專利名稱：偽石蒜堿的醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及偽石蒜堿的醫(yī)藥用途，具體涉及偽石蒜堿及其可藥用鹽、前藥在制備TNF-α和/或IL-1β抑制劑中的用途。
背景技術(shù)：
炎癥是機(jī)體對(duì)各種致炎癥因子引起的損傷所發(fā)生的以防御為主的反應(yīng)，炎癥的局部表現(xiàn)為紅，腫，熱，痛及功能障礙。這些表現(xiàn)在急性體表炎癥時(shí)較為明顯，而內(nèi)臟的炎癥和慢性炎癥則多不明顯。炎癥不僅表現(xiàn)在局部，而且也常引起全身反應(yīng)。常見(jiàn)的全身反應(yīng)有發(fā)熱，血液中的白細(xì)胞數(shù)目增多以及心，肝，腎等實(shí)質(zhì)性器官可出現(xiàn)不同程度的變性，壞死等病變。
按病理分類，炎癥可分為變質(zhì)性炎、漿液性炎、纖維素性炎、化膿性炎、出血性炎、卡他性炎、增生性炎和慢性肉芽腫性炎。
TNFα是一種前體炎癥細(xì)胞因子，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，參與許多炎癥反應(yīng)的過(guò)程。內(nèi)毒素(LPS)是TNFα的誘導(dǎo)劑。研究發(fā)現(xiàn)，TNFα具有多種生物學(xué)活性1)殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞；2)提高中性粒細(xì)胞的吞噬能力，增加過(guò)氧化物陰離子產(chǎn)生，參與炎癥反應(yīng)；3)抗感染等。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，TNFα抑制劑可用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病、炎性腸病、心力衰竭、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、結(jié)節(jié)病、皮肌炎、銀屑病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、急性髓型白血病、帕金森氏癥、艾滋病癡呆綜合征、早老性癡呆、抑郁癥、膿毒癥、壞疽性膿皮病、敗血癥、感染性休克、白塞氏病、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、Wegener′s肉芽腫、休格連氏干燥癥、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、牙周病、惡病質(zhì)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、肥胖等多種病癥的治療(1-25)(1.Ogata H，Hibi T.et al CurrPharm Des.2003；9(14)1107-13.2.Moller DR.et al J Intern Med.2003 Jan；253(1)31-40.3.Taylor PC.Et al Curr Pharm Des.2003；9(14)1095-106.4.Wilkinson N et al Arch Dis Child.2003 Mar；88(3)186-91.5.Nishimura F et al JPeriodontol.2003 Jan；74(1)97-102.6.Weinberg JM et al Cutis.2003 Jan；71(1)41-5.7.Burnham E et al Crit Care Med.2001 Mar；29(3)690-1.8.Sack M.et alPharmacol Ther.2002 Apr-May；94(1-2)123-35.9.Barnes PJ.Et al Annu RevPharmacol Toxicol.2002；4281-98.10.Mageed RA et al Lupus.2002；11(12)850-5.11.Tsimberidou AM et al Expert Rev Anticancer Ther.2002 Jun；2(3)277-86.12.Muller T.et al Curr Opin Investig Drugs.2002 Dec；3(12)1763-7.13.Calandra T et al Curr Clin Top Infect Dis.2002；221-23.14.Girolomoni G et alCurr Opin Investig Drugs.2002 Nov；3(11)1590-5.15.Tutuncu Z et al Clin ExpRheumatol.2002 Nov-Dec；20(6 Suppl 28)S 146-51.16.Braun J et al Best PractRes Clin Rheumatol.2002 Sep；16(4)631-51.17.Barnes PJ.Et al Novartis FoundSymp.2001；234255-67；discussion 267-72.18.Brady M，et al Baillieres Best PractRes Clin Gastroenterol.1999 Jul；13(2)265-89.19.Goldring MB.et al Expert OpinBiol Ther.2001 Sep；1(5)817-29.20.Mariette X.Rev Prat.2003 Mar 1；53(5)507-11.21.Sharma R et al Int J Cardiol.2002 Sep；85(1)161-71.22.Wang CX etal Prog Neurobiol.2002 Jun；67(2)161-72.23.Van Reeth K et al Vet ImmunolImmunopathol.2002 Sep 10；87(3-4)161-8.24.Leonard BE et al Int J DevNeurosci.2001 Jun；19(3)305-12.25.Hays SJ et al Curr Pharm Des.1998 Aug；4(4)335-48.)。
IL-1β是由單核巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、纖維母細(xì)胞等產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子。它能刺激T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖和分化、刺激造血以及參與炎癥反應(yīng)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，IL-1β抑制劑可用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、敗血癥、牙周病、心力衰竭、皮肌炎、急性胰腺炎、慢性阻塞性肺病、早老性癡呆、骨性關(guān)節(jié)炎、細(xì)菌感染、骨髓增生異常綜合征、葡萄膜炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、哮喘、抑郁癥、硬皮病等多種病癥的治療(26～45)(26.Taylor PC.et al Curr Pharm Des.2003；9(14)1095-106.27.Dellinger RP et al Clin Infect Dis.2003 May 15；36(10)1259-65.28.Takashiba S et al J Periodontol.2003 Jan；74(1)103-10.29.Diwan A，et al CurrMol Med.2003 Mar；3(2)161-82.30.Lundberg IE，et al Rheum Dis Clin North Am.2002 Nov；28(4)799-822.31.Makhija R，et al J Hepatobiliary Pancreat Surg.2002；9(4)401-10.32.Chung KF.Et al Eur Respir J Suppl.2001 Dec；3450s-59s.33.Hallegua DS，et al Ann Rheum Dis.2002 Nov；61(11)960-7.34.Goldring MB.Etal Expert Opin Biol Ther.2001 Sep；1(5)817-29.35.Mrak RE，Griffin WS.Et alNeurobiol Aging.2001 Nov-Dec；22(6)903-8.36.Brady M，et al Baillieres BestPract Res Clin Gastroenterol.1999 Jul；13(2)265-89.37.Van der Meer JW，et alAnn N Y Acad Sci.1998 Sep 29；856243-51.38.Rameshwar P et al Acta Haematol.2003；109(1)1-10.39.de Kozak Y et al Int Rev Immunol.2002 Mar-Jun；21(2-3)231-53.40.Wang CX et al Prog Neurobiol.2002 Jun；67(2)161-72.41.Van ReethK et al Vet Immunol Immunopathol.2002 Sep 10；87(3-4)161-8.42.Stirling RG etal Br Med Bull.2000；56(4)1037-53.43.Leonard BE et al Int J Dev Neurosci.2001Jun；19(3)305-12.44.Allan SM et al Ann N Y Acad Sci.2000；91784-93.45.Cafagna D et al Minerva Med.1998 May；89(5)153-61.)。
偽石蒜堿(Pseudolycorine)系石蒜科植物(Narcissus Tazetta、L.varChinensisReom或N.Papyraceus)及石蒜(lycoris Radiata Herb)中提取得到的生物堿類化合物。藥理研究表明，偽石蒜堿具有抗病毒作用和抗癌作用(阮龍喜，藥學(xué)通報(bào)，8(23)；453-455，1988)。皮下注射偽石蒜堿可使顱內(nèi)接種淋巴細(xì)胞絨膜腦膜炎(LCM)病毒及腦心肌炎(EMC)病毒的死亡率降低，也能抗日本乙型腦炎(JBE)病毒(Furnsawa E.et al.，Pro Soc Expt Biol&Med 1971；1361168)。偽石蒜堿明顯抑制大鼠W-256腫瘤的生長(zhǎng)，而且毒性較小，對(duì)骨髓無(wú)明顯抑制作用(潘啟超等，藥學(xué)學(xué)報(bào)1979，14(12)；702.)。在抗艾氏腹水瘤方面，偽石蒜堿在低濃度可以干擾腫瘤細(xì)胞DNA的合成，而在高濃度下可以抑制腫瘤細(xì)胞的RNA合成(孔祥彬等，癌癥，3(2)；144-147；1983)。
現(xiàn)有文獻(xiàn)未見(jiàn)有關(guān)偽石蒜堿具有抗炎活性或抑制TNFα和IL-1β表達(dá)的活性的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在提供偽石蒜堿及其可藥用鹽、前藥的一種新的制藥用途。
本發(fā)明的一個(gè)方面是涉及偽石蒜堿及其可藥用鹽、前藥在制備TNFα和/或IL-1β抑制劑中的用途。
所述“TNFα抑制劑”可用于治療下列病癥，包括但不限于脊柱關(guān)節(jié)病、炎性腸病、心力衰竭、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、結(jié)節(jié)病、皮肌炎、銀屑病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、急性髓型白血病、帕金森氏癥、早老性癡呆、抑郁癥、艾滋病癡呆綜合征、膿毒癥、壞疽性膿皮病、敗血癥、感染性休克、白塞氏病、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、Wegener′s肉芽腫、休格連氏干燥癥、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、牙周病、惡病質(zhì)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或肥胖。
所述“IL-1β抑制劑”可用于治療下列病癥，包括但不限于敗血癥、牙周病、心力衰竭、皮肌炎、急性胰腺炎、慢性阻塞性肺病、早老性癡呆、骨性關(guān)節(jié)炎、細(xì)菌感染、骨髓增生異常綜合征、葡萄膜炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、哮喘、抑郁癥或硬皮病。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是涉及偽石蒜堿及其可藥用鹽、前藥在制備治療炎性病癥藥物中的用途，所述藥物可用于治療選自下組病癥的一種或多種，這些病癥包括但不限于炎性腸病、心力衰竭、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、結(jié)節(jié)病、皮肌炎、銀屑病、骨髓增生異常綜合征、急性髓型白血病、帕金森氏癥、早老性癡呆、抑郁癥、艾滋病癡呆綜合征、膿毒癥、壞疽性膿皮病、敗血癥、感染性休克、白塞氏病、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、Wegener′s肉芽腫、休格連氏干燥癥、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、牙周病、惡病質(zhì)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、細(xì)菌感染或肥胖。
本發(fā)明各個(gè)方面的細(xì)節(jié)將在隨后的章節(jié)中得以詳盡描述。通過(guò)下文以及權(quán)利要求的描述，本發(fā)明的其他特點(diǎn)、目的和優(yōu)勢(shì)將會(huì)更為明顯。
本發(fā)明的問(wèn)世部分是基于這樣一個(gè)意外的發(fā)現(xiàn)偽石蒜堿及其可藥用鹽、前藥在體外可顯著抑制前體炎癥因子TNFα和IL-1β的表達(dá)。因此，偽石蒜堿及其可藥用鹽、前藥可用于制備TNFα和/或IL-1β抑制劑。
特別是，本發(fā)明的偽石蒜堿可通過(guò)商業(yè)途徑獲得或者使用常規(guī)的合成原料和方法制得。其結(jié)構(gòu)式為 C16H19NO4，MW＝289m.p＝240-242℃；[α]D＝-62℃(c 1.2，EtOH)；UV(λmax，nm)(EtOH)212，288IR(cm-1，KBr)3400，1580，1510，14601H NMR(CDCl3-CD3OD，300MHz)δ4.85(1H，br s，H1)，4.50(1H，t，J＝1.6Hz，H2)，5.60(1H，t，J＝2.4Hz，H3)，2.6-2.7(2H，m，H4)，2.6-2.7(1H，m，H5α)，3.37(1H，dd，J＝9.6，2.4Hz，H5β)，3.68(1H，br d，J＝14.4Hz，H7α)，4.16(1H，d，J＝14.4Hz，H7β)，6.71(1H，s，H8)，6.89(1H，s，H11)，2.74(1H，br d，J＝11.2Hz，H11b)，3.02(1H，br d，J＝11.2Hz，H11c)，3.84(3H，s，OMe)13C NMR(CDCl3-CD3OD，75MHz)δ70.7(C1)，71.8(C2)，118.6(C3)，141.7(C3a)，28.3(C4)，53.9(C5)，56.4(C7)，127.4(C7a)，110.5(C8)，146.2(C9)，145.1(C10)，111.3(C11)，126.5(C11a)，39.4(C11b)，61.4(C11c)，56.1(OMe)MSM+＝289，m/z＝288，270，252，230，229，228本發(fā)明的偽石蒜堿的可藥用鹽包括各種無(wú)機(jī)或有機(jī)酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、延胡索酸鹽、扁桃酸鹽和草酸鹽；各種無(wú)機(jī)或有機(jī)堿鹽如氫氧化鈉、三羥甲基氨基甲烷(Tris)、N-甲基葡糖胺。
本發(fā)明的偽石蒜堿的前藥包括含有該化合物的羧酸酯(可按本領(lǐng)域的常規(guī)方法用C1-4的醇濃縮制得)、含有該化合物的羥基酯(可按本領(lǐng)域的常規(guī)方法用C1-4的羧酸，C3-6的二羧酸或其酸酐，如馬來(lái)酸酐，富馬酸酐等濃縮制得)、含有該化合物的烯胺(可按本領(lǐng)域的常規(guī)方法用C1-4的醛或酮濃縮制得)或含有該化合物的縮醛或者縮酮(可按本領(lǐng)域的常規(guī)方法用氯甲基甲醚或氯甲基乙醚濃縮制得)等(Albert S.Kearney Advanced Drug Reviews.19(1996)229-234).。
所述“TNF-α抑制劑”可用于治療下列病癥，包括但不限于脊柱關(guān)節(jié)病(spondyloarthropathies)、炎性腸病(inflammatory bowel disease)、心力衰竭(heart failure)、糖尿病(diabetes mellitus)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupuserythematosus)、硬皮病(scleroderma)、結(jié)節(jié)病(sarcoidosis)、皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis)、銀屑病(psoriasis)、骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome)、急性髓型白血病(acute myelogenous leukemia)、帕金森氏癥(Parkinson′s disease)、艾滋病癡呆綜合征(AIDS dementia complex)、早老性癡呆(Alzheimer′s disease)、抑郁癥(depression)、膿毒癥(sepsis)、壞疽性膿皮病(pyoderma gangrenosum)、敗血癥(hematosepsis)、感染性休克(septicshock)、白塞氏病(Behcet′s syndrome)、移植物抗宿主病(graft-versus-hostdisease)、葡萄膜炎(uveitis)、Wegener′s肉芽腫(Wegener′s granulomatosis)、休格連氏干燥癥(Sjogren′s syndrome)、慢性阻塞性肺病(chronic obstructivepulmonary disease)、哮喘(asthma)、急性胰腺炎(acute pancreatitis)、牙周病(Periodontal disease)、惡病質(zhì)(cachexia)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷(central nervoussystem injury)、肥胖(obesity)等。
所述“IL-1β抑制劑”可用于治療下列病癥，包括但不限于敗血癥(hematosepsis)、牙周病(Periodontal disease)、心力衰竭(heart failure)、皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis)、急性胰腺炎(acute pancreatitis)、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease)、早老性癡呆(Alzheimer′sdisease)、骨性關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis)、細(xì)菌感染(Bacterial infections)、骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome)葡萄膜炎(uveitis)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷(central nervous system injury)、哮喘(asthma)、抑郁癥(depression)、硬皮病(scleroderma)等。
術(shù)語(yǔ)“脊柱性關(guān)節(jié)病”(spondyloarthropathies)是指一組具有內(nèi)在聯(lián)系的多系統(tǒng)炎癥性疾病。因此類疾病患者其血中的類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor)為陰性，所以又稱為“血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病(seronegative spondyloarthropathies)。本病可累及脊柱、外周關(guān)節(jié)、關(guān)節(jié)周圍結(jié)構(gòu)或三者均累及，并伴有各種特征性的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，如急慢性胃腸或泌尿生殖系統(tǒng)炎癥(有時(shí)可為感染)、眼前部炎癥、銀屑病性皮膚、指甲損害等。本組疾病主要包括強(qiáng)直性脊柱炎(Ankylosingspondyliris)、瑞特氏綜合癥(Reiter′s syndrome)、銀屑病性關(guān)節(jié)炎(Psoriaticarthropathy)、炎性腸病性關(guān)節(jié)炎(Inflammatory bowel disease arthritis)、未分化型脊柱關(guān)節(jié)病(Undifferentiated spondyloarthropathy)等。
術(shù)語(yǔ)“炎性腸病”(inflammatory bowel disease)是克隆病(Crohn’s disease)、和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis)兩種非特異性腸炎的統(tǒng)稱。
術(shù)語(yǔ)“慢性阻塞性肺病”(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是指具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和/或肺氣腫(美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸系統(tǒng)學(xué)會(huì)定義)。某些支氣管哮喘，在疾病進(jìn)程中發(fā)展為不可逆性氣流阻塞，當(dāng)支氣管哮喘與慢性支氣管炎和(或)肺氣腫重疊存在或難以鑒別時(shí)，也可列入COPD范圍。COPD的主要特征是慢性進(jìn)行性氣流阻塞。
可以理解，本發(fā)明的化合物、其可藥用鹽或其前藥可用于制備治療上述炎性病癥的藥物。術(shù)語(yǔ)“炎性病癥”是指一組存在炎癥反應(yīng)病理變化的病癥，包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病、炎性腸病、心力衰竭、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、結(jié)節(jié)病、皮肌炎、銀屑病、骨髓增生異常綜合征、急性髓型白血病、帕金森氏癥、早老性癡呆、抑郁癥、艾滋病癡呆綜合征、膿毒癥、壞疽性膿皮病、敗血癥、感染性休克、白塞氏病、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、Wegener′s肉芽腫、休格連氏干燥癥、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、牙周病、惡病質(zhì)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、細(xì)菌感染或肥胖。
應(yīng)該理解，所述“炎性病癥”可能會(huì)在日后被證明具有其他的、未必與TNFα和IL-1β的表達(dá)密切相關(guān)的發(fā)病機(jī)理。但這并不影響本發(fā)明的化合物、其可藥用鹽或前藥在制備治療上述病癥的藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物、其可藥用鹽或前藥可以單獨(dú)使用或以藥物組合物的形式使用。藥物組合物包括作為活性成份的本發(fā)明的化合物、其可藥用鹽或前藥及可藥用載體。較佳的，本發(fā)明的藥物組合物含有0.1-99.9％重量百分比的作為活性成份的本發(fā)明的化合物、其可藥用鹽或前藥?！翱伤幱幂d體”不會(huì)破壞本發(fā)明的化合物、其可藥用鹽或前藥的藥學(xué)活性，同時(shí)其有效用量，即能夠起藥物載體作用時(shí)的用量對(duì)人體無(wú)毒。
“可藥用載體”包括但不限于離子交換材料、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、自乳化藥物傳遞系統(tǒng)(SEDDS)如d-α-維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯、吐溫(Tweens)或其他類似聚合介質(zhì)等藥物制劑用的表面活化劑、血清蛋白如人血清白蛋白、緩沖物質(zhì)如磷酸鹽、氨基乙酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸部分甘油酯混合物、水、鹽、電解質(zhì)如硫酸鹽精蛋白、磷酸氫二納、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、硅膠、硅酸鎂等。聚乙烯吡咯酮、纖維素物質(zhì)、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙稀酸酯、乙烯-聚氧乙烯-嵌段聚合物和羊毛酯、環(huán)糊精如α-、β-及γ-環(huán)糊精或其經(jīng)化學(xué)修飾的衍生物如2-和3-羥丙基-β-環(huán)糊精等羥烷基環(huán)糊精或其他可溶性衍生物等均可用于促進(jìn)本發(fā)明的化合物、其可藥用鹽或前藥的藥物傳遞。
其他可藥用輔料如填充劑(如無(wú)水乳糖、淀粉、乳糖珠粒和葡萄糖)、粘合劑(如微晶纖維素)、崩解劑(如交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)PVP)、潤(rùn)滑劑(如硬酯酸鎂)、吸收促進(jìn)劑、香味劑、甜味劑、稀釋劑、賦形劑、潤(rùn)濕劑、溶劑、增溶劑和著色劑等也可加入本發(fā)明的藥物組合物中。
上述本發(fā)明的化合物、其可藥用鹽或前藥以及藥物組合物可通過(guò)腸道或者非腸道途徑給藥。非腸道給藥制劑包括注射液、霜?jiǎng)④浉鄤?、貼劑、噴霧劑等。給藥途徑包括皮下、皮內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑液內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、病灶內(nèi)、顱內(nèi)注射或輸注。其給藥途徑包括口服、局部、直腸、經(jīng)鼻、經(jīng)頰、陰道、舌下、皮內(nèi)、粘膜、氣管、尿道。本發(fā)明的化合物、其可藥用鹽或前藥以及藥物組合物還可以通過(guò)吸入氣霧或植入蓄積或者針刺方式給藥。
本發(fā)明的化合物、其可藥用鹽或前藥以及藥物組合物的口服制劑包括但不限于膠囊、片劑、乳劑、水懸浮劑、溶液、微膠囊、丸劑、錠劑、顆粒劑或粉劑。常用于片劑的可藥用載體包括乳糖和玉米淀粉。通常還可加入硬脂酸鎂等潤(rùn)滑劑。常用于膠囊劑的可藥用載體包括乳糖和干玉米淀粉。當(dāng)制成口服水懸浮劑和/或乳劑時(shí)，所述化合物或其前藥可懸浮或溶解于油相里并與乳化劑或懸浮劑相結(jié)合。也可以按需加入一些甜味劑和/或香味劑和/或增色劑。
本發(fā)明的化合物、其可藥用鹽或前藥以及藥物組合物可被制成無(wú)菌注射劑，如無(wú)菌水相或油相的懸浮液。該懸浮液可按本領(lǐng)域的常規(guī)方法即使用適宜的分散劑或濕潤(rùn)劑(如Tween 80)及懸浮劑等制得。所述無(wú)菌注射劑還可以是在可腸道外給藥的無(wú)毒稀釋劑或溶劑中的溶液或懸浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液。其可用載體或溶劑包括甘露醇、水、林格氏液、等滲氯化鈉等。另外，無(wú)菌的固定油常被作為溶劑或懸浮劑的媒介，因而各種溫和的固定油(blandfixed oil)如合成的甘油單酯或甘油二酯等均適用。脂肪酸，如十八烯酸及其甘油酯衍生物可用于制備所述注射劑，如橄欖油或蓖麻油及其聚氧乙烯基衍生物等。所述油溶液或懸浮液還可包含一種長(zhǎng)鏈的乙醇稀釋劑或分散劑或羧甲基纖維素或類似的分散劑，此類物質(zhì)常用于制備可藥用乳劑和/或懸浮劑。其它一些藥物制劑常用的表面活性劑如Tweens或Spans和/或其他類似的乳化劑或生物利用度促進(jìn)劑等均可用于制備本制劑。
本發(fā)明的化合物、其可藥用鹽或前藥以及藥物組合物可制成栓劑以直腸給藥，方法是將所述化合物、其可藥用鹽或前藥與適宜的非刺激性賦形劑混合，后者在室溫下為固體而在直腸溫度下為液體，因而該栓劑可融解于直腸中并釋放出活性成份。此類賦形劑包括但不限于可可油、蜂蠟、聚乙二醇。本發(fā)明的化合物、其可藥用鹽或前藥以及藥物組合物的局部給藥制劑(如油膏)可直接應(yīng)用于患處。該局部制劑含有活性成份及可藥用載體，所述可藥用載體包括但不限于礦物油、液體石油、白石油、丙二醇、聚氧乙烯或聚氧丙稀化合物、乳化臘和水。另外，本發(fā)明的化合物、其可藥用鹽或前藥以及藥物組合物還可制成洗劑或油劑。其適用的載體包括但不限于礦物油、山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨臘酯、十六烷醇、2-十八烷醇、苯甲基乙醇和水。本發(fā)明的化合物、其可藥用鹽或前藥以及藥物組合物還可制成灌腸劑等進(jìn)行直腸局部給藥。局部透皮貼劑亦在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。本發(fā)明的化合物、其可藥用鹽或前藥以及藥物組合物亦可經(jīng)鼻噴霧或者吸入給藥，即按本領(lǐng)域的常規(guī)方法使用苯甲基乙醇或其他防腐劑、吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物和/或其他增溶劑或分散劑制得鹽溶液。
本發(fā)明的化合物、其可藥用鹽或前藥以及藥物組合物還可通過(guò)植入給藥。采用植入給藥方式可達(dá)到在給藥對(duì)象體內(nèi)持續(xù)、定時(shí)釋放本發(fā)明的化合物、其可藥用鹽或前藥以及藥物組合物的效果。另外，植入給藥還能在局部組織和器官定位給藥(Negrin et al.，Biomaterials 22(6)563，2001)定時(shí)釋放技術(shù)亦可用于本發(fā)明的化合物、其可藥用鹽或前藥以及藥物組合物的給藥，如基于聚合體技術(shù)的定時(shí)釋藥膠囊、緩釋技術(shù)和制劑包裹技術(shù)(如聚合體和脂質(zhì)體)等。
貼劑同樣包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。其包括基層(如聚合體、布、紗和繃帶)和本發(fā)明的藥物組合物?；鶎拥囊贿吙稍O(shè)有一保護(hù)層以防止活性成份的流出。所述貼劑還可含有一用于固定的粘合劑，后者可以是一種自然的或者合成的物質(zhì)，當(dāng)其與給藥對(duì)象的皮膚接觸時(shí)可暫時(shí)粘附于皮膚上。粘合劑可以是防水的。
治療有效量的本發(fā)明的化合物、其可藥用鹽或前藥及藥物組合物介于0.001～100mg/kg/d之間。任何介于上述范圍之內(nèi)的用量皆為本發(fā)明的有效量，其中較低劑量介于0.001mg/kg/d和99.999mg/kg/d之間，較高劑量介于0.002mg/kg/d和100mg/kg/d之間。所述“治療有效量”可用于相關(guān)疾病的單一用藥或聯(lián)合用藥治療。本領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠理解，在實(shí)際給藥時(shí)的用量可高于或低于上述劑量范圍。針對(duì)某一對(duì)象(如哺乳動(dòng)物-人)的“治療有效量”和具體治療方案可受諸多因素的影響，包括所用化合物或其前藥的藥效活性、給藥對(duì)象的年齡、體重、一般情況、性別、飲食、給藥時(shí)間、疾病易感性、疾病進(jìn)程以及收治醫(yī)師的判斷等。
為了便于理解本發(fā)明，特列舉以下實(shí)施例。其作用應(yīng)被理解為是對(duì)本發(fā)明的詮釋而非對(duì)本發(fā)明的任何方式的限制。上文所列的各相關(guān)文獻(xiàn)均以全篇引入本文作為參考。


圖1在正常人外周血單核細(xì)胞中偽石蒜堿鹽酸鹽抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的前體炎癥因子TNFα表達(dá)。
圖2在正常人外周血單核細(xì)胞中偽石蒜堿鹽酸鹽抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的前體炎癥因子IL-1β表達(dá)。
圖3偽石蒜堿鹽酸鹽對(duì)TNFα的抑制呈劑量依賴關(guān)系(IC500.7)。
圖4偽石蒜堿鹽酸鹽對(duì)IL-1β的抑制呈劑量依賴關(guān)系(IC502.1)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1 偽石蒜堿鹽酸鹽抑制前體炎癥因子實(shí)驗(yàn)研究實(shí)驗(yàn)材料1.細(xì)胞正常人外周血單核細(xì)胞(PBMC)2.受試藥物偽石蒜堿鹽酸鹽(中國(guó)藥科大學(xué))
3.陽(yáng)性對(duì)照地塞米松(美國(guó)Sigma公司產(chǎn)品)4.試劑Ficoll-Paque Plus(Amersham Bioscience)；內(nèi)毒素(LPS，lipopolysaccharide)和地塞米松(CalBiochem.)；TNFa ELISA檢驗(yàn)試劑盒及IL-1βELISA檢驗(yàn)試劑盒(晶美生物工程公司)；二甲基亞砜(DMSO)為美國(guó)Sigma公司產(chǎn)品；細(xì)胞培養(yǎng)基及胎牛血清Gibco公司為產(chǎn)品方法與結(jié)果新鮮血液以EDTA為抗凝劑，F(xiàn)icoll分離血細(xì)胞，重懸細(xì)胞于含有10％胎牛血清的RIMP 1640培養(yǎng)基中。在96孔板中加入100μl密度為1×105細(xì)胞/ml新分離的細(xì)胞，每孔細(xì)胞總數(shù)為104個(gè)，每個(gè)樣品作3個(gè)孔。
1)在細(xì)胞中加入指定濃度的(終濃度分別為0.3，1，3，10，30，100ug/ml，加樣量為10ul)和陽(yáng)性對(duì)照(地塞米松，10uM)。置于37℃含5％CO2的培養(yǎng)箱中保溫15分鐘；2)加入10ul濃度為100ug/ml的LPS，置于37℃含5％CO2的培養(yǎng)箱中保溫16小時(shí)；3)與1000rpm離心15分鐘，將上清轉(zhuǎn)移入新的板中，測(cè)定TNFa及IL-1β濃度；或凍藏于-20℃，避免反復(fù)凍融。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1及圖1-4。
表1.偽石蒜堿鹽酸鹽抑制TNFα及IL1β的表達(dá)樣品編號(hào) 化學(xué)成分 抑制TNFαIC50 抑制IL-1βIC50
(g/ml) (g/ml)1 偽石蒜堿鹽酸鹽 0.7 2.1以上實(shí)驗(yàn)表明，在正常人外周血單核細(xì)胞中偽石蒜堿鹽酸鹽可明顯抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的前體炎癥因子TNFα和IL-1β的表達(dá)，而且偽石蒜堿鹽酸鹽對(duì)TNFα和IL-1β的抑制呈劑量依賴關(guān)系。
實(shí)施例3 含偽石蒜堿鹽酸鹽的片劑的制備偽石蒜堿鹽酸鹽 30g淀粉3g淀粉漿(10％)適量枸櫞酸 0.15g滑石粉 1.5g將偽石蒜堿鹽酸鹽加淀粉拌和均勻，加8％淀粉漿制成軟件，用14目尼龍篩制粒，70～80℃干燥，經(jīng)10～12目鐵絲篩整粒，與滑石粉混勻后用12mm沖模壓片。
實(shí)施例4 含偽石蒜堿鹽酸鹽的粉針劑的制備偽石蒜堿鹽酸鹽 20gNaOH適量將偽石蒜堿鹽酸鹽加蒸餾水溶解，用NaOH調(diào)PH至7.4，用0.22um的微孔濾膜過(guò)濾，無(wú)菌條件下，分別裝于10ml西林瓶中，轉(zhuǎn)盤(pán)，預(yù)冷凍(低于熔點(diǎn)10～20℃)，放入低于-45℃的冷凍箱中，出結(jié)晶后升華干燥，出箱，軋蓋，即可。
本發(fā)明所涉及的多個(gè)方面已做如上闡述。然而，應(yīng)理解的是，在不偏離本發(fā)明之精神與范圍的前提下，對(duì)上述描述的任何修飾都是允許的。同樣，類似的情況也包括在權(quán)利要求中。
權(quán)利要求
1.偽石蒜堿或其可藥用鹽、前藥在制備TNFα抑制劑中的用途。
2.權(quán)利要求1的用途，其中所述TNFα抑制劑可用于治療下組病癥中的一種或多種類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病、炎性腸病、心力衰竭、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、結(jié)節(jié)病、皮肌炎、銀屑病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、急性髓型白血病、帕金森氏癥、早老性癡呆、抑郁癥、艾滋病癡呆綜合征、膿毒癥、壞疽性膿皮病、敗血癥、感染性休克、白塞氏病、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、Wegener′s肉芽腫、休格連氏干燥癥、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、牙周病、惡病質(zhì)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或肥胖。
3.偽石蒜堿或其可藥用鹽、前藥在制備IL-1β抑制劑中的用途
4.權(quán)利要求3的用途，其中所述IL-1β抑制劑可用于治療下組病癥中的一種或多種類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、敗血癥、牙周病、心力衰竭、皮肌炎、急性胰腺炎、慢性阻塞性肺病、早老性癡呆、骨性關(guān)節(jié)炎、細(xì)菌感染、骨髓增生異常綜合征、葡萄膜炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、哮喘、抑郁癥或硬皮病。
5.偽石蒜堿或其可藥用鹽、前藥在制備治療炎性病癥的藥物中的用途，其特征在于，所述炎性病癥選自下組病癥中的一種或多種類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病、炎性腸病、心力衰竭、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、結(jié)節(jié)病、皮肌炎、銀屑病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、急性髓型白血病、帕金森氏癥、早老性癡呆、抑郁癥、艾滋病癡呆綜合征、膿毒癥、壞疽性膿皮病、敗血癥、感染性休克、白塞氏病、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、Wegener′s肉芽腫、休格連氏干燥癥、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、牙周病、惡病質(zhì)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、細(xì)菌感染或肥胖。
6.一種藥物組合物，包括治療有效量的偽石蒜堿或其可藥用鹽、前藥及可藥用載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及偽石蒜堿或其可藥用鹽、前藥的醫(yī)藥用途，具體涉及偽石蒜堿或其可藥用鹽、前藥在制備作為T(mén)NF－α和/或IL－1β抑制劑的治療或預(yù)防中的用途。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1623547SQ20031012074
公開(kāi)日2005年6月8日 申請(qǐng)日期2003年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月3日
發(fā)明者嚴(yán)孝強(qiáng), 王滔, 馬志明 申請(qǐng)人:和記黃埔醫(yī)藥企業(yè)有限公司