一種莫西克汀的結(jié)晶方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于莫西克汀的技術(shù)領(lǐng)域，涉及莫西克汀的結(jié)晶過程，具體涉及一種莫西克汀的結(jié)晶方法。通過本結(jié)晶方法處理后得到的莫西克汀，比莫西克汀粗品的純度提高了5-10%。
【背景技術(shù)】
[0002]莫西克汀是一種抗寄生蟲藥，它是由鏈霉菌發(fā)酵產(chǎn)生、半合成的、成分單一的大環(huán)內(nèi)酯類藥物，是奈馬菌素的衍生物，廣泛用于藥物和獸醫(yī)應(yīng)用中。美國專利US4988824A、US5106994及中國專利CN101372492A對于莫西克汀的合成、生產(chǎn)及形態(tài)學(xué)有進(jìn)一步的說明。
[0003]目前已報道的莫西克汀結(jié)晶方法有:
[0004]1.莫西克汀粗品溶解在甲基環(huán)己烷中，然后向莫西克汀/甲基環(huán)己烷溶液中加入水，經(jīng)過數(shù)天，可以得到白色莫西克汀沉淀。此法耗時長、成本高、對產(chǎn)物純度的提高不顯著。
[0005]2.中國專利CN1626536A中公開的方法:將固體莫西克汀溶解在甲基環(huán)己烷中，形成莫西克汀/甲基環(huán)己烷溶液，加入正己烷(正庚烷)，緩慢降溫得到莫西克汀沉淀，可以制得94%以上純度的莫西克汀結(jié)晶。這種方法使用了甲基環(huán)己烷等對莫西克汀溶解度高的溶劑，導(dǎo)致收率較低。
[0006]3.中國專利CN103601735A提供了一種提純莫西克汀的方法:使用正己烷(或正庚烷)溶液降溫結(jié)晶提純莫西克汀，結(jié)晶需精確控溫，操作復(fù)雜，溶劑容易殘留。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明為解決現(xiàn)有技術(shù)中莫西克汀提純效果差，收率低，易殘留大量溶劑造成二次污染的問題，提供了一種莫西克汀的結(jié)晶方法，操作簡單，結(jié)晶效果好，得到的莫西克汀晶體的純度高、收率高。
[0008]本發(fā)明為實現(xiàn)其目的采用的技術(shù)方案是:
[0009]—種莫西克汀的結(jié)晶方法，包括將莫西克汀粗品溶解在有機(jī)溶劑中，然后加入溶析劑析出結(jié)晶，以莫西克汀粗品為Ikg計，溶析劑的滴加速度為10-30mL/min。本發(fā)明的技術(shù)關(guān)鍵即在于精確控制滴加溶析劑的滴加速度，滴加速度控制在此范圍內(nèi)是為了慢速結(jié)晶，控制一定的成核速率，使過飽和度控制在1.02-1.05這一范圍內(nèi)，可保證結(jié)晶晶型良好，固體狀態(tài)為白色顆粒狀晶體。經(jīng)過長期的創(chuàng)造性研究總結(jié)到:以莫西克汀粗品為Ikg計，若滴加速度低于10mL/min，不會形成晶體，體系自始至終將為均一溶液狀態(tài);若滴加速度快于30mL/min，結(jié)晶過程會發(fā)生粘稠團(tuán)狀物，此團(tuán)狀物將夾雜較多雜質(zhì)。
[0010]進(jìn)一步的，以莫西克汀粗品為Ikg計，溶析劑的滴加速度可以為15-25mL/min;換句話說，當(dāng)莫西克汀粗品為I Og時，溶析劑的滴加速度為0.1-0.3mL/min，進(jìn)一步的溶析劑的滴加速度可以為0.15-0.25mL/min。
[0011]—種莫西克汀的結(jié)晶方法，包括以下步驟:
[0012]A、將莫西克汀粗品溶解在有機(jī)溶劑中，30_40°C條件下攪拌至透明，得到莫西克汀溶液；
[0013]B、20_25°C下，將溶析劑滴加到步驟A得到的莫西克汀溶液中，攪拌，至產(chǎn)生結(jié)晶，繼續(xù)攪拌5_8h，得到結(jié)晶；
[0014]C、將步驟B得到的結(jié)晶經(jīng)過過濾、真空干燥，得到莫西克汀晶體。
[0015]莫西克汀粗品的純度286%，低于這個純度的莫西克汀粗品由于純度太低，雖然可以實現(xiàn)結(jié)晶提純，但是難度很大，而且結(jié)晶提純的效果差，在結(jié)晶提純的過程中極易出現(xiàn)溶膠的現(xiàn)象。
[0016]有機(jī)溶劑與溶析劑的質(zhì)量比為1:(2-3)。通過嚴(yán)格控制有機(jī)溶劑與溶析劑的質(zhì)量比，在最終體系濃度不變的情況下，經(jīng)過長期的創(chuàng)造性研究，最終摸索出上述的比例范圍，這樣就同時保證了結(jié)晶的產(chǎn)生，操作也更加容易。
[0017]所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、乙二醇或甲基環(huán)己烷。
[0018]溶析劑由溶解莫西克汀粗品用的有機(jī)溶劑與水、正庚烷、正己烷或石油醚按體積比1:(6-10)混合所得?？刂朴袡C(jī)溶劑和水、正庚烷、正己烷或石油醚的比例是為了實現(xiàn)“緩慢結(jié)晶”這一過程，如果有機(jī)溶劑太多了，將不會產(chǎn)生結(jié)晶;有機(jī)溶劑太少了，體系會迅速產(chǎn)生大量油狀粘稠物，影響結(jié)晶質(zhì)量。
[0019]有機(jī)溶劑與莫西克汀粗品的質(zhì)量比為(1-1.5):1。通過嚴(yán)格控制有機(jī)溶劑與莫西克汀粗品的質(zhì)量比，保證了溶解狀態(tài)均一穩(wěn)定，保證莫西克汀溶解狀態(tài)好，如果太濃，結(jié)晶過早過快出現(xiàn)過飽和狀態(tài)，則在滴加溶析劑時難以控制結(jié)晶狀態(tài)，容易產(chǎn)生油狀物;如果太稀，容易受外界影響，不易結(jié)晶。
[0020]步驟B中，20-25 °C下，將溶析劑滴加到步驟A得到的莫西克汀溶液中，以50-80rpm的轉(zhuǎn)速攪拌，至產(chǎn)生結(jié)晶，繼續(xù)攪拌5_8h，繼續(xù)攪拌的速度控制為10-30rpm。本發(fā)明在攪拌結(jié)晶時，采用先快后慢的方式進(jìn)行攪拌，50-80rpm的快速攪拌是為了加速傳熱并使溶液的各部分溫度比較均勻，以促進(jìn)晶核的產(chǎn)生和晶體的生長，另一方面，一旦出現(xiàn)少量油狀物，可加速油狀物的分散，避免油狀物的產(chǎn)生;后續(xù)慢速攪拌更有利于晶體的生長，使結(jié)晶的生長速度控制在一定范圍內(nèi)，晶體顆粒會更大。如果第一次攪拌速度過慢，晶核難以形成，晶體的生長就更無從談;后續(xù)的攪拌控制速度如果轉(zhuǎn)速過快，晶體容易呈現(xiàn)更加細(xì)狀的顆粒，晶型不好。此外，繼續(xù)攪拌5-8h是養(yǎng)晶的過程，通過陳化獲得更多的結(jié)晶，時間過短結(jié)晶產(chǎn)物將減少很多，時間太長了將不會有更多的結(jié)晶產(chǎn)生。
[0021]所述莫西克汀粗品為無定型莫西克汀。
[0022]本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明這種莫西克汀結(jié)晶的方法利用粗品莫西克汀與有機(jī)溶劑混合制得溶液，控制一定速度滴加溶析劑的混合溶液，可以得到更高純度的莫西克汀晶體，具有產(chǎn)率高，時間短，操作易實現(xiàn)，溶劑超低殘留等優(yōu)點，且便于過濾，尤其適合莫西克汀生產(chǎn)中的提純工藝。經(jīng)過本發(fā)明結(jié)晶方法提純后的莫西克汀的純度比之前提高了 5-10%。
【具體實施方式】
[0023]下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
[0024]實施例1
[0025]在10mL圓底燒瓶中加入莫西克汀粗品(1.4g，純度91.2% )、無水乙醇(II.2g)，升溫至35 0C，攪拌至澄清。隨即降溫至25 °C，以0.25mL/min的滴加速度加入13 %乙醇水溶液，共加入22.7g，期間不斷攪拌，攪拌速度為50rpm/min，然后再以10rpm/min的轉(zhuǎn)速緩慢攪拌7小時，過濾，濾餅用水洗滌，然后于45°C真空干燥12h，得到白色晶體9.3g，純度為97.3%。
[0026]實施例2
[0027]在10mL圓底燒瓶中加入莫西克汀粗品(10.2g，純度90.4% )、無水甲醇(1.8g)，升溫至35°C，攪拌至澄清。隨即降溫至25°C，以0.25mL/min的滴加速度加入13%甲醇水溶液，共加入22g，期間不斷攪拌，攪拌速度為60rpm/min，然后再以20rpm/min的轉(zhuǎn)速緩慢攪拌6小時，過濾，濾餅用水洗滌，然后于45°C真空干燥10h，得到白色固體粉末8.Sg，純度為96.9%。
[0028]實施例3
[0029]在10mL圓底燒瓶中加入莫西克汀粗品(10.2g，純度87.9 % )、甲基環(huán)己烷(10.6g)，升溫至35°C，攪拌至澄清。隨即降溫至25°C，以0.22mL/min的滴加速度加入10%正庚烷-甲基環(huán)己烷溶液，共加入23g，期間不斷攪拌，攪拌速度為70rpm/min，然后再以30rpm/min的轉(zhuǎn)速緩慢攪拌7小時，過濾，濾餅用水洗滌，然后于45°C真空干燥12h，得到白色固體粉末8.7g，純度為96.7%。
[0030]實施例4
[0031]在10mL圓底燒瓶中加入莫西克汀粗品(10.lg，純度90.4%)、無水丙酮(13g)，升溫至30°C，攪拌至澄清。隨即降溫至25°C，以0.21mL/min的滴加速度加入13%丙酮溶液，共加入27g，期間不斷攪拌，攪拌速度為80rpm/min，然后再以15rpm/min的轉(zhuǎn)速緩慢攪拌6小時，過濾，濾餅用水洗滌，然后于45°C真空干燥12h，得到白色固體粉末8.7g，純度為97.4%。
[0032]實施例5
[0033]在10mL圓底燒瓶中加入莫西克汀粗品(10.2g，純度88.4%)、無水丙酮(11.22g)，升溫至32°C，攪拌至澄清。隨即降溫至23°C，以0.102mL/min的滴加速度加入14%丙酮溶液，共加入24.79g，期間不斷攪拌，攪拌速