專利名稱::2,6-二異丙基苯酚的n,n-二烷基氨基酸酯鹽注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
:本發(fā)明涉及一類2,6-二異丙基苯酚N,N-二垸基化氨基酸酯鹽的注射劑。
背景技術(shù):
:2,6-二異丙基苯酚(丙泊酚,異丙酚),為短效靜脈全身麻醉藥,起效迅速,無明顯蓄積,蘇醒快而完全,其注射液臨床上用于全身麻醉的誘導(dǎo)和維持,現(xiàn)為醫(yī)院常用麻醉劑。但是因其水中溶解度很小而只能以乳劑的形式應(yīng)用于臨床,然而乳劑具有1、物理穩(wěn)定性差;2、由于較大的油滴尺寸可能導(dǎo)致栓塞;3、注射引起疼痛;4、在用藥前僅能與少數(shù)可注射產(chǎn)品選擇性混合;5、乳劑易于細菌生長;6、引起心臟方面毒副作用等缺點,限制了2,6-二異丙基苯酚的使用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種以2,6-二異丙基苯酚N,N-二垸基化氨基酸酯鹽為主藥制成的注射劑,注射進入體內(nèi)后可很快水解釋放出2,6-二異丙基苯酚產(chǎn)生麻醉效應(yīng),從而改善其水溶性,減少毒副作用,增加其適用范圍。本發(fā)明主藥是2,6-二異丙基苯酚N,N-二垸基化氨基酸酯鹽(I)為2,6-二異丙基苯酚的前藥,O0-G—(CH2)n—D*HB(I)其中n-0-7,R=H,甲基,乙基,D代表含有氮原子的有機基團及與相應(yīng)酸成的鹽。所述的含氮原子的有機基團的結(jié)構(gòu)式如下一M'(R1,R2=,CH3,CH2CH2CH3,CH2CH2CH2CH3Ar,CH2Ar;Ar=H^Lr4、R2uR3,R4=H,R1,F(xiàn),CI,Br,N02,OR1;R3,R4的相對位置可是鄰,間,對位)H之c、一N—(CH2)n(n=1,2,5,6)R5一|/~^\(R5,R6=H,CH3,CH2CH3,CH2CH2CH3;A-S;當(dāng)R5,R6不同時為H時A=CH2,O,NR7;R6R7=H,CH3,CH2CH3,CH2CH2CH3,i-Pr,Ph,CH2Ph)4相應(yīng)的酸HB是指鹽酸,磷酸,硫酸,碳酸等可作為藥用的無機酸;或乙酸,乳酸,甲磺酸,丁二酸,枸櫞酸,蘋果酸,酒石酸、馬來酸等可作為藥用的有機酸。2,6-二異丙基苯酚N,N-二垸基化氨基酸酯鹽的制備已申請中國專利,公開號為CN1907954A其中部分化合物的理化特性見表一表一:<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>2,6-二異丙基苯酚N,N-二垸基化氨基酸酯鹽類麻醉藥物的注射劑由下述組分組成2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽類(以2,6-二異丙基苯酚計)2~200g延緩氧化附加劑l4g滲透壓調(diào)節(jié)劑10100g賦形劑0200g注射用水加到2000ml所述的2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯或其鹽類(以2,6-二異丙基苯酚計)單劑量規(guī)格為lmg~100mg/ml。所述延緩氧化附加劑為維生素C及其鹽或其衍生物,包括維生素C鈉、維生素C鈣、維生素C磷酸酯,亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉,半胱氨酸,乙二胺四乙酸二鈉(一鈉)、枸櫞酸、酒石酸、氮氣、二氧化碳及藥劑學(xué)上可接受的其它延緩氧化附加劑;所述滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、甘油及藥劑學(xué)上可接受的其它滲透壓調(diào)節(jié)劑。所述賦形劑包括乳糖、甘露醇、甘氨酸及藥劑學(xué)上可接受的其它賦形劑。為使注射劑的pH值與血液接近,可加入pH調(diào)節(jié)劑,pH范圍控制在3.09之間,其中優(yōu)選的范圍在3.57.0之間。所述的pH調(diào)節(jié)劑選用以下一種或幾種鹽酸、磷酸、硫酸、碳酸等可作為藥用的無機酸;乙酸、乳酸、甲磺酸、丁二酸、枸櫞酸、蘋果酸、酒石酸、馬來酸等可作為藥用的有機酸;2,6-二異丙基苯酚;氫氧化鈉,氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等藥用無機堿;磷酸緩沖液及磷酸鹽緩沖液、醋酸緩沖液及醋酸鹽緩沖液、硼酸緩沖液、硼酸鹽緩沖液及藥劑學(xué)上可接受的其它緩沖液。本發(fā)明的制備方法為釆用常規(guī)的方法進行制備的水針劑、輸液、凍干粉針、無菌粉針和無菌貯備液(或濃縮液)。具體制備方法為取2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽類、延緩氧化附加劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑,溶解于適量已通保護性氣體氮氣或二氧化碳的注射用水中,加活性炭,室溫至100。C保持一定時間,加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值,過濾至澄明,測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后,在氮氣或二氧化碳氣流下灌封,100121'C蒸汽滅菌或其它適宜的滅菌方式。根據(jù)上述水針劑的制備方法,還可將其制備為無菌水針,具體制備方法為取2,6-二異丙基苯酚N,N-二垸基化氨基酸酯鹽類、延緩氧化附加劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑,溶解于適量已通氮氣或二氧化碳保護性氣體的注射用水中,加活性炭,室溫至100'C保持一定時間,加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值,加注射用水至全量,無菌過濾,測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后,在氮氣或二氧化碳氣流下灌封。制備方法還可以為取2,6-二異丙基苯酚N,N-二垸基化氨基酸酯鹽類、延緩氧化附加劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、賦形劑,溶解于適量已通氮氣或二氧化碳保護性氣體的注射用水中,加活性炭,室溫至10(TC保持一定時間,加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值,加注射用水至全量,無菌過濾,測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后,無菌條件下,在氮氣或二氧化碳氣流下灌裝,冷凍干燥,蓋塞,軋蓋,臨用時用無菌注射用水溶解。制備方法還可以為取2,6-二異丙基苯酚N,N-二垸基化氨基酸酯鹽類、延緩氧化附加劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑,溶解于適量已通氮氣或二氧化碳保護性氣體的注射用水中,加活性炭,室溫至100'C保持一定時間,加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值,加注射用水至全量,無菌過濾,測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后,無菌條件下用有機溶媒結(jié)晶法、冷凍干燥法或噴霧干燥法制得無菌粉末,分裝,壓塞,軋蓋,臨用時用無菌注射用水溶解。制備方法還可以為取2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽類、延緩氧化附加劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑,溶解于適量已通保護性氣體氮氣或二氧化碳的注射用水中,加活性炭,室溫至10(TC保持一定時間,加入pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值,加注射用水至規(guī)定量,過濾至澄明,測定含量、pH、色澤等指標(biāo)符合要求后,在氮氣或二氧化碳氣流下灌裝于輸液瓶或軟袋中,封口,100121'C蒸汽滅菌或其它適宜的滅菌方式,臨用時用無菌注射用水稀釋。部分化合物藥理試驗1、2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯鹽酸鹽小白鼠體內(nèi)麻醉實驗取十只健康小白鼠,平均體重19-25g。將2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯鹽酸鹽溶解在0.9%的生理鹽水中,加入的量按異丙酚臨床試驗的麻醉用量40mg/ml來進行計算,即2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯鹽酸鹽為735.69mg/ml,—共配制5ml注射液,該注射液為原液,有待實驗中進行稀釋。注射液PH環(huán)境略偏5(精密PH試紙測定為5.3-5.4)。然后直接將不同濃度的注射液注入小鼠尾靜脈,隨即觀察小鼠的反應(yīng),觀察小鼠是否有活動減弱,是否出現(xiàn)麻醉作用。注射濃度由高及低,先找出小鼠的麻醉致死量,再降低濃度倍數(shù)找到麻醉的無效劑量和有效劑量。不同濃度的注射液則由原液用生理鹽水進行稀釋配制而成。首先直接注射異丙酚的蓖麻油溶劑(濃度為40mg/ml),2只小鼠很快出現(xiàn)麻醉反應(yīng),麻醉作用起效為5秒,持續(xù)時間平均為35-40秒;當(dāng)產(chǎn)品注射液濃度為200mg/ml時,注入小鼠體內(nèi)后,小鼠無任何反應(yīng)直接死亡,該劑量為小鼠的麻醉致死量;當(dāng)產(chǎn)品注射液濃度為20mg/ml時,注入完畢后,2只小鼠均行為正常,無明顯的麻醉作用,該濃度為麻醉的無效劑量;當(dāng)產(chǎn)品注射液濃度為40mg/ml時,注入后4只小鼠的活動減慢,均很快出現(xiàn)麻醉反應(yīng),短時間能觀察到深度麻醉的產(chǎn)生。但麻醉作用的持續(xù)時間很短,4只小鼠從麻醉現(xiàn)象出現(xiàn)到最后蘇醒的平均時間為35秒,不到一分鐘,同首先進行的異丙酚麻醉效果相似。蘇醒后小鼠的行為隨即恢復(fù)正常。實驗中對其中一只處于麻醉狀態(tài)的小鼠進行眼部取血,將血漿離心后進行HPLC的含量測定參見圖l,從HPLC圖的出峰情況顯示血樣中有異丙酚峰的出現(xiàn)。證明產(chǎn)物引起麻醉作用是通過在體內(nèi)的酶解得到的異丙酚而產(chǎn)生的。259nm6.780峰為產(chǎn)物鹽酸鹽高度77.2%,面積88.3%,5.109可能為異丙酚高度3.46%,面積1.76%,而產(chǎn)物具體的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì),精確的藥效學(xué)最低致死量,最低有效量以及治療指數(shù)有待于臨床實驗進一步深入研究來確定。2、N,N-二甲基(2,6-二異丙基苯基)甘胺酸酯鹽酸鹽LD50測定室溫22°C20061206鹽酸鹽小鼠ivLD50(1)藥物20061206結(jié)晶粉末,白色晶粉。溶于水、無味、無氣味,由重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院提供,批號20061206鹽酸鹽。(2)動物昆明種小鼠,雌雄各半,體重18—22g,由重慶醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心提供。(3)方法a.首先設(shè)100mg/kg體重靜脈注射給藥,容量0.2ml/kg,組間距-0.5。結(jié)果第一只、第二只,100mg/kg約2—3min死亡。第三、第四只50mg/kg未見死亡發(fā)生。b.設(shè)實驗組為5組。100mg/kg、80mg/kg、64mg/kg、51.2mg/kg和40rag/kg組。均經(jīng)靜脈注射給藥。最高劑量組100mg/kg,最低劑量組40邁g/kg,組距0.8。給藥后記錄動物癥狀和死亡數(shù)目。自由飲水和覓食。(4).結(jié)果死亡存活100mg/kg18.18.18.19.19.19.20.20.21.21g10/100/1080mg/kg18.18.18.18.19.19.20.20.21.22g8/102/1064mg/kg18.18.18.19.19.18.20.20.21.22g5/105/10死亡存活51.2mg/kg18.18.19.19.20.20.21.21.21.20g2/108/1040mg/kg18.18.20.20.21.21.20.20.18.22g0/1010/10給藥后動物煩躁,約l一2rnin四肢無力、跌倒、抽蓄、震顫、呼吸緩慢、翻正反射消逝,個別動物呼吸抑制死亡。但幸存動物呼吸由慢轉(zhuǎn)快,翻正反射恢復(fù),四肢有力,可自由運動,約10—20min試驗動物均能正?;顒?,經(jīng)過6~8h幾乎所有動物均恢復(fù)正常。死亡動物經(jīng)解剖,心、肝、脾、肺、腎、腦均未見異常病變,推測動物死亡之原因為呼吸抑制所致。(5).結(jié)論初步推測N,N-二甲基(2,6-二異丙基苯基)甘胺酸酯鹽酸鹽LD50為59.86mg/kg左右。初步試驗證明2,6-二異丙基苯酚N,N-二垸基化氨基酸酯鹽類水溶性好,在體內(nèi)可很快分解出2,6-二異丙基苯酚,將其制成用注射用水作溶媒的水針、輸液、凍干粉針和無菌分裝粉針及無菌貯備液等形式的注射劑,可消除2,6-二異丙基苯酚乳劑可能產(chǎn)生的副作用,生產(chǎn)和使用的安全性更高,制得的各類注射劑提高了用藥的安全性及有效性。圖1是小鼠的HPLC圖。具體實施例方式下面通過具體實施例,對本發(fā)明的技術(shù)方案作進一步具體的說明。但本發(fā)明不局限于這些實施例。實施例1:2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽無菌水針劑。取約占配制體積總量80%的注射用水,通二氧化碳飽和,加入2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚10g)、4g維生素C鈉、10g氯化鈉,攪拌溶解,加配制量0.2%的活性炭室溫攪拌30分鐘,加10%乙酸調(diào)節(jié)pH為35,加注射用水至2000mL,過濾至澄明,測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后,在二氧化碳氣流下灌封于安瓿中,每支2ml,封口,IOO'C流通蒸汽滅菌30分鐘。實施例2:2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽無菌水針劑取約占配制體積總量80%的注射用水,通氮氣飽和,加入2,6-二異丙基苯酚N,N-二垸基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚50g)、10g亞硫酸氫鈉(或焦亞硫酸鈉)、100g葡萄糖,攪拌溶解,加配制量0.3X的活性炭5(TC攪拌30分鐘,加10%鹽酸調(diào)節(jié)pH為45,加注射用水至2000mL,過濾至澄明,測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后,在氮氣流下灌封于安瓿中,每支2ml,封口,121'C蒸汽熱壓滅菌15分鐘。實施例3:2,6-二異丙基苯酚N,N-二垸基化氨基酸酯鹽無菌水針劑取約占配制體積總量60%的注射用水,通氮氣飽和,加入2,6-二異丙基苯酚N,N-二垸基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚10g)、lg半胱氨酸、10g甘油、攪拌溶解,加配制量0.15X的活性炭80'C攪拌30分鐘,加磷酸氫鈉-磷酸二氫鈉緩沖液(或其它磷酸鹽緩沖液、醋酸緩沖液及醋酸鹽緩沖液、硼酸緩沖液及硼酸鹽緩沖液)調(diào)節(jié)pH為35,加注射用水至2000mL,過濾至澄明,測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后,在氮氣流下灌封,115'C蒸汽熱壓滅菌20分鐘。實施例4:2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽水針劑取約占配制體積總量80%的注射用水,通氮氣飽和,加入2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚50g)、0.4g乙二胺四乙酸二鈉,加配制量0.2^的活性炭80'C攪拌30分鐘,加4%枸櫞酸調(diào)節(jié)pH為35,加注射用水至2000niL,過濾至澄明,測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后,在氮氣流下灌封。實施例5:2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽水針劑取約占配制體積總量70%的注射用水,通氮氣飽和,加入2,6-二異丙基苯酚N,N-二垸基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚20g)、4g維生素C鈣、12g氯化鈉,攪拌溶解,加配制量0.2X的活性炭8(TC攪拌30分鐘,加5%鹽酸調(diào)節(jié)pH為25,加注射用水至2000mL,過濾至澄明,測定含量、pH、色澤等指合格后,在氮氣流下灌封。實施例6:2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽水針劑取約占配制體積總量80%的注射用水,通氮氣飽和,加入2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚10g)、4g維生素C磷酸酯、100g葡萄糖,攪拌溶解,加配制量0.2%的活性炭80"攪拌30分鐘,加10%碳酸調(diào)節(jié)pH為3~5,加注射用水至2000mL,過濾至澄明,測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后,在二氧化碳氣流下灌封。實施例7:2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽輸液取約占配制體積總量80%的注射用水,通二氧化碳飽和,加入2,6-二異丙基苯酚1^-二垸基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚2g)、10g枸櫞酸、18g氯化鈉,攪拌溶解,加配制量0.1%的活性炭室溫攪拌30分鐘,加0.1%乳酸調(diào)節(jié)pH為35,加注射用水至2000mL,過濾至澄明,在二氧化碳氣流下灌封于輸液瓶中,每瓶100ml,蓋塞,軋蓋,121'C蒸汽熱壓滅菌30分鐘。實施例8:2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽輸液取約占配制體積總量60%的注射用水,通二氧化碳飽和,加入2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚4g)、13g酒石酸、100g葡萄糖,攪拌溶解,加配制量0.15%的活性炭室溫攪拌30分鐘,加0.5%枸櫞酸調(diào)節(jié)pH為4.05.0,加注射用水至2000mL,過濾至澄明,在二氧化碳氣流下灌封于輸液瓶中,每瓶250ml,蓋塞,軋蓋,121'C蒸汽熱壓滅菌30分鐘。實施例9:2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽輸液取約占配制體積總量70%的注射用水,通二氧化碳飽和,加入2,6-二異丙基苯酚1\,]^二烷基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚2g)、4g焦亞硫酸鈉、100g葡萄糖,攪拌溶解,加配制量0.05%的活性炭室溫攪拌30分鐘,加5%酒石酸調(diào)節(jié)pH為35,加注射用水至2000mL,過濾至澄明,在二氧化碳氣流下灌封于輸液瓶中,每瓶500ml,蓋塞,軋蓋,121'C蒸汽熱壓滅菌30分鐘。實施例10:2,6-二異丙基苯酚N,N-二垸基化氨基酸酯鹽凍干粉針劑取約占配制體積總量80%的注射用水,通二氧化碳飽和,加入2,6-二異丙基苯酚民]^-二烷基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚5g)、2g硫代硫酸鈉,攪拌溶解,加配制量0.1%的活性炭室溫攪拌30分鐘,加10。/。鹽酸調(diào)節(jié)pH為47,另加入賦形劑一200g甘露醇,加注射用水至2000mL,用0.22pm微孔濾膜(或其它適宜的方法)無菌過濾。取上述無菌過濾,測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后的溶液,在氮氣保護下,按每瓶2ml分裝于管制瓶中。管制瓶置冷凍干燥機制品室板層上,于-45'C保溫14小時。開啟捕水器制冷開關(guān),于預(yù)凍保溫結(jié)束后,開啟真空泵,當(dāng)真空度讀數(shù)降至20帕以下時,逐漸升高板層溫度至-35°C,保持610小時;升溫至-25'C,保持58小時,升溫至-15'C,保持58小時,升溫至-5'C,保持58小時;當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時,繼續(xù)升高板層溫度至40'C,保持3~5小時,當(dāng)制品溫度與板層溫度再次接近時結(jié)束凍干,蓋塞,軋蓋。實施例11:2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽凍干粉針劑取約占配制體積總量60%的注射用水,通二氧化碳飽和,加入2,6-二異丙基苯酚1\,1\-二烷基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚2g)、2g亞硫酸鈉、12g氯化鈉,攪拌溶解,加配制量0.3%的活性炭室溫攪拌30分鐘,加10%磷酸鹽緩沖液調(diào)節(jié)pH為36,另加入賦形劑一160乳糖,加注射用水至2000mL,用0.22pm微孔濾膜(或其它適宜的方法)無菌過濾。取上述無菌過濾,測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后的溶液,在氮氣保護下,按每瓶Mml分裝于Mml管制瓶中。管制瓶置冷凍干燥機制品室板層上,于-45°C保溫1小時。開啟捕水器制冷開關(guān),于預(yù)凍保溫結(jié)束后,開啟真空泵,當(dāng)真空度讀數(shù)降至20帕以下時,逐漸升高板層溫度至-35'C,保持6小時;升溫至-25'C,保持5小時,升溫至-15'C,保持5小時,升溫至-5C,保持5小時;當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時,繼續(xù)升高板層溫度至40°C,保持3小時,當(dāng)制品溫度與板層溫度再次接近時結(jié)束凍干,蓋塞,軋蓋。實施例12:2,6-二異丙基苯酚N,N-二垸基化氨基酸酯鹽凍干粉針劑取約占配制體積總量70%的注射用水,通二氧化碳飽和,加入2,6-二異丙基苯酚N,N-二垸基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚4g)、4g維生素C鈣、14g甘油,攪拌溶解,加配制量0.2%的活性炭室溫攪拌30分鐘,加10。/。醋酸緩沖液調(diào)節(jié)pH為4~7,另加入賦形劑一160g乳糖,加注射用水至2000mL,用0.22pm微孔濾膜(或其它適宜的方法)無菌過濾。取上述無菌過濾,測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后的溶液,在氮氣保護下,按每瓶5ml(2mg/ml規(guī)格)分裝于10ml管制瓶中。'管制瓶置冷凍干燥機制品室板層上,于-45'C保溫4小時。開啟捕水器制冷開關(guān),于預(yù)凍保溫結(jié)束后,開啟真空泵,當(dāng)真空度讀數(shù)降至20帕以下時,逐漸升高板層溫度至-35'C,保持IO小時;升溫至-25'C,保持8小時,升溫至-15'C,保持8小時,升溫至-5'C,保持8小時;當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時,繼續(xù)升高板層溫度至40'C,保持5小時,當(dāng)制品溫度與板層溫度再次接近時結(jié)束凍千,蓋塞,軋蓋。實施例13:2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽無菌分裝粉針取約占配制體積總量80%的注射用水,通二氧化碳飽和,加入2,6-二異丙基苯酚N,N-二垸基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚5g)、4g維生素C鈉、16g氯化鈉,攪拌溶解,加配制量0.2%的活性炭室溫攪拌30分鐘,加10y。蘋果酸調(diào)節(jié)pH為5~7,加注射用水至2000mL,用0.22pm微孔濾膜(或其它適宜的方法)無菌過濾,用噴霧干燥法制得無菌粉末,無菌條件下定量分裝于管制西林瓶中。實施例14:2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽無菌分裝粉針取約占配制體積總量70%的注射用水,通二氧化碳飽和,加入2,6-二異丙基苯酚N,N-二垸基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚20g)、4g維生素C鈣、12g甘油,攪拌溶解,加配制量0.3%的活性炭室溫攪拌30分鐘,加107。鹽酸調(diào)節(jié)pH為47,加注射用水至2000mL,用0.22pm微孔濾膜(或其它適宜的方法)無菌過濾,用噴霧干燥法制得無菌粉末,無菌條件下定量分裝于管制直管瓶中。實施例15:2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽無菌分裝粉針取約占配制體積總量60%的注射用水,通二氧化碳飽和,加入2,6-二異丙基苯酚N,N-二垸基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚10g)、4g維生素C磷酸酯、80g葡萄糖,攪拌溶解,加配制量0.2%的活性炭室溫攪拌30分鐘,加0,65^酒石酸調(diào)節(jié)pH為46,加注射用水至2000mL,用0.22pm微孔濾膜無菌過濾,用噴霧干燥法制得無菌粉末,無菌條件下定量分裝于管制西林瓶中。實施例16:2,6-二異丙基苯酚N,N-二垸基化氨基酸酯鹽貯備液(或濃縮液)取約占配制體積總量80%的注射用水,通二氧化碳飽和,加入2,6-二異丙基苯酚N,N-二垸基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚40g)、4g維生素C、16g氯化鈉,攪拌溶解,加配制量0.3%的活性炭,室溫攪拌30分鐘,加10%鹽酸調(diào)節(jié)pH為S8,加注射用水至2000ml,過濾至澄明,在二氧化碳氣流下灌封于輸液瓶或軟袋中,蓋塞,軋蓋或封口,115'C蒸汽熱壓滅菌30分鐘。實施例17:2,6-二異丙基苯酚N,N-二垸基化氨基酸酯鹽貯備液(或濃縮液)取約占配制體積總量70%的注射用水,通二氧化碳飽和,加入2,6-二異丙基苯酚^]\-二烷基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚50g)、lg半胱氨酸、80g葡萄糖,攪拌溶解,加配制量0.3%的活性炭,室溫攪拌30分鐘,加8%醋酸鈉調(diào)節(jié)pH為57,加注射用水至2000ml,過濾至澄明,在二氧化碳氣流下灌封于輸液瓶或軟袋中,蓋塞,軋蓋或封口,115'C蒸汽熱壓滅菌30分鐘。實施例18:2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽貯備液(或濃縮液)取約占配制體積總量60%的注射用水,通二氧化碳飽和,加入2,6-二異丙基苯酚N,N-二垸基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚200g)、4g焦亞硫酸鈉、16g甘油,攪拌溶解,加配制量0.3%的活性炭,室溫攪拌30分鐘,加10%馬來酸調(diào)節(jié)pH為47,加注射用水至2000ml,過濾至澄明,在二氧化碳氣流下灌封于輸液瓶或軟袋中,蓋塞,軋蓋或封口,115'C蒸汽熱壓滅菌30分鐘。實施例19:2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯鹽酸鹽水針劑取約占配制體積總量80%的注射用水,通氮氣或二氧化碳飽和,加入2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯鹽酸鹽108.77g(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚50g)、10g亞硫酸氫鈉(或焦亞硫酸鈉)、100g葡萄糖,攪拌溶解,加配制量0.3X的活性炭50'C攪拌30分鐘,加10%鹽酸調(diào)節(jié)pH為45,加注射用水至2000mL,過濾至澄明,測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后,在氮氣流下灌封于安瓿中,每支2ml,封口,109'C蒸汽熱壓滅菌15分鐘。小白鼠尾靜脈麻醉實驗表明2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯鹽酸鹽40mg/kg有麻醉作用,起效時間同異丙酚沒有顯著性差異。實施例20:2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯鹽酸鹽凍干粉針劑取約占配制體積總量抑%的注射用水,通氮氣或二氧化碳飽和,加入2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯鹽酸鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚5g)、6g亞硫酸氫鈉,攪拌溶解,加配制量0.1%的活性炭室溫攪拌30分鐘,加10。/。鹽酸調(diào)節(jié)pH為4~7,另加入賦形劑一200g甘露醇,加注射用水至2000mL,用0.22pm微孔濾膜(或其它適宜的方法)無菌過濾。取上述無菌過濾,測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后的溶液,在氮氣保護下,按每瓶^nl分裝于管制瓶中。管制瓶置冷凍干燥機制品室板層上,于-45'C保溫14小時。開啟捕水器制冷開關(guān),于預(yù)凍保溫結(jié)束后,開啟真空泵,當(dāng)真空度讀數(shù)降至20帕以下時,逐漸升髙板層溫度至-35'C,保持6~10小時;升溫至-25。C,保持58小時,升溫至-15'C,保持58小時,升溫至-5'C,保持58小時;當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時,繼續(xù)升高板層溫度至40°C,保持35小時,當(dāng)制品溫度與板層溫度再次接近時結(jié)束凍干,蓋塞,軋蓋。實施例21:2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯硫酸鹽水針劑取約占配制體積總量80%的注射用水,通氮氣或二氧化碳飽和,加入2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯硫酸鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚50g〉、10g亞硫酸氫鈉(或焦亞硫酸鈉)、100g葡萄糖,攪拌溶解,加配制量0.3X的活性炭50'C攪拌30分鐘,加10%鹽酸調(diào)節(jié)pH為45,加注射用水至2000mL,過濾至澄明,測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后,在氮氣流下灌封于安瓿中,每支2ml,封口,109'C蒸汽熱壓滅菌15分鐘。初步藥理試驗表明N,N-二甲基(2,6-二異丙基苯基)甘胺酸酯鹽酸鹽的LD50為59.86mg/kg左右,小白鼠尾靜脈麻醉實驗表明30mg/kg有麻醉作用.實施例22:2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯硫酸鹽凍干粉針劑取約占配制體積總量80%的注射用水,通氮氣或二氧化碳飽和,加入2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯硫酸鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚5g)、6g亞硫酸氫鈉,攪拌溶解,加配制量0.1%的活性炭室溫攪拌30分鐘,加10。/。鹽酸調(diào)節(jié)pH為47,另加入賦形劑一200g甘露醇,加注射用水至2000mL,用0.22pm微孔濾膜(或其它適宜的方法)無菌過濾。取上述無菌過濾,測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后的溶液,在氮氣保護下,按每瓶2ml分裝于管制瓶中。管制瓶置冷凍干燥機制品室板層上,于-45'C保溫14小時。開啟捕水器制冷開關(guān),于預(yù)凍保溫結(jié)束后,開啟真空泵,當(dāng)真空度讀數(shù)降至20帕以下時,逐漸升高板層溫度至-35'C,保持610小時;升溫至-25'C,保持5~8小時,升溫至-15-C,保持58小時,升溫至-5'C,保持58小時;當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時,繼續(xù)升高板層溫度至40'C,保持35小時,當(dāng)制品溫度與板層溫度再次接近時結(jié)束凍干,蓋塞,軋蓋。實施例23:2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯丁二酸鹽水針劑取約占配制體積總量柳%的注射用水,通氮氣或二氧化碳飽和,加入2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯丁二酸鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚50g)、10g亞硫酸氫鈉(或焦亞硫酸鈉)、100g葡萄糖,攪拌溶解,加配制量0.3X的活性炭5(TC攪拌30分鐘,加10%鹽酸調(diào)節(jié)pH為45,加注射用水至2000mL,過濾至澄明,測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后,在氮氣流下灌封于安瓿中,每支2ml,封口,109'C蒸汽熱壓滅菌15分鐘。實施例24:2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯丁二酸鹽凍干粉針劑取約占配制體積總量80%的注射用水,通氮氣或二氧化碳飽和,加入2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯丁二酸鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚5g)、6g亞硫酸氣鈉,攪拌溶解,加配制量0.1%的活性炭室溫攪拌30分鐘,加10。/。鹽酸調(diào)節(jié)pH為47,另加入賦形劑一200g甘露醇,加注射用水至2000mL,用0.22pm微孔濾膜(或其它適宜的方法)無菌過濾。取上述無菌過濾,測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后的溶液,在氮氣保護下,按每瓶2ml分裝于管制瓶中。管制瓶置冷凍干燥機制品室板層上,于-45'C保溫1~4小時。開啟捕水器制冷開關(guān),于預(yù)凍保溫結(jié)束后,開啟真空泵,當(dāng)真空度讀數(shù)降至20帕以下時,逐漸升高板層溫度至-35'C,保持610小時;升溫至-25'C,保持58小時,升溫至-15'C,保持58小時,升溫至-5X:,保持58小時;當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時,繼續(xù)升高板層溫度至40'C,保持35小時,當(dāng)制品溫度與板層溫度再次接近時結(jié)束凍干,蓋塞,軋蓋。實施例25:2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯反丁烯二酸鹽水針劑取約占配制體積總量80%的注射用水,通氮氣或二氧化碳飽和,加入2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯反丁烯二酸鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚50g)、10g亞硫酸氫鈉(或焦亞硫酸鈉)、100g葡萄糖,攪拌溶解,加配制量0.3X的活性炭50'C攪拌30分鐘,加10%鹽酸調(diào)節(jié)pH為45,加注射用水至2000mL,過濾至澄明,測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后,在氮氣流下灌封于安瓿中,每支2ml,封口,109'C蒸汽熱壓滅菌15分鐘。實施例26:2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯反丁烯二酸鹽凍干粉針劑取約占配制體積總量80%的注射用水,通氮氣或二氧化碳飽和,加入2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯反丁烯二酸鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚5g)、6g亞硫酸氫鈉,攪拌溶解,加配制量0.1%的活性炭室溫攪拌30分鐘,加10。/。鹽酸調(diào)節(jié)pH為4~7,另加入賦形劑一200g甘露醇,加注射用水至2000mL,用0.22pm微孔濾膜(或其它適宜的方法)無菌過濾。取上述無菌過濾,測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后的溶液,在氮氣保護下,按每瓶2ml分裝于管制瓶中。管制瓶置冷凍干燥機制品室板層上,于-45'C保溫14小時。開啟捕水器制冷開關(guān),于預(yù)凍保溫結(jié)束后,開啟真空泵,當(dāng)真空度讀數(shù)降至20帕以下時,逐漸升高板層溫度至-35'C,保持610小時;升溫至-25'C,保持58小時,升溫至-15'C,保持5~8小時,升溫至-5'C,保持58小時;當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時,繼續(xù)升高板層溫度至40'C,保持35小時,當(dāng)制品溫度與板層溫度再次接近時結(jié)束凍干,蓋塞,軋蓋。實施例27:N,N-二甲基(2,6-二異丙基苯基)甘胺酸酯鹽酸鹽取約占配制體積總量80%的注射用水,通氮氣或二氧化碳飽和,加入N,N-二甲基(2,6-二異丙基苯基)甘胺酸酯鹽酸鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚50g)、10g亞硫酸氫鈉(或焦亞硫酸鈉)、100g葡萄糖,攪拌溶解,加配制量0.3X的活性炭5(TC攪拌30分鐘,加10%鹽酸調(diào)節(jié)pH為45,加注射用水至2000mL,過濾至澄明,測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后,在氮氣流下灌封于安瓿中,每支2ml,封口,109'C蒸汽熱壓滅菌15分鐘。實施例28:N,N-二甲基(2,6-二異丙基苯基)甘胺酸酯鹽酸鹽凍干粉針劑取約占配制體積總量80%的注射用水,通氮氣或二氧化碳飽和,加入N,N-二甲基(2,6-二異丙基苯基)甘胺酸酯鹽酸鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚5g)、6g亞硫酸氫鈉,攪拌溶解,加配制量0.1%的活性炭室溫攪拌30分鐘,加10。/。鹽酸調(diào)節(jié)pH為4~7,另加入賦形劑一200g甘露醇,加注射用水至2000mL,用0.22pm微孔濾膜(或其它適宜的方法)無菌過濾。取上述無菌過濾,測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后的溶液,在氮氣保護下,按每瓶2ml分裝于管制瓶中。管制瓶置冷凍千燥機制品室板層上,于-45T保溫1~4小時。開啟捕水器制冷開關(guān),于預(yù)凍保溫結(jié)束后,開啟真空泵,當(dāng)真空度讀數(shù)降至20帕以下時,逐漸升高板層溫度至-35'C,保持610小時;升溫至-25'C,保持58小時,升溫至-15T,保持58小時,升溫至-5'C,保持58小時;當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時,繼續(xù)升高板層溫度至40'C,保持35小時,當(dāng)制品溫度與板層溫度再次接近時結(jié)束凍干,蓋塞,軋蓋。實施例29:N,N-二甲基(2,6-二異丙基苯基)甘胺酸酯甲磺酸鹽水針劑取約占配制體積總量80%的注射用水,通氮氣或二氧化碳飽和,加入N,N-二甲基(2,6-二異丙基苯基)甘胺酸酯甲磺酸鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚S0g)、10g亞硫酸氫鈉(或焦亞硫酸鈉)、100g葡萄糖,攪拌溶解,加配制量0.3X的活性炭50'C攪拌30分鐘,加10%鹽酸調(diào)節(jié)pH為45,加注射用水至2000mL,過濾至澄明,測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后,在氮氣流下灌封于安瓿中,每支2ml,封口,109'C蒸汽熱壓滅菌15分鐘。小白鼠尾靜脈麻醉實驗表明N,N-二甲基(2,6-二異丙基苯基)甘胺酸酯甲磺酸鹽35mg/kg有麻醉作用,實施例30:N,N-二甲基(2,6-二異丙基苯基)甘胺酸酯甲磺酸鹽凍干粉針劑取約占配制體積總量柳%的注射用水,通氮氣或二氧化碳飽和,加入N,N-二甲基(2,6-二異丙基苯基)甘胺酸酯甲磺酸鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚5g)、6g亞硫酸氫鈉,攪拌溶解,加配制量0.1%的活性炭室溫攪拌30分鐘,加10Vo鹽酸調(diào)節(jié)pH為47,另加入賦形劑一200g甘露醇,加注射用水至2000mL,用0.22pm微孔濾膜(或其它適宜的方法)無菌過濾。取上述無菌過濾,測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后的溶液,在氮氣保護下,按每瓶2ml分裝于管制瓶中。管制瓶置冷凍干燥機制品室板層上,于-45'C保溫14小時。開啟捕水器制冷開關(guān),于預(yù)凍保溫結(jié)束后,開啟真空泵,當(dāng)真空度讀數(shù)降至20帕以下時,逐漸升高板層溫度至-35'C,保持610小時;升溫至-25'C,保持58小時,升溫至-15'C,保持58小時,升溫至-5'C,保持58小時;當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時,繼續(xù)升高板層溫度至40'C,保持35小時,當(dāng)制品溫度與板層溫度再次接近時結(jié)束凍干,蓋塞,軋蓋。實施例31:N,N-二甲基(2,6-二異丙基苯基)甘胺酸酯酒石酸鹽水針劑取約占配制體積總量80%的注射用水,通氮氣或二氧化碳飽和,加入N,N-二甲基(2,6-二異丙基苯基)甘胺酸酯酒石酸鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚50g)、10g亞硫酸氫鈉(或焦亞硫酸鈉)、100g葡萄糖,攪拌溶解,加配制量0.3X的活性炭50'C攪拌30分鐘,加10%鹽酸調(diào)節(jié)pH為45,加注射用水至2000mL,過濾至澄明,測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后,在氮氣流下灌封于安瓿中,每支2ml,封口,109'C蒸汽熱壓滅菌15分鐘。小白鼠尾靜脈麻醉實驗表明N,N-二甲基(2,6-二異丙基苯基)甘胺酸酯酒石酸鹽40mg/kg有麻醉作用實施例32:N,N-二甲基(2,6-二異丙基苯基)甘胺酸酯酒石酸鹽凍干粉針劑取約占配制體積總量80%的注射用水,通氮氣或二氧化碳飽和,加入N,N-二甲基(2,6-二異丙基苯基)甘胺酸酯酒石酸鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚5g)、6g亞硫酸氫鈉,攪拌溶解,加配制量0.1%的活性炭室溫攪拌30分鐘,加10。/。鹽酸調(diào)節(jié)pH為47,另加入賦形劑一200g甘露醇,加注射用水至2000mL,用0.22pm微孔濾膜(或其它適宜的方法)無菌過濾。取上述無菌過濾,測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后的溶液,在氮氣保護下,按每瓶2ml分裝于管制瓶中。管制瓶置冷凍干燥機制品室板層上,于-45°C保溫14小時。開啟捕水器制冷開關(guān),于預(yù)凍保溫結(jié)束后,開啟真空泵,當(dāng)真空度讀數(shù)降至20帕以下時,逐漸升高板層溫度至-35'C,保持610小時;升溫至-25'C,保持58小時,升溫至-15'C,保持58小時,升溫至-5'C,保持58小時;當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時,繼續(xù)升高板層溫度至40'C,保持35小時,當(dāng)制品溫度與板層溫度再次接近時結(jié)束凍干,蓋塞,軋蓋。實施例33:2,6-二異丙基苯酚N,N-二垸基化氨基酸酯鹽水針劑一結(jié)構(gòu)9取約占配制體積總量80%的注射用水,通氮氣或二氧化碳飽和,加入2,6-二異丙基苯酚N,N-二垸基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚50g)、10g亞硫酸氫鈉(或焦亞硫酸鈉)、100g葡萄糖,攪拌溶解,加配制量0.3X的活性炭50'C攪拌30分鐘,加10%鹽酸調(diào)節(jié)pH為45,加注射用水至2000mL,過濾至澄明,測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后,在氮氣流下灌封于安瓿中,每支2ml,封口,109-C蒸汽熱壓滅菌15分鐘。實施例34:2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯順丁烯二酸鹽粉針劑取約占配制體積總量80%的注射用水,通氮氣或二氧化碳飽和,加入2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯順丁烯二酸鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚5g)、6g亞硫酸氫鈉,攪拌溶解,加配制量0.1%的活性炭室溫攪拌30分鐘,加10Y。鹽酸調(diào)節(jié)pH為47,另加入賦形劑一200g甘露醇,加注射用水至2000mL,用0.22pm微孔濾膜(或其它適宜的方法)無菌過濾。取上述無菌過濾,測定含量、pH、色澤等辯標(biāo)合格后的溶液,在氮氣保護下,按每瓶2ml分裝于管制瓶中。管制瓶置冷凍干燥機制品室板層上,于-45'C保溫1~4小時。開啟捕水器制冷開關(guān),于預(yù)凍保溫結(jié)束后,開啟真空泵,當(dāng)真空度讀數(shù)降至20帕以下時,逐漸升高板層溫度至-35'C,保持6~10小時;升溫至-25'C,保持58小時,升溫至-15'C,保持58小時,升溫至-5'C,保持58小時;當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時,繼續(xù)升高板層溫度至40",保持35小時,當(dāng)制品溫度與板層溫度再次接近時結(jié)束凍干,蓋塞,軋蓋。實施例35:2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯順丁烯二酸鹽水針劑取約占配制體積總量80%的注射用水,通氮氣或二氧化碳飽和,加入2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯順丁烯二酸鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚50g)、10g亞硫酸氫鈉(或焦亞硫酸鈉)、100g葡萄糖,攪拌溶解,加配制量0.3X的活性炭50'C攪拌30分鐘,加10%鹽酸調(diào)節(jié)pH為45,加注射用水至2000mL,過濾至澄明,測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后,在氮氣流下灌封于安瓿中,每支2ml,封口,109'C蒸汽熱壓滅菌15分鐘。實施例36:2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽凍干粉針劑一結(jié)構(gòu)10取約占配制體積總量80%的注射用水,通氮氣或二氧化碳飽和,加入2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽(相當(dāng)于2,6-二異丙基苯酚5g)、6g亞硫酸氫鈉,攪拌溶解,加配制量0.1%的活性炭室溫攪拌30分鐘,加10。/。鹽酸調(diào)節(jié)pH為47,另加入賦形劑一200g甘露醇,加注射用水至2000mL,用0.22pm微孔濾膜(或其它適宜的方法)無菌過濾。取上述無菌過濾,測定含量、pH、色澤等指標(biāo)合格后的溶液,在氮氣保護下,按每瓶^nl分裝于管制瓶中。管制瓶置冷凍干燥機制品室板層上,于-45lC保溫14小時。開啟捕水器制冷開關(guān),于預(yù)凍保溫結(jié)束后,開啟真空泵,當(dāng)真空度讀數(shù)降至20帕以下時,逐漸升高板層溫度至-35'C,保持610小時;升溫至-25'C,保持58小時,升溫至-15'C,保持58小時,升溫至-5'C,保持58小時;當(dāng)制品溫度與板層溫度接近時,繼續(xù)升高板層溫度至40'C,保持35小時,當(dāng)制品溫度與板層溫度再次接近時結(jié)束凍干,蓋塞,軋蓋。權(quán)利要求1、一類2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽注射劑,其特征在于包含下述組分2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽類,以2,6-二異丙基苯酚計2~200g延緩氧化附加劑0~4g滲透壓調(diào)節(jié)劑10~100g賦形劑0~200g注射用水加至2000ml所述2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽類包括鹽酸、磷酸、硫酸或碳酸這些可作為藥用的無機酸與2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸成的鹽,或乙酸、乳酸、甲磺酸、丁二酸、枸櫞酸、蘋果酸、酒石酸或馬來酸這些可作為藥用的有機酸與2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸成的鹽,以及藥劑學(xué)上可接受的其它酸堿與2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸成的鹽.;延緩氧化附加劑選用維生素C及其鹽或其衍生物。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽注射劑,其特征是所述2,6-二異丙基苯酚N,N-二垸基化氨基酸酯鹽類選擇2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯鹽酸鹽、N,N-二甲基(2,6-二異丙基苯基)甘胺酸酯鹽酸鹽、2,6-二異丙基苯基-4-(二甲氨基)丁酸酯反丁烯二酸鹽、N,N-二甲基(2,6-二異丙基苯基)甘胺酸酯甲磺酸鹽或N,N-二甲基(2,6-二異丙基苯基)甘胺酸酯酒石酸鹽。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽注射劑,其特征是所述延緩氧化附加劑包括維生素C鈉、維生素C鈣、維生素C磷酸酯,亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉,半胱氨酸,乙二胺四乙酸二鈉/一鈉、枸櫞酸、酒石酸、氮氣、二氧化碳及藥劑學(xué)上可接受的延緩氧化附加劑中的一種或幾種。4、根據(jù)權(quán)利要求l或2所述的2,6-二異丙基苯酚N,N-二垸基化氨基酸酯鹽注射劑,其特征是所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選用氯化鈉、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇及藥劑學(xué)上可接受的滲透壓調(diào)節(jié)劑中的一種或幾種。5、根據(jù)權(quán)利要求l或2所述的2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽注射劑,其特征是所述賦形劑選用乳糖、甘露醇、甘氨酸及藥劑學(xué)上可接受的賦形劑中的一種或幾種。6、根據(jù)權(quán)利要求l或2所述的2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽注射劑,其特征是還加入pH調(diào)節(jié)劑,選自作為藥用的鹽酸、磷酸、硫酸或碳酸;或作為藥用的乙酸、乳酸、甲磺酸、丁二酸、枸櫞酸、蘋果酸、酒石酸或馬來酸;或2,6-二異丙基苯酚;或藥用無機堿氫氧化鈉,氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉;或藥劑學(xué)上可接受的磷酸緩沖液及磷酸鹽緩沖液、醋酸緩沖液及醋酸鹽緩沖液、硼酸緩沖液或硼酸鹽緩沖液;pH范圍控制在39之間。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽注射劑,其特征是pH的范圍在3.57之間。8、根據(jù)權(quán)利要求l-6之任意一項所述的2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽注射劑,其特征在于所述的注射劑為采用常規(guī)的制備方法進行制備的水針劑、輸液、凍干粉針、無菌粉針或無菌貯備液或濃縮液。全文摘要本發(fā)明為2,6-二異丙基苯酚的前藥2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽類注射劑,包含下述組分2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽類(以2,6-二異丙基苯酚計)2~200g,延緩氧化附加劑0~4g,滲透壓調(diào)節(jié)劑10~100g,賦形劑0~200g,注射用水加到2000ml。2,6-二異丙基苯酚N,N-二烷基化氨基酸酯鹽類水溶性好,在體內(nèi)可很快分解出2,6-二異丙基苯酚,將其制成用注射用水作溶媒的水針、輸液、凍干粉針和無菌分裝粉針及無菌貯備液等形式的注射劑,可消除2,6-二異丙基苯酚乳劑可能產(chǎn)生的副作用,生產(chǎn)和使用的安全性更高,制得的各類注射劑提高了用藥的安全性及有效性。本發(fā)明提供的制備工藝簡單、安全,產(chǎn)品質(zhì)量易控。文檔編號A61K9/19GK101313890SQ200710078518公開日2008年12月3日申請日期2007年5月28日優(yōu)先權(quán)日2007年5月28日發(fā)明者萬敬員,亮何,潘成,李代華,李勤耕,濤王,睿田,華黃申請人:重慶醫(yī)科大學(xué)醫(yī)藥研究所