專利名稱：具有優(yōu)異降糖降酯活性的芳烷基氨基酸類ppar全激活劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有治療作用的全新小分子化合物的合成及其在治療2型糖尿病以及相關(guān)的并發(fā)癥方面的臨床應(yīng)用
背景技術(shù)：
代謝綜合癥包括2型糖尿病以及相關(guān)的并發(fā)癥，如肥胖、心血管疾病、異常脂血癥等，這些疾病對社會和經(jīng)濟有相當(dāng)大的影響。雖然目前對2型糖尿病的治療可提高機體對胰島素的敏感性，但對預(yù)防心血管并發(fā)癥卻基本無能為力。因此，人們對開發(fā)既能增加胰島素敏感性又有降低膽固醇/甘油三酯作用的藥物具有極大的興趣。
糖尿病是多種基因紊亂而導(dǎo)致的疾病，目前它困擾著全球相當(dāng)一部分人群。它分為兩種類型(1)1型糖尿病或胰島素依賴型糖尿病(IDDM)，患者分泌極少或根本不分泌胰島素(胰島素是一種調(diào)節(jié)葡萄糖代謝的激素)；(2)2型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)。2型糖尿病患者血漿胰島素的濃度與正常人是基本相同的，但是，患者的機體卻對胰島素具有抵抗作用，因而會進一步影響糖和脂肪在對胰島素敏感的組織即肌肉、肝臟和脂肪組織中的代謝，并且2型糖尿病患者血漿中胰島素的濃度不足以克服這種抵抗作用。糖尿病患者中90％患的是2型糖尿病。這種代謝異常疾病的特征是高血糖，并會引起精神系統(tǒng)病變、腎病、視網(wǎng)膜病、高甘油三酯血癥、肥胖和其他心血管病等代謝綜合癥。
2型糖尿病的治療通常包括控制飲食、鍛煉身體和口服降血糖藥劑，一般這些藥劑包括磺酰脲類藥物和雙胍類藥物。但是，服用磺酰脲類藥物效率不高，并且存在諸多副作用，如導(dǎo)致低血糖癥和肥胖。服用雙胍類藥物則會導(dǎo)致乳液酸毒癥、嘔吐和腹瀉等副作用。因此對于2型糖尿病來說，研制一種既可控制血糖濃度又沒有較大副作用的藥劑具有重要意義。近來，一類名叫噻唑烷二酮的化合物通過提高胰島素敏感性而具有降低血糖的作用，它不促使胰臟分泌胰島素，也不會引起不希望的低血糖，即便增大劑量也是如此。噻唑烷二酮是PPARγ的激活劑，它通過誘發(fā)和調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的分化來產(chǎn)生上述效果。這類能激活PPARγ的化合物(如GSK公司的Avandia和Lilly/Tekada公司的Actos)在臨床上已被證明能用于治療2型糖尿病。PPARγ的激活和葡萄糖代謝(主要通過在肌肉中降低對胰島素的抵抗作用)的確切聯(lián)系還沒有被完全闡明。其起鏈接作用的是脂肪組織而不是肌肉細(xì)胞中的自由脂肪酸，通過它激活PPARγ，繼而產(chǎn)生脂蛋白脂肪酶、脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白和乙酰輔酶A合成酶。由于底物競爭和代謝路徑補償，這反過來會顯著降低血漿中自由脂肪酸的濃度，從而實現(xiàn)從脂肪酸的氧化到葡萄糖的氧化的轉(zhuǎn)換。葡萄糖的氧化主要發(fā)生在處于高代謝狀態(tài)的組織如骨骼肌中，這就會降低這些組織對胰島素的抵抗力。另外，激活PPARγ能調(diào)節(jié)控制葡萄糖和能量平衡的一些基因，這也將會使血糖濃度降低(T.M.Wilson等?！癟he PPARsfromorphan receptors to drug discovery”J.Med.Chem.2000 43527-50；A.Chawla等“Nuclear receptors and lipid physiologyOpening the X-files”，Science 2001 2941866-70)。
盡管噻唑烷二酮類是很好的抗2型糖尿病制劑，但其嚴(yán)重的副作用如心臟增生肥大、血液稀釋和肝毒已限制了它的臨床應(yīng)用。據(jù)報道，在美國和日本已發(fā)生了多起因藥物對肝臟有害而導(dǎo)致肝損傷或致死的事件。另外，選擇性PPARγ配體促使脂肪細(xì)胞分化和白色脂肪堆積，因而導(dǎo)致肥胖的發(fā)生。肥胖與2型糖尿病密切相關(guān)，它既能誘發(fā)2型糖尿病，也會因2型糖尿病而產(chǎn)生。這些不良后果最終會損害機體對胰島素的敏感性。因此，2型糖尿病患者需要一種安全有效的制劑來治療該病，這種制劑應(yīng)具有雙重活性，既可提高機體對胰島素的敏感性，又可通過調(diào)節(jié)自由脂肪酸和甘油三酯的含量降低白色脂肪的沉積。
PPARγ是核受體超家族中的一員，它主要在脂肪組織中表達。這個家族中的另一個成員PPARα主要在肝臟組織中表達，能被一類叫fibrates的配體激活并產(chǎn)生降低甘油三酯和膽固醇含量的作用。PPARα能刺激過氧化物酶的增殖，加速脂肪酸的氧化，從而減少血液中的脂肪酸含量(Keller和WahliTrends Endocrin Metab 1993，4291-296)。最近有報道指出，PPARδ作為脂代謝的調(diào)節(jié)者有廣泛的“燃燒”脂肪的作用。體外實驗中，在脂肪和骨骼肌細(xì)胞中激活PPARδ有助于脂肪酸的氧化和利用。在PPARα表達量很低的脂肪組織中，激活PPARδ可以特異地誘導(dǎo)與脂肪酸氧化和能量消耗相關(guān)基因的表達，從而達到改善脂類含量和減肥的效果。更重要的是，這些激活了PPARδ的動物對高脂飲食和遺傳因素(Lepr(db/db))誘導(dǎo)的肥胖都有完全的抵抗作用。在用PPARδ激活劑短暫處理Lepr(db/db)小鼠后可使堆積的脂肪消耗，而PPARδ缺陷的小鼠用高脂飲食處理則會造成肥胖(Wang YXet al.，Cell 2003 Apr 18；113(2)159-70)。
PPARα、PPARγ和PPARδ均與維甲酸X受體形成異二聚體。RXR/PPAR異二聚體因此也在控制細(xì)胞糖、脂平衡和脂肪細(xì)胞分化方面起了重要作用。已有報道表明，一些新的化合物包括PPARγ的激活劑和PPARα/PPARγ的雙激活劑在預(yù)防和治療人和動物的代謝綜合癥方面有很好的效果(WO 00/08002，WO 01/57001A1，US 6054453，EP 088317B1，WO97/25042，WO02/26729 A2和US 6353018B1)。因此，篩選新的具有PPARα、PPARγ和PPARδ激活劑性能的化合物對代謝異常疾病的綜合治療有非常重要的意義。這些代謝異常疾病包括糖尿病、高血壓、肥胖、胰島素抵抗、高甘油三酯血癥、高血糖、高膽固醇、動脈周樣硬化、冠心病和其他心血管病等代謝綜合癥。
技術(shù)內(nèi)容 本發(fā)明目的之一在于公開一類基于PPAR核受體設(shè)計的具有選擇性激活PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ能力的治療與代謝綜合癥如糖尿病相關(guān)的化合物； 本發(fā)明目的之二在于公開這一類所述的化合物的制備方法； 本發(fā)明目的之三在于公開這一類所述的化合物作為治療與代謝綜合癥相關(guān)的疾病如糖尿病的臨床應(yīng)用。
本發(fā)明所說的化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如通式(I)所示
其中，環(huán)A和環(huán)B分別為五元環(huán)或六元環(huán)，可以是含有一個或多個雜原子(O、S或N原子)的雜環(huán)，可以是飽和環(huán)，也可以是含有一個或多個雙鍵的不飽和環(huán)，還可以是芳香環(huán)。環(huán)A和環(huán)B可以含有一個或多個取代基，其取代基可以是鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、芳烷基、雜環(huán)芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羥烷基、硫代烷基、雜環(huán)取代基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)芳基、雜環(huán)芳氧基、雜環(huán)芳烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基或芳烷氨基； X為共價鍵、CH2CH2、CH＝CH、O、S或NR6，其中R6可以是H、烷基、芳烷基、雜環(huán)芳烷基、雜環(huán)取代基、芳基或雜環(huán)芳基； R1為H、烷基、芳烷基、雜環(huán)芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羥烷基、硫代烷基、雜環(huán)取代基、鹵素、羥基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)芳基、雜環(huán)芳氧基、雜環(huán)芳烷氧基、?；?、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基或芳烷氨基； R2為H、烷基、芳烷基、雜環(huán)芳烷基、雜環(huán)取代基、芳基或雜環(huán)芳基； R3為H、烷基、芳烷基、雜環(huán)芳烷基、雜環(huán)取代基、芳基或雜環(huán)芳基； R4、R5分別為H、烷基、芳烷基、雜環(huán)芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羥烷基、硫代烷基、雜環(huán)取代基、鹵素、羥基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)芳基、雜環(huán)芳氧基、雜環(huán)芳烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基或芳烷氨基；R4和R5可以一起組成一個五元環(huán)或六元環(huán)，該環(huán)可以是含有一個或多個雜原子(O、S或N原子)的雜環(huán)，可以是飽和環(huán)，也可以是含有一個或多個雙鍵的不飽和環(huán)，還可以是芳香環(huán)。該環(huán)可以含有一個或多個取代基，其取代基可以是鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、芳烷基、雜環(huán)芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羥烷基、硫代烷基、雜環(huán)取代基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)芳基、雜環(huán)芳氧基、雜環(huán)芳烷氧基、?；?、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基或芳烷氨基； Alk1為C1-6烷撐 Alk2為C1-2烷撐 Ar1為芳撐、雜環(huán)芳撐或二價雜環(huán)基團，可以含有一個或多個取代基，其取代基可以是鹵素、氨基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基； Ar2為非取代芳基、單取代芳基或多取代芳基，其取代基可以是鹵素、氨基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基；Ar2可以是雜環(huán)芳基或雜環(huán)基團，可以含有一個或多個取代基，其取代基可以是鹵素、氨基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基； 本發(fā)明所述的治療與代謝綜合癥如糖尿病相關(guān)的化合物的優(yōu)選方法之一如通式(1)所示，其中環(huán)A為六員芳香環(huán)； 環(huán)B為六員芳香環(huán)； X為共價鍵、CH2CH2、CH＝CH、O或S； R1為H或烷基； R2為H或烷基； R3為H或烷基； R4、R5分別為H或烷基； Alk1為C2-3烷撐 Alk2為C1-2烷撐 Ar1為芳撐； Ar2為含有取代基的芳基。
本發(fā)明所述的治療與代謝綜合癥如糖尿病相關(guān)的化合物的優(yōu)選方法之二如通式(1)所示，其中環(huán)A為六員芳香環(huán)； 環(huán)B為六員芳香環(huán)； X為共價鍵、CH2CH2、CH＝CH、O或S； R1為H或烷基； R2為H或烷基； R3為H或烷基； R4、R5組成一個六員芳香環(huán)； Alk1為C2-3烷撐 Alk2為C1-2烷撐 Ar1為六員芳香環(huán)； Ar2為含有取代基的芳基。
本發(fā)明所述的治療與代謝綜合癥如糖尿病相關(guān)的化合物的優(yōu)選方法之三如通式(1)所示，其中環(huán)A為苯環(huán)； 環(huán)B為苯環(huán)； X為共價鍵、CH2CH2、CH＝CH、O或S； R1為H； R2為H； R3為H； R4為甲基、R5為H； Alk1為CH2CH2 Alk2為CH2 Ar1為苯環(huán)； Ar2為非取代苯環(huán)或含有一個氟或多個氟的苯環(huán)。
本發(fā)明所述的治療與代謝綜合癥如糖尿病相關(guān)的化合物的優(yōu)選方法之四如通式(1)所示，其中環(huán)A為苯環(huán)； 環(huán)B為苯環(huán)； X為共價鍵、CH2CH2、CH＝CH、O或S； R1為H； R2為H； R3為H； R4、R5組成一個苯環(huán)； Alk1為CH2CH2 Alk2為CH2 Ar1為苯環(huán)； Ar2為非取代苯環(huán)或含有一個氟或多個氟的苯環(huán)。
本發(fā)明所述的治療與代謝綜合癥如糖尿病相關(guān)的化合物的優(yōu)選方法之五如通式(1)所示，其中環(huán)A為苯環(huán)； 環(huán)B為苯環(huán)； X為共價鍵、CH2CH2、CH＝CH、O或S； R1為H； R2為H； R3為H； R4為甲基、R5為H； Alk1為CH2CH2 Alk2為CH2 Ar1為苯環(huán)； Ar2為非取代吡啶環(huán)或含有一個氟或多個氟的吡啶環(huán)。
本發(fā)明所述的治療與代謝綜合癥如糖尿病相關(guān)的化合物的優(yōu)選方法之六如通式(1)所示，其中環(huán)A為苯環(huán)； 環(huán)B為苯環(huán)； X為共價鍵、CH2CH2、CH＝CH、O或S； R1為H； R2為H； R3為H； R4、R5組成一個苯環(huán)； Alk1為CH2CH2 Alk2為CH2 Ar1為苯環(huán)； Ar2為非取代吡啶環(huán)或含有一個氟或多個氟的吡啶環(huán)。
本發(fā)明所述的“烷基”，包括直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、特丁基、正戊基、異戊基、正己基、異己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等； 本發(fā)明所述的“芳烷基”，是指含有芳環(huán)的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，如芐基、苯乙基、3-苯基丙基、1-萘甲基等； 本發(fā)明所述的“雜環(huán)芳烷基”，是指含有雜原子芳環(huán)的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，如2-呋喃甲基、3-呋喃甲基、2-吡啶甲基等； 本發(fā)明所述的“氨基烷基”，是指與氨基相連的烷基，如氨基乙基、1-氨基丙基、1-氨基丙基等； 本發(fā)明所述的“烷氧基烷基”，是指與烷氧基相連的烷基，如甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基等； 本發(fā)明所述的“芳氧基烷基”，是指與芳氧基相連的烷基，如苯氧基甲基、苯氧基十二烷基、1-萘氧基乙基等； 本發(fā)明所述的“芳烷氧基烷基”，是指與芳烷氧基相連的烷基，如芐氧基甲基、3-苯丙氧基乙基等； 本發(fā)明所述的“羥基烷基”，是指與羥基相連的烷基，如羥乙基、1-羥基丙基、2-羥基丙基等； 本發(fā)明所述的“硫代烷基”，是指與基團SR相連的烷基，如硫甲基、甲硫甲基、苯硫甲基等； 本發(fā)明所述的“雜環(huán)”，是指含一個或多個雜原子(氮、氧或硫)的飽和或不飽和雜環(huán)，如四氫吡咯、二氫吡咯、二氫吡唑、哌啶、嗎啉、咪唑、吡啶等； 本發(fā)明所述的“鹵素”，為氟、氯、溴、碘； 本發(fā)明所述的“烷氧基”，是指烷基與氧原子相連所形成的基團，其中，氧原子具有自由成鍵能力，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基等； 本發(fā)明所述的“芳基”，包括含取代基或不含取代基的芳環(huán)，取代基可以是鹵素、氨基、羥基、烷基或烷氧基，如苯基、萘基等； 本發(fā)明所述的“芳氧基”，是指芳基與氧原子相連所形成的基團，其中，氧原子具有自由成鍵能力，如苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等； 本發(fā)明所述的“芳基烷氧基”，是指含有芳基的烷氧基，其中，氧原子具有自由成鍵能力，如芐氧基、苯乙氧基、1-萘基甲氧基等； 本發(fā)明所述的“雜環(huán)芳基”，是指含有一個或多個雜原子(O、S或N原子)的五員、六員單環(huán)或九員、十員雙環(huán)芳香取代基，如呋喃、硫酚、吡咯、咪唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、喹啉、吲哚、苯并咪唑等； 本發(fā)明所述的“雜環(huán)芳氧基”，是指雜環(huán)芳基與氧原子相連所形成的基團，其中，氧原子具有自由成鍵能力，其雜環(huán)芳基可以是吡咯、咪唑、三唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、喹啉、吲哚、苯并咪唑等； 本發(fā)明所述的“雜環(huán)芳基烷氧基”，是指雜環(huán)芳基烷基與氧原子相連所形成的基團，其中，氧原子具有自由成鍵能力，其雜環(huán)芳基烷基如2-呋喃甲基、3-呋喃甲基、2-吡啶甲基等； 本發(fā)明所述的“?；?，是指烷基與羰基相連所形成的基團，如乙?；⒈；?、丁?；?、戊酰基等。
本發(fā)明所述的“?；趸?，是指酰基與氧原子相連所形成的基團，其中，氧原子具有自由成鍵能力，如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基等。
本發(fā)明所述的“烷基胺基”，是指烷基與氨基的氮原子相連所形成的基團，其中，氮原子具有自由成鍵能力，如甲胺基、乙胺基、丙胺基、丁胺基、環(huán)丙胺基、環(huán)戊胺基、環(huán)己胺基等； 本發(fā)明所述的“芳基胺基”，是指芳基與氨基的氮原子相連所形成的基團，其中，氮原子具有自由成鍵能力，如苯胺基、萘胺基等； 本發(fā)明所述的“芳烷基胺基”，是指芳烷基與氨基的氮原子相連所形成的基團，其中，氮原子具有自由成鍵能力，如芐胺基、苯乙氨基、3-苯丙氨基、1-萘甲基胺基等； 本發(fā)明所說的化合物的合成路線如下所示

化合物1與β-二酮2反應(yīng)，得到乙烯酰胺類似物3，收率為95-98％；化合物3與相應(yīng)的二溴烷烴在KOH存在下進行O-烷基化反應(yīng)，得到醚4，收率15-20％；醚4與化合物5在四丁基溴化銨、NaOH存在下進行N-烷基化反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物6，收率20-25％。
本發(fā)明還包括所述化合物的藥用制劑，其中含有一種或多種通式(1)所示的化合物及其鹽，以及藥用載體輔料或稀釋劑。該制劑用于治療II型糖尿病及其綜合癥如高血壓、肥胖、胰島素抵抗、高血脂、高血糖、高血膽固醇、動脈硬化、冠狀動脈疾病及其他心血管疾病。該制劑還可以用于治療血管球性腎炎、血管球性硬化等腎病及綜合癥。
本發(fā)明所說的藥用制劑為藥物常用的劑型，如片劑、膠囊、粉劑、糖漿、液劑、懸浮劑、針劑?？梢詢?nèi)含香料、甜味劑、液體或固體填料或稀釋劑。該制劑中最多可含有65％的有效成分，通常含有0.5～40％的有效成分，較佳含量為1～20％，最佳含量為1～10％，其余組分為載體填料、稀釋劑或溶劑。
本發(fā)明所說的藥用載體輔料或稀釋劑，包括《藥用賦形劑手冊》(美國藥學(xué)協(xié)會，1986年10月)所列的載體填料，但并不局限于這些載體填料。
通式(1)所說的化合物在臨床上可以通過口服或注射方式對哺乳動物(包括人)進行用藥，其中尤以口服方式最佳。用藥劑量為每日0.01～200mg/kg體重，較佳用藥劑量為每日0.01～100mg/kg體重，最佳用藥劑量為每日0.1～50mg/kg體重，同時，最佳劑量視個體而定，通常開始時劑量較小，然后逐漸增加用量。


圖1為RXR/PPAR-α異二聚體激活劑的活性示意圖； 圖2為RXR/PPAR-γ異二聚體激活劑的活性示意圖； 圖3為RXR/PPAR-δ異二聚體激活劑的活性示意圖； 圖4為小鼠的血糖濃度與作用天數(shù)效果示意圖； 圖5為大鼠的血糖濃度與作用時間效果示意圖； 圖6為大鼠的血糖濃度與作用時間又一實施例效果示意圖。
下面結(jié)合實例進一步闡明本發(fā)明的內(nèi)容 實施例1 2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基丙烯胺)-3-(4-羥基苯基)- 丙酸甲酯的制備
于反應(yīng)瓶中加入4.00克(20.51mmol)L-酪氨酸甲酯、3.66克(22.56mmol)1-苯甲?；?50毫升甲醇，回流反應(yīng)24小時，真空濃縮去除溶劑得粗產(chǎn)品，層析分離(展開劑正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得6.8克(98％)目標(biāo)化合物。 實施例2 2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基丙烯胺)-3-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-丙酸甲酯的制備
于反應(yīng)瓶中加入0.17克(2.95mmol)KOH、1.00克(2.95mmol)2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基丙烯胺)-3-(4-羥基苯基)-丙酸甲酯、5.54克(29.50mmol)1，2-二溴乙烷及20毫升乙醇，回流反應(yīng)8小時，過濾去除固體不溶物，將濾液真空濃縮得粗產(chǎn)品，層析分離(展開劑正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得0.22克(17％)目標(biāo)化合物。 實施例3 2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基丙烯胺)-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS023)的制備
于反應(yīng)瓶中加入0.082克卡巴唑(0.49mmol)、0.22克(0.49mmol)2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基丙烯胺)-3-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-丙酸甲酯、0.084克(1.08mmol)50％NaOH、0.08克四丁基溴化銨及10毫升苯，回流反應(yīng)10小時，在加入30毫升苯，水洗(3×30毫升)，干燥，真空濃縮得粗產(chǎn)品，層析分離(展開劑甲醇∶氯仿＝4∶1)得0.05克(20％)目標(biāo)化合物。HRMS(C33H30N2O4)計算值(％)518.6123；實測值(％)518.6125。元素分析(C33H30N2O4)計算值(％)C，76.43％；H，5.83％；N，5.40％；實測值(％)C，76.21％；H，5.85％；N，5.39％。 實施例4 2-(1-甲基-3-氧代-3-(4-氟苯基)丙烯胺)-3-(4-羥基苯基)- 丙酸甲酯的制備
于反應(yīng)瓶中加入4.00克(20.51mmol)L-酪氨酸甲酯、4.06克(22.56mmol)1-(4-氟苯甲?；?丙酮及150毫升甲醇，回流反應(yīng)24小時，真空濃縮去除溶劑得粗產(chǎn)品，層析分離(展開劑正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得7.03克(96％)目標(biāo)化合物。 實施例5 2-(1-甲基-3-氧代-3-(4-氟苯基)丙烯胺)-3-(4-(2-溴乙氧基) 苯基)-丙酸甲酯的制備
于反應(yīng)瓶中加入0.17克(2.95mmol)KOH、1.05克(2.95mmol)2-(1-甲基-3-氧代-3-(4-氟苯基)丙烯胺)-3-(4-羥基苯基)-丙酸甲酯、5.54克(29.50mmol)1，2-二溴乙烷及20毫升乙醇，回流反應(yīng)8小時，過濾去除固體不溶物，將濾液真空濃縮得粗產(chǎn)品，層析分離(展開劑正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得0.37克(27％)目標(biāo)化合物。
實施例6 2-(1-甲基-3-氧代-3-(4-氟苯基)丙烯胺)-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基) 苯基)-丙酸的制備
于反應(yīng)瓶中加入0.082克卡巴唑(0.49mmol)、0.23克(0.49mmol)2-(1-甲基-3-氧代-3-(4-氟苯基)丙烯胺)-3-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-丙酸甲酯、0.084克(1.08mmol)50％NaOH、0.08克四丁基溴化銨及10毫升苯，回流反應(yīng)10小時，在加入30毫升苯，水洗(3×30毫升)，干燥，真空濃縮得粗產(chǎn)品，層析分離(展開劑甲醇∶氯仿＝4∶1)得0.06克(23％)目標(biāo)化合物。HRMS(C33H29FN2O4)計算值(％)536.6027；實測值(％)536.6025。元素分析(C33H29FN2O4)計算值(％)C，73.86％；H，5.45％；N，5.22％；實測值(％)C，73.63％；H，5.46％；N，5.20％。 實施例7 2-(1-甲基-3-氧代-3-(3-吡啶基)丙烯胺)-3-(4-羥基苯基)- 丙酸甲酯的制備
于反應(yīng)瓶中加入4.00克(20.51mmol)L-酪氨酸甲酯、3.68克(22.56mmol)1-煙?；?50毫升甲醇，回流反應(yīng)24小時，真空濃縮去除溶劑得粗產(chǎn)品，層析分離(展開劑正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得5.51克(79％)目標(biāo)化合物。 實施例8 2-(1-甲基-3-氧代-3-(3-吡啶基)丙烯胺)-3-(4-(2-溴乙氧基) 苯基)-丙酸甲酯的制備
于反應(yīng)瓶中加入0.17克(2.95mmol)KOH、1.00克(2.95mmol)2-(1-甲基-3-氧代-3-(3-吡啶基)丙烯胺)-3-(4-羥基苯基)-丙酸甲酯、5.54克(29.50mmol)1，2-二溴乙烷及20毫升乙醇，回流反應(yīng)8小時，過濾去除固體不溶物，將濾液真空濃縮得粗產(chǎn)品，層析分離(展開劑正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得0.20克(15％)目標(biāo)化合物。實施例9 2-(1-甲基-3-氧代-3-(3-吡啶基)丙烯胺)-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基) 苯基)-丙酸的制備
于反應(yīng)瓶中加入0.082克卡巴唑(0.49mmol)、0.22克(0.49mmol)2-(1-甲基-3-氧代-3-(3-吡啶基)丙烯胺)-3-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-丙酸甲酯、0.084克(1.08mmol)50％NaOH、0.08克四丁基溴化銨及10毫升苯，回流反應(yīng)10小時，在加入30毫升苯，水洗(3×30毫升)，干燥，真空濃縮得粗產(chǎn)品，層析分離(展開劑甲醇∶氯仿＝4∶1)得0.04克(16％)目標(biāo)化合物。HRMS(C32H29N3O4)計算值(％)519.6001；實測值(％)519.6003。元素分析(C32H29N3O4)計算值(％)C，73.97％；H，5.63％；N，8.09％；實測值(％)C，73.84％；H，5.65％；N，8.11％。 實施例10 2-((2-苯甲酰苯基)氨基)-3-(4-羥基苯基)- 丙酸甲酯的制備
于反應(yīng)瓶中加入78.0克(0.4mol)L-酪氨酸甲酯、90.9克(0.45mol)2-苯甲?；h(huán)己酮、20.0克5％鈀-碳催化劑及1000毫升苯甲醚，回流反應(yīng)2小時，同時用分水器除去反應(yīng)過程中生成的水。將反應(yīng)混合物冷卻至80℃，過濾除去鈀-碳催化劑。然后再將反應(yīng)混合物冷卻至40℃，加入1000毫升正己烷，于-20℃靜置48小時，過濾，洗滌(5×200毫升正己烷)得粗產(chǎn)品。將粗產(chǎn)品加入250毫升甲醇中，回流30分鐘，過濾，洗滌(2×50毫升甲醇)，干燥得60.2克(40.1％)目標(biāo)化合物。 實施例11 2-((2-苯甲酰苯基)氨基)-3-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-丙酸甲酯的制備
于反應(yīng)瓶中加入0.17克(2.95mmol)KOH、1.11克(2.95mmol)2-((2-苯甲酰苯基)氨基)-3-(4-羥基苯基)-丙酸甲酯、5.54克(29.50mmol)1，2-二溴乙烷及20毫升乙醇，回流反應(yīng)8小時，過濾去除固體不溶物，將濾液真空濃縮得粗產(chǎn)品，層析分離(展開劑正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得0.30克(21％)目標(biāo)化合物。 實施例12 2-((2-苯甲酰苯基)氨基)-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS0381)的制備
于反應(yīng)瓶中加入0.082克卡巴唑(0.49mmol)、0.24克(0.49mmol)2-((2-苯甲酰苯基)氨基)-3-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-丙酸甲酯、0.084克(1.08mmol)50％NaOH、0.08克四丁基溴化銨及10毫升苯，回流反應(yīng)10小時，在加入30毫升苯，水洗(3×30毫升)，干燥，真空濃縮得粗產(chǎn)品，層析分離(展開劑甲醇∶氯仿＝4∶1)得0.06克(22％)目標(biāo)化合物。HRMS(C36H30N2O4)計算值(％)554.6453；實測值(％)554.6451。元素分析(C36H30N2O4)計算值(％)C，77.96％；H，5.45％；N，5.05％；實測值(％)C，77.83％；H，5.46％；N，5.07％。 實施例13 2-[(2-(4-氟苯甲?；?苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)- 丙酸甲酯的制備
于反應(yīng)瓶中加入78.0克(0.4mol)L-酪氨酸甲酯、99.0克(0.45mol)2-(4-氟苯甲?；?環(huán)己酮、20.0克5％鈀-碳催化劑及1000毫升苯甲醚，回流反應(yīng)2小時，同時用分水器除去反應(yīng)過程中生成的水。將反應(yīng)混合物冷卻至80℃，過濾除去鈀-碳催化劑。然后再將反應(yīng)混合物冷卻至40℃，加入1000毫升正己烷，于-20℃靜置48小時，過濾，洗滌(5×200毫升正己烷)得粗產(chǎn)品。將粗產(chǎn)品加入250毫升甲醇中，回流30分鐘，過濾，洗滌(2×50毫升甲醇)，干燥得75.6克(48.1％)目標(biāo)化合物。 實施例14 2-[(2-(4-氟苯甲?；?苯基)氨基]-3-(4-(2-溴乙氧基) 苯基)-丙酸甲酯的制備
于反應(yīng)瓶中加入0.17克(2.95mmol)KOH、1.16克(2.95mmol)2-[(2-(4-氟苯甲?；?苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)-丙酸甲酯、5.54克(29.50mmol)1，2-二溴乙烷及20毫升乙醇，回流反應(yīng)8小時，過濾去除固體不溶物，將濾液真空濃縮得粗產(chǎn)品，層析分離(展開劑正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得0.56克(38％)目標(biāo)化合物。 實施例15 2-[[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基) 苯基)-丙酸(CS038)的制備
于反應(yīng)瓶中加入0.082克卡巴唑(0.49mmol)、0.25克(0.49mmol)2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-丙酸甲酯、0.084克(1.08mmol)50％NaOH、0.08克四丁基溴化銨及10毫升苯，回流反應(yīng)10小時，在加入30毫升苯，水洗(3×30毫升)，干燥，真空濃縮得粗產(chǎn)品，層析分離(展開劑甲醇∶氯仿＝4∶1)得0.10克(36％)目標(biāo)化合物。HRMS(C36H29FN2O4)計算值(％)572.6357；實測值(％)572.6354。元素分析(C36H29FN2O4)計算值(％)C，75.51％；H，5.11％；N，4.89％；實測值(％)C，75.83％；H，5.10％；N，4.90％。
實施例16 2-((2-煙酰基苯基)氨基)-3-(4-羥基苯基)-丙酸甲酯的制備
于反應(yīng)瓶中加入78.0克(0.4mol)L-酪氨酸甲酯、91.4克(0.45mol)2-煙?；h(huán)己酮、20.0克5％鈀-碳催化劑及1000毫升苯甲醚，回流反應(yīng)2小時，同時用分水器除去反應(yīng)過程中生成的水。將反應(yīng)混合物冷卻至80℃，過濾除去鈀-碳催化劑。然后再將反應(yīng)混合物冷卻至40℃，加入1000毫升正己烷，于-20℃靜置48小時，過濾，洗滌(5×200毫升正己烷)得粗產(chǎn)品。將粗產(chǎn)品加入250毫升甲醇中，回流30分鐘，過濾，洗滌(2×50毫升甲醇)，干燥得58.6克(39.0％)目標(biāo)化合物。
實施例17 2-((2-煙酰基苯基)氨基)-3-(4-(2-溴乙氧基) 苯基)-丙酸甲酯的制備
于反應(yīng)瓶中加入0.17克(2.95mmol)KOH、1.10克(2.95mmol)2-((2-煙酰基苯基)氨基)-3-(4-羥基苯基)-丙酸甲酯、5.54克(29.50mmol)1，2-二溴乙烷及20毫升乙醇，回流反應(yīng)8小時，過濾去除固體不溶物，將濾液真空濃縮得粗產(chǎn)品，層析分離(展開劑正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得0.40克(28.2％)目標(biāo)化合物。
實施例18 2-((2-煙酰基苯基)氨基)-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基) 苯基)-丙酸的制備
于反應(yīng)瓶中加入0.082克卡巴唑(0.49mmol)、0.24克(0.49mmol)2-((2-煙?；交?氨基)-3-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-丙酸甲酯、0.084克(1.08mmol)50％NaOH、0.08克四丁基溴化銨及10毫升苯，回流反應(yīng)10小時，在加入30毫升苯，水洗(3×30毫升)，干燥，真空濃縮得粗產(chǎn)品，層析分離(展開劑甲醇∶氯仿＝4∶1)得0.05克(18％)目標(biāo)化合物。HRMS(C35H29N3O4)計算值(％)555.6331；實測值(％)555.6329。元素分析(C35H29N3O4)計算值(％)C，75.66％；H，5.26％；N，7.56％；實測值(％)C，75.42％；H，5.27％；N，7.07％。
實施例19 2-((2-苯甲酰苯基)氨基)-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基) 苯基)-丙酸(CS0381)的放大合成
于反應(yīng)瓶中加入2.00千克K2CO3、555克(1.48mol)2-((2-苯甲酰苯基)氨基)-3-(4-羥基苯基)-丙酸甲酯、1000毫升1，2-二溴乙烷及5000毫升乙腈，室溫反應(yīng)24小時，過濾去除固體不溶物，將濾液真空濃縮得粗產(chǎn)品，層析分離(展開劑正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得442克(62％)2-((2-苯甲酰苯基)氨基)-3-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-丙酸甲酯。
于反應(yīng)瓶中加入82克卡巴唑(0.49mol)、240克(0.49mol)2-((2-苯甲酰苯基)氨基)-3-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-丙酸甲酯、105克(1.05mol)40％NaOH、80克四丁基溴化銨及3000毫升苯，回流反應(yīng)10小時，將有機相真空濃縮得粗產(chǎn)品，層析分離(展開劑甲醇∶氯仿＝8∶1)得78克(28.7％)目標(biāo)化合物。
實施例20 2-[(2-(4-氟苯甲?；?苯基)氨基]-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基) 苯基)-丙酸(CS038)的放大合成
于反應(yīng)瓶中加入2.00千克K2CO3、581克(1.48mol)2-[(2-(4-氟苯甲?；?苯基)氨基]-3-(4-羥基苯基)-丙酸甲酯、1000毫升1，2-二溴乙烷及5000毫升乙腈，室溫反應(yīng)24小時，過濾去除固體不溶物，將濾液真空濃縮得粗產(chǎn)品，層析分離(展開劑正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)得429克(58％)2-[(2-(4-氟苯甲?；?苯基)氨基]-3-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-丙酸甲酯。
于反應(yīng)瓶中加入83.5克(0.50mol)卡巴唑、250克(0.50mol)2-[(2-(4-氟苯甲?；?苯基)氨基]-3-(4-(2-溴乙氧基)苯基)-丙酸甲酯、108克(1.058mol)40％NaOH、80克四丁基溴化銨及3000毫升苯，回流反應(yīng)10小時，將有機相真空濃縮得粗產(chǎn)品，層析分離(展開劑甲醇∶氯仿＝8∶1)得91.5克(32％)目標(biāo)化合物。 實施例21 2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基丙烯胺)-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS023)、2-((2-苯甲酰苯基)氨基)-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS0381)、2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS038)在體外實驗中顯示出RXR/PPAR- α異二聚體激活劑的活性，見圖1。
螢火蟲熒光素酶報告基因系統(tǒng)對化合物RXR/PPAR-α異二聚體活性的分析。用PCR的方法從HepG2細(xì)胞中克隆到全長的PPAR-αcDNA，所用的引物序列1為5′-acgtgcttcctgcttcataga-3′，序列2為5′-cctgagattagccacctccc-3′，將擴增到的PCR產(chǎn)物插入表達載體后測序鑒定。報告基因用Promega公司的熒光素酶檢測載體pGL3-Promoter構(gòu)建，在它上游插入了三個拷貝的PPAR反應(yīng)元件pHD(序列3為5′-gatcctctcctttgacctattgaactattacctacatttga-3′)。轉(zhuǎn)染實驗用SMMC-7721細(xì)胞在96孔板中進行，在轉(zhuǎn)報告基因的同時共轉(zhuǎn)RXR和PPAR-α基因，轉(zhuǎn)染24小時后加入待檢測的化合物和陽性藥物WY(WY14，643)，并使溶劑DMSO的終濃度保持在0.1％。化合物作用24小時后裂解細(xì)胞并進行熒光素酶活性的檢測。 實施例22 2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基丙烯胺)-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS023)、2-((2-苯甲酰苯基)氨基)-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS0381)、2-[(2-(4-氟苯甲?；?苯基)氨基]-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS038)在體外實驗中顯示出RXR/PPAR-γ異二聚體激活劑的活性，見圖2。
螢火蟲熒光素酶報告基因系統(tǒng)對化合物RXR/PPAR-γ異二聚體活性的分析。用PCR的方法從人的脂肪組織中克隆到全長的PPAR-γcDNA，所用的引物序列4為5′-ggggtacctgcttcagcagcgtgttcga-3′，序列5為5′-gctctagatgttggcagtggctcaggac-3′，將擴增到的PCR產(chǎn)物插入表達載體后測序鑒定。報告基因用Promega公司的熒光素酶檢測載體pGL3-Promoter構(gòu)建，在它上游插入了一個拷貝的PPAR反應(yīng)元件(序列6為5′-cgcgttcctttccgaacgtgacctttgtcctggtccccttttgct-3′)。轉(zhuǎn)染實驗用SMMC-7721細(xì)胞在96孔板中進行，在轉(zhuǎn)報告基因的同時共轉(zhuǎn)RXR和PPAR-γ基因，轉(zhuǎn)染24小時后加入待檢測的化合物和陽性藥物Ros(Rosiglitazone)，并使溶劑DMSO的終濃度保持在0.1％?；衔镒饔?4小時后裂解細(xì)胞并進行熒光素酶活性的檢測。實施例23 2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基丙烯胺)-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS023)、2-((2-苯甲酰苯基)氨基)-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS0381)、2-[(2-(4-氟苯甲?；?苯基)氨基]-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS038)在體外實驗中顯示出RXR/PPAR-δ異二聚體激活劑的活性。
螢火蟲熒光素酶報告基因系統(tǒng)對化合物RXR/PPAR-δ異二聚體活性的分析。用PCR的方法從人的脂肪組織中克隆到全長的PPAR-δcDNA，所用的引物序列7為5′-ggggtaccggaaagcagggtcagatacc-3′，序列8為5′-gctctagagctggtcaatggaaaagtca-3′，將擴增到的PCR產(chǎn)物插入表達載體后測序鑒定。報告基因用Promega公司的熒光素酶檢測載體pGL3-Promoter構(gòu)建，在它上游插入了三個拷貝的PPAR反應(yīng)元件(序列9為5′-gatctaggtcaaaggtcaaatct-3′)。轉(zhuǎn)染實驗用SMMC-7721細(xì)胞在96孔板中進行，在轉(zhuǎn)報告基因的同時共轉(zhuǎn)RXR和PPAR-δ基因，轉(zhuǎn)染24小時后加入待檢測的化合物和陽性藥物2-Bro(2-Bromohexadecanoic acid)，并使溶劑DMSO的終濃度保持在0.1％?；衔镒饔?4小時后裂解細(xì)胞并進行熒光素酶活性的檢測，見圖3。
實施例24 2-(1-甲基-3-氧代-3-苯基丙烯胺)-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS023)、2-((2-苯甲酰苯基)氨基)-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS0381)、2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS038)可有效降低db/db小鼠中的血糖濃度。每組實驗中的小鼠數(shù)目為10只，見圖4。
實施例25 2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS038)在胰島素耐量實驗中可增加胰島素敏感性。下圖是給藥13天后，測定胰島素耐量的實驗結(jié)果。藥物劑量按毫克/公斤體重表示，Ros-4表示陽性藥物Rosiglitazone用4毫克/公斤體重，CS-4表示CS038用4毫克/公斤體重，CS-30表示CS038用30毫克/公斤體重，所有給藥組和對照組(Control)均用肥胖大鼠，而正常組(normal)則用正常大鼠。每組實驗中的大鼠數(shù)目為10只，見圖5。實施例26 2-[(2-(4-氟苯甲?；?苯基)氨基]-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS038)在葡萄糖耐量實驗中可提高對葡萄糖的耐量。下圖是給藥13天后，測定葡萄糖耐量的實驗結(jié)果。藥物劑量按毫克/公斤體重表示，Ros-4表示陽性藥物Rosiglitazone用4毫克/公斤體重，CS-4表示CS038用4毫克/公斤體重，CS-30表示CS038用30毫克/公斤體重，所有給藥組和對照組(Control)均用肥胖大鼠，而正常組(normal)則用正常大鼠。每組實驗中的大鼠數(shù)目為10只，見圖6。 實施例27 2-[(2-(4-氟苯甲酰基)苯基)氨基]-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS038)可降低肥胖大鼠的甘油三酯。下表是給藥13天后，測定甘油三酯含量的實驗結(jié)果。所有給藥組和對照組均用肥胖大鼠，而正常組則用正常大鼠。每組實驗中的大鼠數(shù)目為10只，見表1。
實施例28 2-[(2-(4-氟苯甲?；?苯基)氨基]-3-(4-(2-卡巴唑基乙氧基)苯基)-丙酸(CS038)對肥胖鼠體重沒有影響。在給藥15天后，發(fā)現(xiàn)對大鼠體重和腹部脂肪含量不存在誘導(dǎo)。所有給藥組和對照組均用肥胖大鼠，每組實驗中的大鼠數(shù)目為10只，見表2。
大鼠給藥劑量 甘油三酯膽固醇 分類(mg/kg) (mg/dl) (mg/dl) 正常組 - 149.6±39.8* 73.1±7.8** 對照組 - 233.9±101.6109.4±26.7 CS038 4 150.3±52.1* 98.4±29.4 CS038 30143.2±61.8* 86.6±37.7 Ros4 273.3±87.4 112.7±25.5 與正常組相比 *P＜0.05，**P＜0.01 表1大鼠 給藥劑量分類(mg/kg)大鼠體重(克)腹脂重量(克) 0天 6天 9天 15天對照組 -CS0384CS03830Ros 4 576.5±138.0 569.4±142.1 568.5±145.3 562.7±136.5 591.5±130.0 580.8±130.2 575.2±130.6 569.4±122.9 580.5±134.9 586.1±143.2 586.5±144.2 578.3±176.8 594.9±169.3 604.5±181.4 601.6±183.9 596.4±176.8 60.4±21.0 55.8±16.8 56.6±21.1 63.1±31.4 表權(quán)利要求
1、一種芳烷基氨基酸的衍生物，其特征在于，該化合物的結(jié)構(gòu)通式如下所示
其中，環(huán)A和環(huán)B分別為五元環(huán)或六元環(huán)，可以是含有一個或多個雜原子(O、S或N原子)的雜環(huán)，可以是飽和環(huán)，也可以是含有一個或多個雙鍵的不飽和環(huán)，還可以是芳香環(huán)。環(huán)A和環(huán)B可以含有一個或多個取代基，其取代基可以是鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、芳烷基、雜環(huán)芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羥烷基、硫代烷基、雜環(huán)取代基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)芳基、雜環(huán)芳氧基、雜環(huán)芳烷氧基、?；?、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基或芳烷氨基；
X為共價鍵、CH2CH2、CH＝CH、O、S或NR6，其中R6可以是H、烷基、芳烷基、雜環(huán)芳烷基、雜環(huán)取代基、芳基或雜環(huán)芳基；
R1為H、烷基、芳烷基、雜環(huán)芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羥烷基、硫代烷基、雜環(huán)取代基、鹵素、羥基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)芳基、雜環(huán)芳氧基、雜環(huán)芳烷氧基、?；?、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基或芳烷氨基；
R2為H、烷基、芳烷基、雜環(huán)芳烷基、雜環(huán)取代基、芳基或雜環(huán)芳基；
R3為H、烷基、芳烷基、雜環(huán)芳烷基、雜環(huán)取代基、芳基或雜環(huán)芳基；
R4、R5分別為H、烷基、芳烷基、雜環(huán)芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羥烷基、硫代烷基、雜環(huán)取代基、鹵素、羥基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)芳基、雜環(huán)芳氧基、雜環(huán)芳烷氧基、?；ⅤＱ趸?、氨基、烷氨基、芳氨基或芳烷氨基；R4和R5可以一起組成一個五元環(huán)或六元環(huán)，該環(huán)可以是含有一個或多個雜原子(O、S或N原子)的雜環(huán)，可以是飽和環(huán)，也可以是含有一個或多個雙鍵的不飽和環(huán)，還可以是芳香環(huán)。該環(huán)可以含有一個或多個取代基，其取代基可以是鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、芳烷基、雜環(huán)芳烷基、氨烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、羥烷基、硫代烷基、雜環(huán)取代基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)芳基、雜環(huán)芳氧基、雜環(huán)芳烷氧基、?；?、酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基或芳烷氨基；
Alk1為C1-6烷撐
Alk2為C1-2烷撐
Ar1為芳撐、雜環(huán)芳撐或二價雜環(huán)基團，可以含有一個或多個取代基，其取代基可以是鹵素、氨基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基；
Ar2為非取代芳基、單取代芳基或多取代芳基，其取代基可以是鹵素、氨基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基；Ar2可以是雜環(huán)芳基或雜環(huán)基團，可以含有一個或多個取代基，其取代基可以是鹵素、氨基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基；
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的優(yōu)選方法之一為
環(huán)A為六員芳香環(huán)；
環(huán)B為六員芳香環(huán)；
X為共價鍵、CH2CH2、CH＝CH、O或S；
R1為H或烷基；
R2為H或烷基；
R3為H或烷基；
R4、R5分別為H或烷基；
Alk1為C2-3烷撐
Alk2為C1-2烷撐
Ar1為芳撐；
Ar2為含有取代基的芳基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的優(yōu)選方法之二為
環(huán)A為六員芳香環(huán)；
環(huán)B為六員芳香環(huán)；
X為共價鍵、CH2CH2、CH＝CH、O或S；
R1為H或烷基；
R2為H或烷基；
R3為H或烷基；
R4、R5組成一個六員芳香環(huán)；
Alk1為C2-3烷撐
Alk2為C1-2烷撐
Ar1為六員芳香環(huán)；
Ar2為含有取代基的芳基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的優(yōu)選方法之三為
環(huán)A為苯環(huán)；
環(huán)B為苯環(huán)；
X為共價鍵、CH2CH2、CH＝CH、O或S；
R1為H；
R2為H；
R3為H；
R4為甲基、R5為H；
Alk1為CH2CH2
Alk2為CH2
Ar1為苯環(huán)；
Ar2為非取代苯環(huán)或含有一個氟或多個氟的苯環(huán)。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的優(yōu)選方法之四為
環(huán)A為苯環(huán)；
環(huán)B為苯環(huán)；
X為共價鍵、CH2CH2、CH＝CH、O或S；
R1為H；
R2為H；
R3為H；
R4、R5組成一個苯環(huán)；
Alk1為CH2CH2
Alk2為CH2
Ar1為苯環(huán)；
Ar2為非取代苯環(huán)或含有一個氟或多個氟的苯環(huán)。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的優(yōu)選方法之五為
環(huán)A為苯環(huán)；
環(huán)B為苯環(huán)；
X為共價鍵、CH2CH2、CH＝CH、O或S；
R1為H；
R2為H；
R3為H；
R4為甲基、R5為H；
Alk1為CH2CH2
Alk2為CH2
Ar1為苯環(huán)；
Ar2為非取代吡啶環(huán)或含有一個氟或多個氟的吡啶環(huán)。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的優(yōu)選方法之六為
環(huán)A為苯環(huán)；
環(huán)B為苯環(huán)；
X為共價鍵、CH2CH2、CH＝CH、O或S；
R1為H；
R2為H；
R3為H；
R4、R5組成一個苯環(huán)；
Alk1為CH2CH2
Alk2為CH2
Ar1為苯環(huán)；
Ar2為非取代吡啶環(huán)或含有一個氟或多個氟的吡啶環(huán)。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物包括其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、水合物及其鹽，可以通過以下三步反應(yīng)進行制備
a)將化合物1與β-二酮2進行縮合反應(yīng)得到乙烯酰胺類似物3
b)將化合物3進行O-烷基化反應(yīng)得到化合物4
c)將化合物4進行N-烷基化反應(yīng)得到芳烷基氨基酸的衍生物6
9.如權(quán)利要求8所述的合成方法，其特征在于
a)第一步縮合反應(yīng)，以乙醇為溶劑，在回流溫度下進行反應(yīng)；
b)第二步O-烷基化反應(yīng)，以乙醇為溶劑，將化合物3與KOH和二溴乙烷進行反應(yīng)；
c)第三步N-烷基化反應(yīng)，在四丁基溴化銨存在下，將化合物4與NaOH和化合物進行反應(yīng)。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，此類化合物是PPAR核受體的全激活劑，可以激活RXR/PPAR-α、RXR/PPAR-γ和RXR/PPAR-δ二聚物受體。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，此類化合物是具有部分活性的PPAR核受體的全激活劑，可以不同程度地激活RXR/PPAR-α、RXR/PPAR-γ和RXR/PPAR-δ二聚物受體。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物的用于激活核受體的藥用制劑，其特征在于，其制劑由活性組分(芳烷基氨基酸的衍生物或其鹽)以及藥用載體輔料或稀釋劑所組成。
13.如權(quán)利要求12所述的核受體，其特征在于，該核受體為RXR受體及PPAR受體。
14.如權(quán)利要求12所述的藥用制劑，其特征在于，其所含有效組分的含量介于0.05～200mg之間。
15.如權(quán)利要求12所述的藥用制劑，其特征在于，其所含有效組分的含量介于0.1～100mg之間。
16.如權(quán)利要求12所述的藥用制劑，其特征在于，其用藥方式可以是經(jīng)口、經(jīng)鼻、經(jīng)皮、經(jīng)肺、肌注或靜脈注射等方式。
17.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，可以治療或預(yù)防由核受體調(diào)節(jié)的疾病。
18.如權(quán)利要求17所述的核受體，其特征在于，該核受體為RXR受體及PPAR受體。
19.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物可以治療或預(yù)防由于核受體活性下降所引起的疾病。
20.如權(quán)利要求17所述的疾病，其特征在于，I型糖尿病、II型糖尿病、脂質(zhì)紊亂、X綜合癥、心血管疾病、冠狀動脈疾病、高血膽固醇和肥胖癥。
21.如權(quán)利16所述的治療方法，其特征在于，有效組分的用藥劑量介于0.05～200mg/kg體重/天。
22.如權(quán)利16所述的治療方法，其特征在于，有效組分的用藥劑量介于0.1～100mg/kg體重/天。
23.如權(quán)利16所述的治療方法，其特征在于，有效組分的用藥劑量介于0.1～50mg/kg體重/天。
24.如權(quán)利要求19所述的治療方法，其特征在于，權(quán)利要求1所述的化合物可以與一種或多種降脂劑或脂肪調(diào)節(jié)劑合用，可以與一種或多種其它藥物合用，如抗糖尿病藥物、抗肥胖藥物、抗高血壓藥物等?？梢酝瑫r口服，分開口服，或注射。
25.如權(quán)利要求24所述的降脂劑或脂肪調(diào)節(jié)劑，其特征在于，它們可以是一種或多種MTP抑制劑，HMG CoA還原酶抑制劑，鯊烯合成酶抑制劑，ACAT抑制劑，酯氧化酶抑制劑，膽固醇吸收抑制劑，腸Na+/膽酸共轉(zhuǎn)抑制劑，LDL受體活性調(diào)節(jié)劑，膽酸螯合劑，煙酸等。
26.如權(quán)利要求24所述的抗糖尿病藥物，其特征在于，它們可以是一種或多種胰島素增敏劑，或其它糖尿病藥物，最好與權(quán)利要求1所述的化合物具有不同的作用機制，包括雙胍類、磺酰脲類、葡萄糖苷酶抑制劑、PPAR-γ部分激活劑和拮抗劑、aP2抑制劑、DP4抑制劑、SGLT2抑制劑、胰島素、胰高血糖素類肽-1(GLP-1)。
27.如權(quán)利要求24所述的其它藥物，其特征在于，它們可以是一種或多種抗肥胖劑包括β-3腎上腺素激活劑、脂肪酶抑制劑、血液復(fù)合胺及多巴胺再吸收抑制劑、aP2抑制劑、甲狀腺受體激活劑、厭食劑等。
28.如權(quán)利要求24所述的抗高血壓藥物，其特征在于，它們可以是一種或多種抗高血壓化合物，如ACE抑制劑、血管緊縮素II受體拮抗劑、NEP/ACE抑制劑、鈣離子通道阻斷劑、β腎上腺素阻斷劑以及利尿劑等其它類型的抗高血壓化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種芳烷基氨基酸衍生物的制備方法與應(yīng)用，其結(jié)構(gòu)如通式(I)所示，其中，環(huán)A、環(huán)B、R1、R2、R3、R4、R5、X、Alk1、Alk2、Ar1、Ar2的定義同說明書。該類化合物作為PPAR的選擇性調(diào)節(jié)劑，尤其是作為RXR/PPAR－α、RXR/PPAR－γ和RXR/PPAR－δ異二聚體的激活劑，可以用于治療II型糖尿病及綜合癥如高血壓、肥胖、胰島素抵抗、高血脂、高血糖、高血膽固醇、動脈硬化、冠狀動脈疾病及其他心血管疾病，并可以改善通常PPAR－γ激活劑所具有的副作用。
文檔編號A61K31/443GK1562970SQ0312697
公開日2005年1月12日 申請日期2003年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月17日
發(fā)明者魯先平, 李志斌, 廖晨鐘, 石樂明, 劉振德, 馬保順, 寧志強, 山松, 鄧沱 申請人:深圳微芯生物科技有限責(zé)任公司