索拉菲尼化合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制備技術領域，具體涉及索拉菲尼化合物，中間體4-(4-氨基苯氧 基)-N-甲基-2-P比啶甲醜胺的制備和精制方法。
【背景技術】
[0002] 甲苯磺酸索拉非尼片（Soraf enib Tosy late Tab 1 ets )，商品名：多吉美 (NEXAVAR)，索拉非尼是一種小分子實體化合物，是首個獲得美國FDA和中國CFDA批準的raf 激酶抑制劑和VEGFR抑制劑，也是首個批準用于腎細胞的酪氨酸激酶抑制劑，同時也是首個 批準的用于晚期或轉(zhuǎn)移性肝細胞癌的一線治療藥物。
[0003] 索拉非尼由Bayer和Onyx開發(fā)上市，化學名稱為4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯 基)_酰脲]-苯氧基}-N_甲基吡啶-2-羧酸甲胺對甲苯磺酸鹽，其結(jié)構(gòu)式為式(I)。
[0005] 4-(4-氨基苯氧基)-N_甲基-2-吡啶甲酰胺是制備索拉非尼的重要中間體，其結(jié)構(gòu) 式如式(II)。
[0007] 現(xiàn)有技術中4-(4-氨基苯氧基)-N_甲基-2-吡啶甲酰胺的制備方法主要有相轉(zhuǎn)移 催化法和Wi 11 iamson合成法，具體如下：
[0008] 孫超:《索拉非尼的合成工藝研究》，黑龍江大學，2011年碩士論文中公開了以四氫 呋喃為溶劑，反應時間為12小時，催化劑為四丁基溴化銨時收率為51.9%，催化劑為聚乙醇 600時，收率為48.6%，但是相轉(zhuǎn)移催化法在產(chǎn)品提出階段會析出一些焦油狀的物質(zhì)，影響 提出，且提出的產(chǎn)品需要多次重結(jié)晶，才能得到較純的產(chǎn)品，收率較低，因焦油狀的物質(zhì)可 能由產(chǎn)品或一些雜質(zhì)與相轉(zhuǎn)移催化劑相互包雜所產(chǎn)生。
[0009] 趙乘有等人，對甲苯磺酸索拉菲尼的合成，中國醫(yī)藥工業(yè)雜質(zhì)，2007，38(9):614-616中公開了4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的制備方法，以四氫呋喃為溶劑溶 解4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，加入對-氨基苯酚、氫氧化鈉、氫氧化鈉水溶液、相轉(zhuǎn)移催化 劑聚乙醇600后，加熱回流12小時，減壓干燥溶劑后，用冷異丙醇重結(jié)晶，收率為72%。
[0010]中國發(fā)明專利CN1341098中公開了 4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-啦啶甲酰胺的制 備方法，采用對-氨基苯酚的二甲基甲酰胺(DMF)溶液中加入叔丁醇鉀，室溫攪拌2小時，再 加入4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺和碳酸鉀，獲得4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺 粗品后用乙酸乙酯萃取，收率為84 %。但是該方法反應時間長，產(chǎn)品純度欠佳。
[0011] 中國發(fā)明專利CN101052619中公開了 4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的 制備方法，首先加入4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺粗品和二甲基甲酰胺、對-氨基苯酚和叔丁 醇鉀獲得4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的棕色油狀物，再將棕色油狀物反應成 鹽酸鹽溶于水，再以氫氧化鈉中和使其析出白色固體，保證后續(xù)產(chǎn)物的質(zhì)量。但是該方法操 作復雜，收率低，為78%，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0012] 中國發(fā)明專利CN103408488A中公開了 4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺 的制備方法，將對氨基苯酚溶于DMF中，向其中加入NaH、Na0H、K0H中一種，室溫反應2h后，加 入4-氯-2-(甲基氨甲?；?吡啶，升溫至85°C，反應2h。冷卻到室溫，獲得4-(4-氨基苯氧 基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺粗品，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌， 無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶得4-(4-氨基苯氧基)-2-甲基氨甲 酰基-吡啶純品，收率在77.6 % -87.9 %之間。
[0013] 中國發(fā)明專利CN104177292A中公開了 4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺 的制備方法，先加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、對氨基苯酚、氫氧化鈉于反應釜中，再加入無 水碳酸鈉，最后滴加 N-甲基-4-氯-吡啶甲酰的DMF溶液，反應完全后，體系中加入水，用乙酸 乙酯萃取，最后用石油釀打楽，獲得純品，收率70 %。
[0014] 中國發(fā)明專利CN104672129A公開了4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的 制備方法，在反應容器中加入4-氨基苯酚，N，N-二甲基甲酰胺，室溫攪拌加入氫氧化鈉，反 應1小時后加入碳酸鉀，N-甲基-4-氯-吡啶甲酰170.6,升溫至85°C，反應5-6小時，減壓濃縮 后加入水，在0°C時攪拌5小時，過濾，獲得4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺，收率 為88.2 %，HPLC純度為99.48 %。
[0015] 但是按照現(xiàn)有技術得到的4-(4-氨基苯氧基)-N_甲基-2-吡啶甲酰胺得到的純度 不高，而且直接對化合物式（II)進行提純有較高的難度，導致很大程度上影響了索拉非尼 式(I)的收率和純度。
[0016] 因此，本領域仍然期待4-(4-氨基苯氧基)-N_甲基-2-吡啶甲酰胺新的制備方法， 這個新方法能提供一種條件溫和、操作方便、反應時間短、收率高、質(zhì)量好、成本低的適合工 業(yè)化大生產(chǎn)的優(yōu)化制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 本發(fā)明的目的就是為了克服現(xiàn)有制備方法的不足，提供了一種索拉菲尼中間體4-(4-氨基苯氧基)-N_甲基-2-P比啶甲酰胺的制備和精制方法，解決了現(xiàn)有技術中制備4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺時操作不便、普遍反應時間太長、收率和純度較低、成 本高的問題。
[0018] 為了解決上述技術問題，本發(fā)明通過下述技術方案得以解決：
[0019] -種具有如下結(jié)構(gòu)的索拉菲尼化合物4-(4-氨基苯氧基)-N_甲基-2-啦啶甲酰胺 的制備方法，包括如下步驟：
[0021] 1)相轉(zhuǎn)移催化取代反應:將4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺、對-氨基苯酚溶解于極性 有機溶劑中，加入相轉(zhuǎn)移催化劑和固體無機堿載體，加熱回流或常溫反應完全后，加助濾劑 常溫或熱過濾，濃縮獲得淡黃色粉末。
[0022] 2)純化精制:將淡黃色粉末用中等極性有機溶劑重結(jié)晶獲得4-(4-氨基苯氧基)_ N-甲基-2-吡啶甲酰胺純品。
[0023]作為優(yōu)選，步驟1)中所述極性有機溶劑為DMF、DMA、二氯甲烷、乙腈，優(yōu)選乙腈;所 述極性有機溶劑與4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的體積重量比為4~8: lml/g，優(yōu)選5~6: lml/g〇
[0024] 作為優(yōu)選，步驟1)中所述4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺:對-氨基苯酚的摩爾比為1: 1 ~1.3,優(yōu)選 1:1.1。
[0025] 作為優(yōu)選，步驟1)中所述相轉(zhuǎn)移催化劑為環(huán)狀冠醚類，優(yōu)選18-冠-6、環(huán)糊精;季銨 鹽為芐基三乙基氯化銨(TEBA)、四丁基硫酸氫銨(TBAB)、十二烷基三甲基氯化銨，優(yōu)選四丁 基硫酸氫銨(TBAB);季膦鹽為三苯基膦、三苯基丙基溴化膦、十六烷基三丁基溴化膦，優(yōu)選 三苯基膦。
[0026] 作為優(yōu)選，步驟1)中所述4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺與相轉(zhuǎn)移催化劑的重量比為 5 ~9:1 〇
[0027] 作為優(yōu)選，步驟1)中所述固體無機堿載體為Al2〇3/KOH、Al2〇 3/KF、Al2〇3/NaOH/ K2CO3、AI2O3/KOH/K2CO3，優(yōu)選 AI2O3/KOH/K2CO3。
[0028] 作為優(yōu)選，步驟1)中所述固體無機堿載體與4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的重量比 為5~10:1，優(yōu)選8:1。
[0029] 作為優(yōu)選，步驟1)中所述助濾劑為珍珠巖、硅藻土、纖維素、氧化鎂或活性炭中任 一種，所述助濾劑與4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺重量比為1:25~50。
[0030] 作為優(yōu)選，步驟2)中所述中等極性有機溶劑為乙酸乙酯、異丙醇、甲苯，優(yōu)選乙酸 乙酯;所述有機溶劑與4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺的體積重量比為3~6: lml/g。
[0031] 進一步的，其中所述步驟2)中重結(jié)晶的步驟如下：將步驟1)中淡黃色粉末攪拌條 件下加熱至回流，溶清后繼續(xù)回流30~40分鐘，降溫至25~35°C保溫攪拌析晶3~8小時，離 心獲得濕品，所得濕品于45~50°C下干燥10~15小時，獲得4_(4_氨基苯氧基)-N_甲基-2-吡啶甲酰胺純品。
[0032] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)帶來了意料不到的技術效果如下：
[0033] 1、本發(fā)明提供的方法將4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺、對-氨基苯酚溶解于極性有 機溶劑中，加入相轉(zhuǎn)移催化劑和固體無機堿載體，通過固-液相轉(zhuǎn)移催化法，在較低的回流 溫度或常溫條件下反應，無需特殊的儀器設備，反應溫度降低，減少能耗，節(jié)約能源;而且反 應選擇性增加，副反應減少，收率提高;反應速度增加，反應時間大大縮短，操作簡便，攻關 了現(xiàn)有技術中反應時間普遍超過12小時，不便于工業(yè)化大生產(chǎn)的問題。
[0034] 2、本發(fā)明后續(xù)處理時，加助濾劑常溫或熱過濾，能阻止粗品或副反應雜質(zhì)與相轉(zhuǎn) 移催化劑、固體無機堿載體相互包雜的現(xiàn)象，克服了現(xiàn)有相轉(zhuǎn)移催化法制備時粗品中會析 出一些焦油狀的物質(zhì)的問題，減少后續(xù)重結(jié)晶難度、提高收率。
[0035] 進一步的，所述助濾劑與4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺重量比為1:25~50,助濾劑 加入量太少，助濾效果差，加入量太多，容易堵塞，助濾效果欠佳，而且增加生產(chǎn)成本。
[0036] 3、進一步保證索拉非尼質(zhì)量穩(wěn)定和用藥安全。
【附圖說明】
[0037]圖1為本發(fā)明實施例1的HPLC譜圖。
[0038] 名詞解釋
[0039] 芐基三乙基氯化銨（TEBA);
[0040] 四丁基硫酸氫銨(TBAB);
【具體實施方式】
[0041 ] 固體堿載體A1203/K0H的制備：
[0042] 常溫下，將20克Κ0Η配成飽和的水溶液，投入60克中性Al203(100-200目）于70°C攪 拌反應1.5小時，然后蒸干，固體堿在120°C干燥至恒重，即得固體堿載體AI2O3/KOH。
[0043] 固體堿載體A1203/KF的制備：
[0044] 將58克KF溶于100ml水中，加入100克中性的Al203(100-200目）于65°C攪拌反應1小 時，蒸干，固體堿在120°C干燥4小時，即得固體堿載體Al2〇3/KF。
[0045] 復合固體堿A1203/K0H/K2C03的制備：
[0046] 常溫下，將28克K0H、69克K2⑶3分別配制成飽和水溶液，上述2種保護水溶液混合 后，加入101克中性的Α1 203(100-200目），于70°C攪拌反應2小時，然后蒸干，固體堿在120°C 干燥至恒重，即得固體堿載體A1203/K0H/K2C03。
[0047] 復合固體堿Al203/Na0H/K2C0 3的制備參考A1203/K0H/K2C03的制備方法。
[0048]本發(fā)明實施例公開了 一種索拉菲尼化合物，其中間體4-