一種基于副本交換的變步長蛋白質(zhì)構(gòu)象空間搜索方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及生物信息學(xué)、計(jì)算機(jī)應(yīng)用領(lǐng)域，尤其涉及的是一種基于副本交換的變 步長蛋白質(zhì)構(gòu)象空間搜索方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 蛋白質(zhì)分子在生物細(xì)胞化學(xué)反應(yīng)過程中起著至關(guān)重要的作用。它們的結(jié)構(gòu)模型和 生物活性狀態(tài)對我們理解和治愈多種疾病有重要的意義。蛋白質(zhì)只有折疊成特定的三維結(jié) 構(gòu)才能產(chǎn)生其特有的生物學(xué)功能。因此，要了解蛋白質(zhì)的功能，就必須獲得其三維空間結(jié) 構(gòu)。
[0003] 蛋白質(zhì)三級結(jié)構(gòu)預(yù)測是生物信息學(xué)的一個(gè)重要任務(wù)。目前，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方法 大致可以分為兩類，基于模板的方法和不基于模板的方法。其中，不基于模板的從頭預(yù)測 (Ab-inito)方法應(yīng)用最為廣泛。它適用于同源性小于25%的大多數(shù)蛋白質(zhì)，僅從序列產(chǎn) 生全新結(jié)構(gòu)，對蛋白質(zhì)分子設(shè)計(jì)及蛋白質(zhì)折疊的研宄等具有重要意義。當(dāng)前有以下幾種比 較成功的從頭預(yù)測方法：張陽與Jeffrey Skolnick合作的TASSER(Threading/Assembly/ Refinement)方法、David Baker及團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的Rosetta方法、Shehu等設(shè)計(jì)的FeLTr方法 等。但是到目前還沒有一種十分完善的方法來預(yù)測蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，即使獲得了很好的 預(yù)測結(jié)果，但也只是針對某些蛋白質(zhì)而言的，目前主要的技術(shù)瓶頸在于兩個(gè)方面，第一方面 在于采樣方法，現(xiàn)有技術(shù)對構(gòu)象空間采樣能力不強(qiáng)，另一方面在于構(gòu)象更新方法，現(xiàn)有技術(shù) 對構(gòu)象的更新精度仍然不足。
[0004] 因此，現(xiàn)有的構(gòu)象空間搜索方法存在不足，需要改進(jìn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 為了克服現(xiàn)有蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方法的構(gòu)象更新精度較低、搜索能力較差的不足， 本發(fā)明提出在低能量引導(dǎo)的樹搜索框架下，利用基于副本交換的變步長蛋白質(zhì)構(gòu)象空間搜 索方法，增強(qiáng)了構(gòu)象跳出局部極小點(diǎn)的能力，同時(shí)保持了個(gè)體的多樣性，進(jìn)而增強(qiáng)對構(gòu)象空 間中近天然態(tài)構(gòu)象搜索的能力。
[0006] 本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：
[0007] -種基于副本交換的變步長蛋白質(zhì)構(gòu)象空間搜索方法，所述搜索方法包括以下步 驟：
[0008] 1)給定輸入的氨基酸序列；
[0009] 2)按照能量對構(gòu)象空間分層，劃分成一維網(wǎng)格，能量值以SE為間隔，從最低能量 到最高能量分層，表示為GEG ;
[0010] 3)按照溫度對構(gòu)象空間分層，劃分成一維網(wǎng)格，由起始溫度逐步非等間隔的到最 低溫度，表不為[T max，Tmin];
[0011] 4)在每一個(gè)能量層中再按照超速形狀識別方法（USR)刻度對能量層進(jìn)行細(xì)分得 到"構(gòu)象室"，記為cell ;
[0012] 5)對給定的氨基酸序列進(jìn)行一次完全的片段組裝得到一個(gè)初始構(gòu)象；
[0013] 6)調(diào)用Rosetta Score3能量函數(shù)，計(jì)算得到的初始構(gòu)象的能量值，并根據(jù)能量值 將此構(gòu)象放入相應(yīng)的能量層中；
[0014] 7)由超速形狀識別（USR)判別將該構(gòu)象置入指定cell;
[0015] 8)按照〇>(/) = ￡：^(/)對能量層分配權(quán)重，其中1表示能量層，表示該層平均 能量的平方，《 (1)表示權(quán)重值；
[0016] 9)按照
設(shè)置片段組裝（FA)步長，其中N為序列長度，M 為常數(shù)；
[0017] 10)按照
1設(shè)置Monte Carlo擾動（MC)步長，其中N為序 列長度，Q為常數(shù)，由以上公式反向分配步長值；
[0018] 11)初始溫度值根據(jù)區(qū)間分半搜索方法來確定，從而非等間隔的建立溫度列表
[T-，Tmin];
[0019] 12)設(shè)置迭代次數(shù)；
[0020] 13)構(gòu)象空間搜索過程：
[0021]13. 1)按照能量權(quán)重值_；) = ，依概率
隨機(jī)的反向選能量層 1 ;
[0022] 13. 2)按照概率1/[ (1+nsel) confs]選定"構(gòu)象室"cell，其中，nsel表示當(dāng)前cell 被選擇的頻次，confs表示當(dāng)前cell中構(gòu)象的數(shù)目；
[0023] 13. 3)選定cell后，隨機(jī)選擇一個(gè)構(gòu)象，用于下一步的擴(kuò)展；
[0024] 13.4)按照步驟9)設(shè)定的FA步長，對選定構(gòu)象進(jìn)行片段組裝，生成新的構(gòu)象；
[0025] 13. 5)按照步驟10)設(shè)定的MC步長，對構(gòu)象進(jìn)行Monte Carlo擾動，使用設(shè)定的相 應(yīng)溫度參數(shù)，按照玻爾茲曼概率'AE接受新生成的構(gòu)象，其中AE為當(dāng)前構(gòu)象與上一步產(chǎn) 生的構(gòu)象之間的能量差，0為溫度因子，0 =_l/kBT，kB為玻爾茲曼常數(shù)，T為溫度參數(shù)；
[0026] 13. 6)如果當(dāng)前新生成的構(gòu)象被接受，則將其存入構(gòu)象系綜；
[0027] 13. 7)按照en AE判斷是否需要進(jìn)行副本交換，其中A 0為新生成的構(gòu)象與前 一構(gòu)象的溫度參數(shù)差值，0 =-l/kBT，若發(fā)生副本交換，則交換兩個(gè)構(gòu)象在構(gòu)象空間中的位 置，若不發(fā)生副本交換，則直接進(jìn)行下一次迭代；
[0028] 14)迭代的運(yùn)行步驟13)，直至達(dá)到設(shè)置的迭代次數(shù)。
[0029] 本發(fā)明的有益效果為：在低能量引導(dǎo)的樹搜索框架下，采用變步長和副本交換的 策略搜索蛋白質(zhì)構(gòu)象空間，依據(jù)所分能量層的權(quán)重在不同能量層賦予不同的片段組裝（FA) 步長和Monte Carlo擾動（MC)步長，在構(gòu)象空間能量較高的區(qū)域，使用大的FA步長和較小 的MC步長，迫使算法更快的向低能量區(qū)域搜索，隨著構(gòu)象搜索逐步向低能量區(qū)域靠近，改 變FA、MC步長，在能量較低的區(qū)域使用較小的FA步長和較大的MC步長，避免對天然態(tài)構(gòu)象 的采樣不足導(dǎo)致算法有效性降低。同時(shí)在構(gòu)象空間對溫度分層，在不同的溫度層采用相應(yīng) 的Metropolis準(zhǔn)則來判斷是否接收當(dāng)前構(gòu)象，以增強(qiáng)構(gòu)象跳出局部極小點(diǎn)的能力，g[J本交 換的引入能夠進(jìn)一步增強(qiáng)構(gòu)象空間中采樣的多樣性，從而增強(qiáng)了對構(gòu)象空間中近天然態(tài)構(gòu) 象采樣的能力。
【附圖說明】
[0030] 圖1是蛋白質(zhì)1VII構(gòu)象系綜中構(gòu)象更新示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 下面結(jié)合附圖對本發(fā)明作進(jìn)一步描述。
[0032] 參照圖1，一種基于副本交換的變步長蛋白質(zhì)構(gòu)象空間搜索方法，包括以下步驟：
[0033] 1)給定輸入的氨基酸序列；
[0034] 2)按照能量對構(gòu)象空間分層，劃分成一維網(wǎng)格，能量值以SE為間隔，從最低能量 到最高能量分層，表示為Geg ;
[0035] 3)按照溫度對構(gòu)象空間分層，劃分成一維網(wǎng)格，由起始溫度逐步非等間隔的到最 低溫度，表不為[T max，Tmin];
[0036] 4)在每一個(gè)能量層中再按照超速形狀識別方法（USR)刻度對能量層進(jìn)行細(xì)分得 到"構(gòu)象室"，記為cell ;
[0037] 5)對給定的氨基酸序列進(jìn)行一次完全的片段組裝得到一個(gè)初始構(gòu)象；
[0038] 6)調(diào)用Rosetta Score3能量函數(shù)，計(jì)算得到的初始構(gòu)象的能量值，并根據(jù)能量值 將此構(gòu)象放入相應(yīng)的能量層中；
[0039] 7)由超速形狀識別（USR)判別將該構(gòu)象置入指定cell ;
[0040] 8)按照《(/) = ￡^(/)對能量層分配權(quán)重，其中1表示能量層，￡^.g(/)表示該層平均 能量的平方，《 (1)表示權(quán)重值；
[0041] 9)按照
設(shè)置片段組裝（FA)步長，其中N為序列長度，M 為常數(shù)；
[0042] 10)按照
設(shè)置Monte Carlo擾動（MC)步長，其中N為序 列長度，Q為常數(shù)，由以上公式反向分配步長值；
[0043] 11)初始溫度值根據(jù)區(qū)間分半搜索方法來確定，從而非等間隔的建立溫度列表
[T-，Tmin];
[0044] 12)設(shè)置迭代次數(shù)；
[0045] 13)構(gòu)象空間搜索過程：
[0046] 13. 1)按照能量權(quán)重值《(/) = ￡；%(/)，依概率
隨機(jī)的反向選能量 層1 ;
[0047] 13. 2)按照概率1/[ (1+nsel) confs]選定"構(gòu)象室"cell，其中，nsel表示當(dāng)前cell 被選擇的頻次，confs表示當(dāng)