3-(羥甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈的制備方法
【專利說明】3-(羥甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈的制備方法
[技術(shù)領(lǐng)域]
[0001] 本發(fā)明涉及一種3-(羥甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈的制備方法。
[【背景技術(shù)】]
[0002] 癌癥是導(dǎo)致人類因疾病而死亡的重要因素，而癌癥的種類包含很多，據(jù)統(tǒng)計(jì)其為 前世界主要死亡原因之一。癌癥的發(fā)生由一系列復(fù)雜多重遺傳及分子事件，包含基因突變、 染色體易位等因素引起。為了滿足治療疾病的需要，因此抗癌藥物的研發(fā)，尤其是在癌癥治 療期間改變分子靶或靶向多重性一直是全世界制藥企業(yè)研究的重點(diǎn)領(lǐng)域。
[0003] 經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，化合物（10R)-7-胺基-12-氟-2，10，16-三甲基-15-側(cè)氧基-10，15， 16，17_四氫-2H-8,4-(亞甲基)啦唑并[4,3-h][2,5，ll]苯并氧雜二氮雜環(huán)十四炔-3-甲腈 是一種漸變性淋巴瘤激酶(ALK)及c-ros致癌基因 I(ROSI)受體酪氨酸激酶野生型及抗性突 變體的強(qiáng)力巨環(huán)抑制劑，其化合物結(jié)構(gòu)如下：
[0005] 臨床中該藥物主要用于的癌癥包括肺癌、骨癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內(nèi)黑色 素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、胃癌、食管癌、淋巴細(xì)胞性淋巴癌、非小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)母細(xì) 胞瘤等等
[0006] 3-(羥甲基)-卜甲基-吡唑-5-甲腈是合成化合物化合物（ 10R)-7-胺基-12-氟-2， 10，16-三甲基-15-側(cè)氧基-10，15，16，17-四氫-2!1-8,4-(亞甲基）吡唑并[4,3-11][2,5，11] 苯并氧雜二氮雜環(huán)十四炔-3-甲腈的重要中間體之一，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0008] 本發(fā)明將提供一種合成3_(羥甲基)-1_甲基-吡唑-5-甲腈的方法。
[
【發(fā)明內(nèi)容】
]
[0009] 本發(fā)的目的在于提供一種高效制備3_(羥甲基)-1_甲基-吡唑-5-甲腈的方法，能 夠提高產(chǎn)物的收率及純度，反應(yīng)條件溫和操作簡(jiǎn)單。
[0010] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，提供一種3-(羥甲基)-!-甲基-P比挫-5-甲腈的制備方法，包括 以下步驟：
[0011] 步驟1)將二乙基1H-吡唑-3，5-二羧酸溶于丙酮溶液，加入K2C03，攪拌下滴加碘甲 烷，加熱反應(yīng)完全制得二乙基1-甲基-吡唑-3，5-二羧酸，
[0012] 步驟2)將二乙基卜甲基-啦唑-3,5-二羧酸溶于甲醇溶液中，降溫至0°C，滴加 Κ0Η 的甲醇溶液，升至室溫，攪拌過夜，后處理制備得到3_(甲酯基)-1_甲基-吡唑-5-羧酸，
[0013] 步驟3)將3-(甲酯基)-1-甲基-吡唑-5-羧酸加入S0C12溶液中，加熱攪拌至反應(yīng)液 完全澄清，蒸干溶劑，再加入甲苯蒸干，得到酰氯，加入THF配制成溶液;新制氨含量是3-(甲 酯基)-1-甲基-吡唑-5-羧酸的7倍當(dāng)量的氨氣THF溶液，滴加上述酰氯溶液，控溫在0~5°C， 攪拌8小時(shí)，過濾烘干制備得到甲基5-氨基甲酰-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯，
[0014] 步驟4)將甲基5-氨基甲酰-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯加入DCM溶液中，加入三乙胺， 室溫下攪拌，緩慢滴加三氟乙酸酐，室溫下攪拌反應(yīng)完全，后處理得到甲基5-氰基-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯，
[0015] 步驟5)將甲基5-氰基-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯溶于THF溶液及甲醇中，再將LiBH4 固體分批加入，加完后20~25°C下攪拌，反應(yīng)完全，后處理制備得到3-(羥甲基)-1-甲基-吡 唑-5-甲腈。
[0016] 該制備方法還具有如下優(yōu)化方案：
[0017] 步驟2)中所述的Κ0Η的甲醇溶液為3.0 mol/L的Κ0Η的甲醇溶液。
[0018] 步驟3)中所述的S0C12溶液濃度為3.74 m〇l/L〇
[0019] 更優(yōu)選地，所述1-(5-氟-2-碘苯基）乙酮制備方法如下：
[0020] 步驟1):將二乙基1H-吡唑-3,5-二羧酸溶于丙酮溶液，加入K2C〇3,攪拌下滴加碘甲 烷，加熱至60 °C反應(yīng)過夜，TLC (PE/EA: 10/1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，過濾，濾餅用丙酮潤(rùn)洗，合并有 機(jī)相，蒸干，用乙酸乙酯溶解，濾去不溶物，蒸干得制得二乙基1-甲基-吡唑-3,5-二羧酸；
[0021] 步驟2):將二乙基1-甲基-吡唑-3,5-二羧酸溶于甲醇溶液中，降溫至0°C，攪拌至 有固體析出，保持〇°C下，滴加3.0 mol/L的Κ0Η的甲醇溶液，升至25°C，攪拌10小時(shí)，TLC(PE/ EA: 1/1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，蒸干有機(jī)溶劑，加水溶解，再加入36%的濃鹽酸調(diào)節(jié)pH為2~3,乙酸 乙酯萃取，蒸干有機(jī)相制備得到3-(甲酯基)-1-甲基-吡唑-5-羧酸；
[0022] 步驟3):將3-(甲酯基)-1-甲基-吡唑-5-羧酸加入3.74 mol/L的S0C12溶液中，加 熱至外溫85°C，內(nèi)溫70°C，攪拌16小時(shí)，TLC(PE/EA: 10/1)監(jiān)測(cè)完全反應(yīng)，蒸干溶劑，再加入 甲苯蒸干，得到酰氯，加入THF配制成溶液;新制氨含量是3-(甲酯基)-1-甲基-吡唑-5-羧酸 的7倍當(dāng)量的氨氣THF溶液，滴加上述酰氯溶液，控溫在0~5 °C，攪拌8小時(shí)，TLC(PE/EA: 5/1) 監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，過濾得到固體用水洗滌，60°C下烘干制備得到式4所示化合物甲基5-氨基甲 酰-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯；
[0023] 步驟4):將甲基5-氨基甲酰-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯加入DCM溶液中，加入三乙胺， 室溫下攪拌30分鐘，緩慢滴加三氟乙酸酐，室溫下攪拌1小時(shí)，TLC (PE/EA: 5/1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)完 全，加水進(jìn)行淬滅，分液，有機(jī)層依次用水、飽和食鹽水洗滌，蒸干有機(jī)相，過快速硅膠柱 (PE/EA:5/1)沖洗得到甲基5-氰基-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯；
[0024] 步驟5):將甲基5-氰基-1-甲基-吡唑-3-羧酸酯溶于THF溶液及甲醇中，再將LiBH4 固體分批加入，加完后20~25°C下攪拌，TLC(PE/EA:1/1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，用4N鹽酸淬滅反 應(yīng)，再加入乙酸乙酯溶液攪拌，分液蒸干過快速硅膠柱(PE/EA: 1/1)得3-(羥甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈。
[0025] 本發(fā)明提供的方法，不僅能顯著提高終產(chǎn)物收率及純度，還具有操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)周 期短、安全高效的優(yōu)點(diǎn)特別適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[【附圖說明】]
[0026] 圖1為本發(fā)明的反應(yīng)步驟路線圖。
[【具體實(shí)施方式】]
[0027] 除非另有定義，本發(fā)明使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語的含義與本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域 普通技術(shù)人員通常理解的含義相同。通常，本發(fā)明使用的命名及下述實(shí)驗(yàn)方法都是本領(lǐng)域 公知的或常用的，若未特別指明，本發(fā)明實(shí)施例中所用的試驗(yàn)試劑及材料均可市售獲得。為 了使本發(fā)明所解決的技術(shù)問題、技術(shù)方案及有益效果更加清楚明白，以下結(jié)合具體實(shí)施例， 對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
[0028]本發(fā)明中的將二乙基1H-吡唑-3,5-二羧酸結(jié)構(gòu)式如式1所示
[0030]其來源于市售。
[0031]本實(shí)施例中的反應(yīng)步驟路線如圖1所示。
[0032] 實(shí)施例1:二乙基1-甲基-吡唑-3，5-二羧酸的制備
[0033] 將3. OKg式1所示化合物二乙基1H-吡唑-3，5-二羧酸溶于15L丙酮溶液，加入3. OKg 的K2C03，攪拌下滴加 6. OKg碘甲烷，加熱至60 °C反應(yīng)過夜，TLC(PE/EA: 10/1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全， 過濾，濾餅用丙酮（1L X 3)潤(rùn)洗，合并有機(jī)相，蒸干，用15L乙酸乙酯溶解，濾去不溶物，蒸干 得制得3.2Kg式2所示化合物二乙基1-甲基-吡唑-3，5-二羧酸。TLC(PE/EA: 10/1):Rf:0.7。
[0035]實(shí)施例2:3-(甲酯基)-1-