x 3H，s)，3.37(1/2x 3H，s)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.81(1/2x 2H，J＝7.1Hz)，4.44(2H，d，J＝5.9Hz)，6.17(1H，br)，7.06(1H，d，J＝8.3Hz)，7.19(1H，d，J＝8.3Hz)，7.39(1H，d，J＝7.8Hz)，7.60-7.67(2H，m)，8.36-8.39(2H，m).
FAB-MSm/z393(M+H)+. N-乙基-N-甲基-5-[5-(環(huán)戊烷羰基氨基甲基)-2-吡啶基]-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 使用實(shí)施例184的1)的N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(220mg)和環(huán)戊烷甲酰氯(91μl)，按照與實(shí)施例140同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(196mg，70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.29(3H，m)，1.55-1.90(8H，m)，2.53-2.59(1H，m)，2.59(3H，s)，3.11(1/2x 3H，s)，3.37(1/2x 3H，s)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.81(1/2x 2H，J＝7.1Hz)，4.45(2H，d，J＝6.1Hz)，5.97(1H，br)，7.08(1H，d，J＝8.6Hz)，7.18(1H，d，J＝8.6Hz)，7.40(1H，d，J＝8.1Hz)，7.40(1H，d，J＝8.1Hz)，7.60-7.66(2H，m)，8.38(2H，br s).
FAB-MSm/z447(M+H)+. {6-[5-(乙基甲基氨基甲?；?-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基甲基}氨基甲酸甲酯 使用實(shí)施例184的1)的N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(220mg)和氯甲酸甲酯(58μl)，按照與實(shí)施例139同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(190mg，75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23-1.29(3H，m)，2.59(3H，s)，3.12(1/2x 3H，s)，3.38(1/2x 3H，s)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.71(3H，s)，3.81(1/2x 2H，J＝7.1Hz)，4.38(2H，d，J＝5.4Hz)，5.19(1H，br s)，7.10(1H，d，J＝8.6Hz)，7.19(1H，d，J＝8.3Hz)，7.42(1H，d，J＝8.3Hz)，7.60-7.69(2H，m)，8.39-8.41(2H，m).
FAB-MSm/z409(M+H)+. 嗎啉-4-羧酸{6-[5-(乙基甲基氨基甲?；?-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基甲基}酰胺 使用實(shí)施例184的1)的N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(260mg)和氯甲酸4-硝基苯酯(164mg)及嗎啉(79mg)，按照與實(shí)施例142同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(220mg，65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25-1.29(3H，m)，2.59(3H，s)，3.11(1/2x 3H，s)，3.37(1/2x 3H，s)，3.37-3.40(4H，m)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.68-3.70(4H，m)，3.81(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，4.44(2H，d，J＝5.4Hz)，5.10(1H，br s)，7.00-7.07(1H，m)，7.19(1H，d，J＝8.1Hz)，7.37-7.40(1H，m)，8.62-8.68(2H，m)，8.36(1H，s)，8.41(1H，s).
EI-MSm/z463(M+). 4，4-二氟哌啶-1-羧酸{6-[5-(乙基甲基氨基甲?；?-2-(6-甲基-3-吡啶基)-2H-吡唑-3-基]-3-吡啶基甲基}酰胺 使用實(shí)施例184的1)的N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(260mg)和氯甲酸4-硝基苯酯(164mg)及參考例86的4，4-二氟哌啶鹽酸鹽(140mg)，按照與實(shí)施例142同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(258mg，70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22-1.29(3H，m)，1.93-2.03(4H，m)，2.59(3H，s)，3.11(1/2x 3H，s)，3.37(1/2x 3H，s)，3.48-3.55(4H，m)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.81(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，4.42(2H，d，J＝5.6Hz)，5.16(1H，t，J＝5.6Hz)，7.05(1H，d，J＝7.8Hz)，7.19(1H，d，J＝8.1Hz)，7.38(1H，d，J＝8.1Hz)，7.62-7.69(2H，m)，8.35(1H，s)，8.41(1H，s).
EI-MSm/z497(M+). N-乙基-N-甲基-1-(6-甲基-3-吡啶基)-5-{5-[(3-甲基脲基)甲基]-2-吡啶基}-1H-吡唑-3-羧酰胺
使用實(shí)施例184的1)的N-乙基-N-甲基-5-(5-氨基甲基-2-吡啶基)-1-(6-甲基-3-吡啶基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(340mg)、氯甲酸4-硝基苯酯(215mg)及甲胺(1.0M的四氫呋喃溶液，60μl)，按照與實(shí)施例142同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(257mg，65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22-1.30(3H，m)，2.57(3H，s)，2.75(3H，d，J＝4.6Hz)，3.10(1/2x 3H，s)，3.37(1/2x 3H，s)，3.61(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，3.82(1/2x 2H，q，J＝7.1Hz)，4.35(2H，d，J＝5.9Hz)，5.13(1H，br s)，5.77(1H，br s)，6.93(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15(1H，d，J＝8.3Hz)，7.22(1H，d，J＝7.8Hz)，7.49-7.62(2H，m)，8.35-8.37(2H，m).
FAB-MSm/z408(M+). N，N-二乙基-5-(5-氨基-2-吡嗪基)-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺 1)N，N-二乙基-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺使用參考例91的5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酸(0.366g)和二乙胺(0.185ml)，按照與實(shí)施例1同樣的方法，獲得呈固體的N，N-二乙基-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.359g，87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26-1.30(6H，m)，1.55(9H，s)，3.56-3.62(2H，m)，3.74-3.80(2H，m)，4.13(3H，s)，7.11(1H，s)，7.16(1H，d，J＝9.3Hz)，7.70(1H，s)，7.86(1H，d，J＝9.3Hz)，8.49(1H，d，J＝1.5Hz)，9.13(1H，d，J＝1.5Hz).
EI-MSm/z468(M+).
2)標(biāo)題化合物使用N，N-二乙基-5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-吡嗪基]-1-(6-甲氧基-3-噠嗪基)-1H-吡唑-3-羧酰胺(0.349g)和三氟乙酸(3.5ml)，按照與實(shí)施例95的2)同樣的方法，獲得呈固體的標(biāo)題化合物(0.225g，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25-1.29(6H，m)，3.55-3.60(2H，m)，3.72-3.77(2H，m)，4.11(3H，s)，4.94(2H，br s)，7.01(1H，s)，7.15(1H，d，J＝9.3Hz)，7.84(1H，d，J＝1.2Hz)，7.86(1H，d，J＝9.3Hz)，8.23(1H，d，J＝1.2Hz).
EI-MSm/z368(M+). 血小板凝集抑制作用使用1/10體積的3.13％檸檬酸鈉作為凝血抑制劑，采集人血液，以180g離心10分鐘，分離出富血小板血漿(PRP)。分取上層的PRP后，對(duì)下層以1600g離心10分鐘分取上層的貧血小板血漿(PPP)。在200μl的PRP中加入實(shí)施例化合物的溶液1μl，于37℃靜置2分鐘后，添加2μl膠原，引發(fā)血小板凝集。用PAM-12C(SSR工程)測(cè)定血小板凝集率。將PPP的透光率作為100％凝集值，求出實(shí)施例化合物在各濃度下的凝集率，算出IC50值。其結(jié)果示于表1。
環(huán)氧合酶-1(COX-1)及環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制作用在實(shí)施例化合物的COX-1及COX-2抑制活性的測(cè)定中，使用CaymanChemical Company的COX抑制劑篩選試劑盒(目錄編號(hào)560101，560121)。
測(cè)定前，準(zhǔn)備反應(yīng)緩沖液、血紅素、花生四烯酸、SnCl2、EIA緩沖液、洗滌緩沖液、用于前列腺素(PG)篩選的EIA標(biāo)準(zhǔn)液、用于PG篩選的乙酰膽堿酯酶(AchE)、示蹤物(發(fā)色酶HRP結(jié)合物)、用于PG篩選的EIA抗血清。
(1)利用COX-1或COX-2產(chǎn)生PGF2α于37℃將含實(shí)施例化合物(50μM)及COX-1或COX-2的反應(yīng)液靜置10分鐘后，加入10μl的花生四烯酸，于37℃靜置2分鐘。反應(yīng)后加入1N-鹽酸50μl使反應(yīng)停止后，加入100μl的SnCl2溶液，于室溫靜置5分鐘。
(2)利用ELISA的PGF2α的定量在涂有小鼠抗兔IgG的96孔(加樣孔)的微孔板的各孔中加入50μl的抗血清(兔抗PGF2α抗體)后，依次加入將上述產(chǎn)生PGF2α的反應(yīng)液稀釋2000倍的溶液50μl、AchE示蹤物50μl，室溫靜置18小時(shí)。用洗滌緩沖液對(duì)各孔洗滌5次除去過量的AchE示蹤物后，添加Ellman試劑200μl。在暗室靜置60分鐘后，測(cè)定405nm的吸光度。
(3)計(jì)算實(shí)施例化合物的抑制活性使用用于PG篩選的EIA標(biāo)準(zhǔn)液作出標(biāo)準(zhǔn)曲線，由上述吸光度求出PGF2α產(chǎn)生量。算出實(shí)施例化合物50μM的COX-1或COX-2的抑制率。結(jié)果示于表1。
在抑制率的計(jì)算中，將使用不含實(shí)施例化合物的反應(yīng)液算出的PGF2α的產(chǎn)生量作為100％。
表1

從表1可明顯看出，本發(fā)明的化合物(I)、其鹽或溶劑合物或其鹽的溶劑合物具有強(qiáng)力的血小板凝集抑制作用，且未顯現(xiàn)出COX-1及COX-2抑制作用。
權(quán)利要求
1.通式(I) 表示的化合物、其鹽或其溶劑合物，式中，Ar1和Ar2各自獨(dú)立地表示可具有1～3個(gè)取代基的5或6元芳香族雜環(huán)基或可具有1～3個(gè)取代基的苯基，其中，Ar1為具有1～3個(gè)取代基的5或6元芳香族雜環(huán)基時(shí)，Ar2為可具有1～3個(gè)取代基的5或6元芳香族雜環(huán)基，Ar1為不具有取代基的5或6元芳香族雜環(huán)基時(shí)，Ar2為具有1～3個(gè)取代基的5或6元芳香族雜環(huán)基或包含作為取代基的具有1或2個(gè)取代基的氨基甲?；蚓哂?或2個(gè)取代基的低級(jí)烷基的苯基，Ar1為可具有1～3個(gè)取代基的苯基時(shí)，Ar2為具有1～3個(gè)取代基的5或6元芳香族雜環(huán)基；R1表示低級(jí)?；⒌图?jí)烷氧基羰基、低級(jí)烷氧基、可具有1或2個(gè)取代基的低級(jí)烷基、可具有1或2個(gè)取代基的氨基甲?；?、可具有1或2個(gè)取代基的草氨?；?、可具有1或2個(gè)取代基的氨基、可具有1或2個(gè)取代基的4～7元脂環(huán)族雜環(huán)基、可具有1～3個(gè)取代基的苯基或可具有1～3個(gè)取代基的5或6元芳香族雜環(huán)基；R2表示氫原子或可具有1或2個(gè)取代基的低級(jí)烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物、其鹽或其溶劑合物，其中，Ar1為具有1～3取代基的5或6元芳香族雜環(huán)基，Ar2為可具有1～3個(gè)取代基的5或6元芳香族雜環(huán)基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物、其鹽或其溶劑合物，其中，Ar1為不具有取代基的5或6元芳香族雜環(huán)基，Ar2為具有1～3個(gè)取代基的芳香族雜環(huán)基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物、其鹽或其溶劑合物，其中，Ar1為不具有取代基的5或6元芳香族雜環(huán)基，Ar2為包含作為取代基的具有1或2個(gè)取代基的氨基甲?；蚓哂?或2個(gè)取代基的低級(jí)烷基的苯基。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物、其鹽或其溶劑合物，其中，Ar1為可具有1～3個(gè)取代基的苯基，Ar2為具有1～3個(gè)取代基的5或6元芳香族雜環(huán)基。
6.醫(yī)藥品，其特征在于，包含權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其溶劑合物。
7.局部缺血性疾病的預(yù)防及/或治療劑，其特征在于，包含權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其溶劑合物。
8.權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其溶劑合物在醫(yī)藥品的制備中的應(yīng)用。
9.局部缺血性疾病的預(yù)防及/或治療方法，其特征在于，給患者服用有效量的權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或其溶劑合物。
全文摘要
本發(fā)明提供無COX－1及COX－2抑制作用的血小板凝集抑制劑，它是通式(I)表示的化合物，式中，Ar
文檔編號(hào)A61K31/4965GK1902191SQ20048003904
公開日2007年1月24日 申請(qǐng)日期2004年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月26日
發(fā)明者金谷直明, 石山崇, 武藤亮, 落合雄一, 渡邊俊之, 島規(guī)子 申請(qǐng)人:第一制藥株式會(huì)社