專利名稱：靈丹草含片及其制備方法和靈丹草含片的質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑及其制備方法和該制劑的質(zhì)量控制方法，尤其涉及靈丹草含片及其制備方法和靈丹草含片的質(zhì)量控制方法。
背景技術(shù)：
靈丹草又名臭靈丹，為菊科植物臭靈丹(Laggera pterodonta(DG.)Benth.)的干燥地上部分。秋季莖葉茂盛時采割，陰干。收載于中國藥典1977年版一部，史料記載靈丹草作為民間用藥已有500多年的歷史，具有疏風(fēng)、解毒利咽、止咳祛痰的作用。《滇南本草》記載其有“治風(fēng)熱積毒、癰疽、瘡癤、疥癬、白風(fēng)癬瘡”等功效；現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為其有抗病毒、抗菌、抗炎、止咳祛痰作用。靈丹草因其有良好的利咽、止咳、抗菌消炎等作用，而被制成各種口服制劑。
靈丹草已上市的劑型有片劑、膠囊及顆粒劑，其工藝技術(shù)特點(diǎn)是將處方中的藥材進(jìn)行水蒸汽蒸餾，收集揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液濾過，濾液備用；藥渣加水煎煮，濾過，合并濾液，濾液蒸發(fā)濃縮至稠膏狀，加入適量的輔料進(jìn)行制粒、干燥，噴加上述揮發(fā)油，得顆粒劑；或干燥成干浸膏，加入適當(dāng)?shù)妮o料，噴加上述揮發(fā)油，直接灌膠囊；或者將浸膏加適當(dāng)?shù)妮o料，制成顆粒，噴加上述揮發(fā)油，壓制成片劑，包衣。
靈丹草的顆粒劑、膠囊劑和靈丹草片劑，均經(jīng)口服后，通過胃腸道吸收進(jìn)入血液，最后隨血流到達(dá)患處，發(fā)揮治療作用。這些原有劑型在體內(nèi)的吸收和分布緩慢，因而藥物起效慢，而且到達(dá)局部患處的藥量甚微，難以充分發(fā)揮靈丹草特有的療效。
靈丹草現(xiàn)有的口服制劑中，顆粒劑無含量測定項(xiàng)，片劑和膠囊劑是采用紫外分光光度法測定蘆丁的含量。通過文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，靈丹草中已分離得到的32個倍半萜和6個黃酮類化合物中，不含蘆丁。上述方法不足以控制其質(zhì)量。因此建立一種準(zhǔn)確、簡單、快速的洋艾素含量測定方法十分重要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的為了克服現(xiàn)有劑型的上述缺點(diǎn)，提供一種通過口腔粘膜吸收或直接持久作用于患處的靈丹草含片及其制備方法。本發(fā)明能提高產(chǎn)品質(zhì)量和療效，同時更好的發(fā)揮其良好的利咽、止咳作用，更好地滿足醫(yī)療的需要。
本發(fā)明的另一目的為了控制靈丹草含片的質(zhì)量，提供一種靈丹草含片質(zhì)量控制方法，也就是靈丹草含片中洋艾素含量測定方法，該方法準(zhǔn)確、簡單、快速，能很好地控制其質(zhì)量。靈丹草含片制成后，檢測含片中洋艾素含量，要求每片中洋艾素含量45.0-60.0μg，否則為不合格產(chǎn)品。因靈丹草含片在浸膏提取的工藝方法與靈丹草其它口服制劑如顆粒劑、膠囊劑、片劑等基本相同，故該洋艾素含量測定方法也適用于靈丹草的其它口服制劑。
本發(fā)明的技術(shù)方案一種靈丹草含片，主要組成成分為中藥靈丹草，還含有適量輔料，輔料為蔗糖、乳糖、植脂末、木糖醇、甜葉菊苷、阿斯帕坦、甜蜜素、薄荷腦、硬脂酸鎂中一種或多種物質(zhì)組合。
靈丹草含片的制備方法是(1)凈選靈丹草藥材，去雜質(zhì)，水蒸汽蒸餾，收集揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液濾過，濾液備用；藥渣加水煎煮兩次，每次1.5～2小時，濾過，合并三次濾液，80℃以下減壓干燥成干浸膏，粉碎成細(xì)粉。
(2)將(1)所得的細(xì)粉加入輔料，制粒，輔料為蔗糖、乳糖、植脂末、木糖醇、甜葉菊苷、阿斯帕坦、甜蜜素及薄荷腦中一種或多種物質(zhì)組合；制粒時加入乙醇和水作粘合劑用；(3)由(2)所得的顆粒，噴入揮發(fā)油，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片；或包薄膜衣，制得靈丹草含片，包衣材料為薄膜衣預(yù)混劑。
由(1)所得的揮發(fā)油，采用β-環(huán)糊精包合后，再加入到由(2)所得的顆粒中，再加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片；或包薄膜衣，制得靈丹草含片，包衣材料為薄膜衣預(yù)混劑。
靈丹草中揮發(fā)油的提取還可以采用超臨界CO2萃取。
本發(fā)明的另一技術(shù)方案為從靈丹草水煎液中，經(jīng)反復(fù)硅膠柱層析分離得到一黃色固體粉末，經(jīng)波譜分析鑒定為黃酮類化合物洋艾素，其結(jié)構(gòu)確證見李順林，丁靖塏.臭靈丹中三個新的倍半萜醇.云南植物研究，1993，15(3)303-305，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下。并以此為對照品采用高效液相色譜法測定靈丹草制劑中洋艾素的含量。
波譜分析鑒定為黃酮類化合物洋艾素，其結(jié)構(gòu)確證見李順林，丁靖塏.臭靈丹中三個新的倍半萜醇.云南植物研究，1993，15(3)303-305，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下。并以此為對照品采用高效液相色譜法測定靈丹草制劑中洋艾素的含量。
洋艾素的結(jié)構(gòu)式測定方法如下采用高效液相色譜儀和二極管陣列(DAD)檢測器或者紫外檢測器，以C18色譜柱，乙腈-水為流動相，檢測波長253-256nm作為色譜條件，用流動相將洋艾素制成2-15μg/ml的對照品溶液，取靈丹草制劑，研細(xì)，混勻，精密稱取，制成的試品溶液，用微量進(jìn)樣器進(jìn)樣10-20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得靈丹草含片中洋艾素的量。
臨床上呼吸道病毒感染，目前西醫(yī)尚無特異的方法，但是中成藥或辨證論治采用中藥對上呼吸道病毒感染有其獨(dú)到之處，有時能取得較好的效果。近年來，由于中藥用于預(yù)防和治療呼吸道炎癥具有確切療效，且有很好的抗病毒作用，本發(fā)明將中藥靈丹草制成口含片以預(yù)防流行性感冒以及其他病毒性感染，不僅方便易攜，且不需要水送服，加上療效確切，毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，從而具有很廣闊的應(yīng)用前景。
本發(fā)明的靈丹草含片的質(zhì)量控制方法，也就是靈丹草含片的洋艾素含量測定方法，該方法準(zhǔn)確、簡單、快速，能很好地控制制劑的質(zhì)量。因靈丹草含片在浸膏提取的工藝方法與靈丹草其它口服制劑如顆粒劑、膠囊劑、片劑等基本相同，故該洋艾素含量測定方法也適用于靈丹草的其它口服制劑。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明結(jié)合具體實(shí)例進(jìn)一步說明如下實(shí)施例1一種靈丹草含片，主要組成成分為中藥靈丹草，所加的輔料為植脂末、阿斯帕坦、薄荷腦、硬脂酸鎂等多種物質(zhì)組合；壓片后再包薄膜衣，包衣材料為薄膜衣預(yù)混劑。
靈丹草干膏粉與輔料的組合及其重量份數(shù)配比為靈丹草干膏粉30份，植脂末28份，阿斯帕坦3份，薄荷腦2.5份，硬脂酸鎂1.5份，揮發(fā)油0.5份。
含片制備工藝方法是取靈丹草5000g，水蒸氣蒸餾，收集其揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液濾過，濾液備用；藥渣加水煎煮二次，每次1.5-2小時，濾過，合并三次濾液，80℃以下蒸發(fā)濃縮至稠膏狀，約含水30％或冷卻后成半固體，70℃以下真空干燥，粉碎成細(xì)粉；取相應(yīng)細(xì)粉，加入植脂末、阿斯帕坦、薄荷腦輔料，制粒，干燥，噴入揮發(fā)油，混勻，最后加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，包衣，即得靈丹草含片。每片重0.64g，經(jīng)高效液相色譜法測定每片中含有洋艾素50.0μg。
實(shí)施例2一種靈丹草含片，主要組成成分為中藥靈丹草，所加的輔料是植脂末、阿斯帕坦、薄荷腦、硬脂酸鎂等多種物質(zhì)組合，壓片后再包薄膜衣，包衣材料為薄膜衣預(yù)混劑。
靈丹草干膏粉與輔料的組合及其重量份數(shù)配比為靈丹草干膏粉30份，植脂末28份，阿斯帕坦3份，薄荷腦2.5份，硬脂酸鎂1.5份，揮發(fā)油1.0份。
含片制備工藝方法是取靈丹草5000g，水蒸氣蒸餾，收集其揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液濾過，濾液備用；揮發(fā)油用β-環(huán)糊精包合，具體方法是取β-環(huán)糊精適量120g，加蒸餾水配制成水飽和溶液，在恒溫磁力攪拌機(jī)上慢慢滴加精密量取的靈丹草揮發(fā)油，揮發(fā)油∶β-環(huán)糊精∶蒸餾水的配比為1ml∶4g∶60ml，在50℃、200r·min-1下攪拌2h，后置冰箱中冷藏24h，抽濾，用少量蒸餾水及石油醚洗滌包合物，至無揮發(fā)油氣味，放入干燥器中，60℃干燥24h至恒重，得到白色粉狀的β-環(huán)糊精揮發(fā)油包合物，備用；藥渣加水煎煮二次，每次1.5-2小時，濾過，合并三次濾液，80℃以下蒸發(fā)濃縮至稠膏狀，含水約30％或冷卻后成半固體，70℃以下真空干燥，粉碎成細(xì)粉；取相應(yīng)細(xì)粉，加入植脂末，阿斯帕坦、薄荷腦輔料，制粒，干燥，再加入β-環(huán)糊精包合后的揮發(fā)油，混勻，最后加入剩余輔料，混勻，壓片，包衣，即得靈丹草含片。每片重0.64g，經(jīng)高效液相色譜法測定每片中含有洋艾素45.0μg。
實(shí)施例3一種靈丹草含片，主要組成成分為中藥靈丹草，所加的輔料是蔗糖、乳糖、木糖醇、甜葉菊苷、薄荷腦、硬脂酸鎂多種物質(zhì)組合，壓片后再包薄膜衣，包衣材料為薄膜衣預(yù)混劑。
靈丹草干膏粉與輔料的組合及其重量份數(shù)配比為靈丹草干膏粉30份，木糖醇10份，蔗糖10份，乳糖10份，甜蜜素5份，薄荷腦2.5份，硬脂酸鎂1.5份，揮發(fā)油2.0份。
含片制備工藝方法是取靈丹草5000g，水蒸氣蒸餾，收集其揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液濾過，濾液備用；藥渣加水煎煮二次，每次1.5-2小時，濾過，合并三次濾液，80℃以下蒸發(fā)濃縮至稠膏狀，約含水30％或冷卻后成半固體，70℃以下真空干燥，粉碎成細(xì)粉；取相應(yīng)細(xì)粉，加入木糖醇、蔗糖、乳糖、甜蜜素、薄荷腦輔料，制粒，干燥，噴入揮發(fā)油，混勻，最后加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得靈丹草含片。每片重0.64g，經(jīng)高效液相色譜法測定每片中含有洋艾素50.0μg。每片重0.70g。
4、靈丹草含片中洋艾素的含量測定方法色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈∶水＝60∶40為流動相；檢測波長為254nm，理論塔板數(shù)按洋艾素計(jì)算應(yīng)不低于3000；對照品溶液的制備精密稱取在60℃減壓干燥2小時的洋艾素對照品適量，加乙腈制成每1ml含8μg洋艾素的對照溶液，搖勻即得；供試品溶液的制備取靈丹草含片20片，研細(xì)，混勻，精密稱取3.5g，置100ml具塞錐型瓶中，精密加入50ml流動相，搖勻，超聲20min溶解，放冷，用0.45μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得靈丹草含片中洋艾素的量。
本品每片含靈丹草按洋艾素計(jì)算，不得少于45.0μg。
5、靈丹草顆粒中洋艾素的含量測定方法采用高效液相色譜儀和紫外檢測器，以C18色譜柱，乙腈∶水＝60∶40為流動相，檢測波長254nm，柱溫25℃，流速1.0ml/min作為色譜條件。理論板數(shù)按洋艾素峰計(jì)算不低于3000。
對照品溶液的制備精密稱取在60℃減壓干燥2h的洋艾素對照品適量，加乙腈制成每1ml含8.0μg洋艾素的對照溶液，搖勻即得。
供試品溶液的制備取靈丹草顆粒適量，研細(xì)，混勻，精密稱取3.5g，置100ml具塞錐型瓶中，精密加入50ml流動相，搖勻，超聲20min溶解，放冷，用0.45μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液，即得。
測定法分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得靈丹草顆粒中洋艾素的量。
6、靈丹草片中洋艾素的含量測定方法采用高效液相色譜儀和紫外檢測器，以C18色譜柱，乙腈∶水＝60∶40為流動相，檢測波長254nm，柱溫25℃，流速1.0ml/min作為色譜條件。理論板數(shù)按洋艾素峰計(jì)算不低于3000。
對照品溶液的制備精密稱取在60℃減壓干燥2h的洋艾素對照品適量，加乙腈制成每1ml含8.0μg洋艾素的對照溶液，搖勻即得。
供試品溶液的制備取靈丹草片10片，精密稱定，研細(xì)，混勻，精密稱取3.5g，置100ml具塞錐型瓶中，精密加入50ml流動相，搖勻，超聲20min溶解，放冷，用0.45μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液，即得。
測定法分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得靈丹草片中洋艾素的量。
7、靈丹草膠囊中洋艾素的含量測定方法采用高效液相色譜儀和紫外檢測器，以C18色譜柱，乙腈∶水＝60∶40為流動相，檢測波長254nm，柱溫25℃，流速1.0ml/min作為色譜條件。理論板數(shù)按洋艾素峰計(jì)算不低于3000。
對照品溶液的制備精密稱取在60℃減壓干燥2h的洋艾素對照品適量，加乙腈制成每1ml含8.0μg洋艾素的對照溶液，搖勻即得。
供試品溶液的制備取靈丹草膠囊10粒，傾出內(nèi)容物，精密稱定，研細(xì)，混勻，精密稱取3.5g，置100ml具塞錐型瓶中，精密加入50ml流動相，搖勻，超聲20min溶解，放冷，用0.45μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液，即得。
測定法分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得靈丹草膠囊中洋艾素的量。
權(quán)利要求
1.一種靈丹草含片，主要組成成分為中藥靈丹草，還含有適量輔料，輔料為蔗糖、乳糖、植脂末、木糖醇、甜葉菊苷、阿斯帕坦、甜蜜素、薄荷腦、硬脂酸鎂中一種或多種物質(zhì)組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的靈丹草含片，其特征在于靈丹草干膏粉與輔料的組合及其重量份數(shù)配比為靈丹草干膏粉30份，植脂末20-40份，阿斯帕坦2-6份，薄荷腦1-4份，硬脂酸鎂2-4份，木糖醇0-60份，蔗糖0-60份，乳糖0-60份，甜蜜素0-20份，靈丹草揮發(fā)油為0.5-2.0份，其中靈丹草揮發(fā)油和靈丹草干膏粉分別為用水蒸氣蒸餾法蒸餾靈丹草，并收集其揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液濾過，藥渣加水煎煮二次，每次1.5-2小時，濾過，合并三次濾液，減壓濃縮后，干燥成干膏，粉碎成細(xì)粉。
3.一種靈丹草含片的制備方法，其特征在于(1)凈選靈丹草藥材，去雜質(zhì)，水蒸氣蒸餾，收集揮發(fā)油，蒸餾后的水溶液濾過，藥渣加水煎煮二次，每次1.5-2小時，濾過，合并三次濾液，減壓濃縮后，干燥成干膏，粉碎成細(xì)粉；(2)將(1)所得的細(xì)粉加入輔料來制粒；(3)由(2)所得的顆粒，噴入揮發(fā)油，加入壓片輔料，混合均勻，壓片，壓片后再包薄膜衣，制得靈丹草含片，包衣材料為薄膜衣預(yù)混劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述揮發(fā)油的采用超臨界CO2萃取來收集。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述(3)噴入揮發(fā)油，揮發(fā)油先采用β-環(huán)糊精包合后，再加入到由(2)所得的粒狀藥中，制靈丹草含片，揮發(fā)油采用β-環(huán)糊精包合方法為取β-環(huán)糊精120g，加蒸餾水配制成水飽和溶液，在恒溫磁力攪拌機(jī)上慢慢滴加精密量取的靈丹草揮發(fā)油，揮發(fā)油∶β-環(huán)糊精∶蒸餾水的配比為1ml∶4g∶60ml，在50℃、200r·min-1下攪拌2h，后置冰箱中冷藏24h，抽濾，用少量蒸餾水及石油醚洗滌包合物，至無揮發(fā)油氣味，放入干燥器中，30℃干燥24h至恒重，得到白色粉狀的β-環(huán)糊精揮發(fā)油包合物。
6.一種靈丹草含片的洋艾素測定方法，其特征在于該方法測定包括以下幾個步驟(1)從靈丹草水煎液中，經(jīng)反復(fù)硅膠柱層析分離得到一黃色固體粉末，經(jīng)波譜分析鑒定為黃酮類化合物洋艾素；(2)以(1)中所得洋艾素為對照品，采用高效液相色譜法測定靈丹草制劑中洋艾素含量。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于采用高效液相色譜儀和二極管陣列(DAD)檢測器或者紫外檢測器，以C18色譜柱，甲醇、乙腈和水為流動相，檢測波長253-256nm作為色譜條件；對照品溶液的制備精密稱取在60℃減壓干燥2小時的洋艾素對照品適量，加乙腈制成每1ml含8μg洋艾素的對照溶液，搖勻即得；供試品溶液的制備取靈丹草制劑適量，研細(xì)，混勻，精密稱取3.5g，置100ml具塞錐型瓶中，精密加入50ml流動相，搖勻，超聲20min溶解，放冷，用微孔濾膜濾過，取濾液，即得；分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得靈丹草制劑的洋艾素的量。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于該方法的含量測定為色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈∶水＝60∶40為流動相；檢測波長為254nm，理論塔板數(shù)按洋艾素計(jì)算不低于3000；對照品溶液的制備精密稱取在60℃減壓干燥2小時的洋艾素對照品適量，加乙腈制成每1ml含8μg洋艾素的對照溶液，搖勻即得；供試品溶液的制備取靈丹草制劑適量，研細(xì)，混勻，精密稱取3.5g，置100ml具塞錐型瓶中，精密加入50ml流動相，搖勻，超聲20min溶解，放冷，用微孔濾膜濾過，取濾液，即得；分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得靈丹草制劑洋艾素的量。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種靈丹草含片及其制備方法和靈丹草制劑的洋艾素含量測定方法，靈丹草含片是以中藥靈丹草及適量輔料制成的含片。該含片經(jīng)口腔黏膜吸收，用于治療咽炎、扁桃體炎等上呼吸道炎癥見效快，療效好，生物利用度高。此外，本發(fā)明還公開了一種靈丹草含片制劑的洋艾素含量測定方法，方法如下從靈丹草中經(jīng)反復(fù)提取分離得到黃酮類化合物洋艾素，并以其為對照品，采用高效液相色譜法測定靈丹草制劑中洋艾素的含量。該方法簡單，快速，準(zhǔn)確度高，重現(xiàn)性好，在靈丹草制劑的生產(chǎn)和質(zhì)量控制中有較強(qiáng)的實(shí)用性。
文檔編號G01N30/02GK1733040SQ20051001912
公開日2006年2月15日 申請日期2005年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月20日
發(fā)明者梅之南, 高家雄, 馮云典, 楊光忠, 李效寬, 李蕓芳 申請人:中南民族大學(xué), 云南省玉溪望子隆生物制藥有限公司