專利名稱：類寡肽手性選擇劑及其制備方法
類寡肽手性選擇劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及類寡肽手性選擇劑技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，是一種可應(yīng)用于鍵合或涂覆手性固定相的類寡肽手性選擇劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
手性物質(zhì)是自然界中普遍存在的一類重要的化學(xué)物質(zhì)。一對(duì)對(duì)映體化合物往往具有相同的理化性質(zhì)，如熔點(diǎn)、溶解度等，但在一些理化性質(zhì)上也會(huì)有極大的差異，如旋光性、 氣味、與手性物質(zhì)相互作用產(chǎn)生不同的產(chǎn)物，特別是許多與生物體密切相關(guān)的生化反應(yīng)中， 均和物質(zhì)的手性相關(guān)聯(lián)。手性化學(xué)藥物的對(duì)映體在人體內(nèi)的藥理活性、代謝過(guò)程及毒性有時(shí)會(huì)存在顯著的差異。因?yàn)樽鳛樯顒?dòng)重要基礎(chǔ)的生物大分子，如蛋白質(zhì)、多糖、核酸和酶等，幾乎全是手性的。因此，在制藥業(yè)對(duì)手性藥物的光學(xué)純度的要求也越來(lái)越產(chǎn)格。許多國(guó)家都制定了相關(guān)的法規(guī)如果一種藥物存在不同的手性結(jié)構(gòu)，不同手性異構(gòu)體的含量及藥理活性都必須確定和進(jìn)行說(shuō)明。基于以上這些原因，獲得光學(xué)純的化合物對(duì)于化學(xué)的、生物的或藥學(xué)的應(yīng)用目的是非常必要的。目前常用的對(duì)映體拆分方法有化學(xué)法、酶法拆分和色譜法。相對(duì)于前兩者，基于手性固定相分離的色譜法由于具有回收率高、重復(fù)性好、選擇性高、操作簡(jiǎn)單、成本較低等優(yōu)點(diǎn)而被認(rèn)為是最有效的手性分離與定量分析手段。由此發(fā)展起來(lái)的色譜分析手段有高效液相色譜(HPLC)、氣相色譜(GC)、毛細(xì)管電泳(CE)和超臨界流體色譜(SFC)等。由于手性色譜的核心技術(shù)是固定相技術(shù)，因此開(kāi)發(fā)具有廣泛對(duì)映選擇性的手性選擇劑具有重要的意義。由于蛋白質(zhì)手性固定相作為一類重要的手性固定相具有較高的手性選擇性，含有肽鍵的Pirkle型小分子手性固定相的制備引起了人們的極大關(guān)注。2005年，Tingyu Li課題組將多個(gè)L-脯氨酸分子通過(guò)肽鍵相互連接并對(duì)末端氨基加以保護(hù)，然后鍵合到功能化的硅膠表面從而制成了一種具有廣泛手性選擇性的脯氨肽手性固定相(J. Huang,P. Zhang, H. Chen, Τ. Li, Analytical Chemistry, 77 (2005) 3301-3308.) 隨后又有人以其他手性氨基酸為手性源，采用類似方法制成了一些氨基酸肽手性固定相，也均具有一定的手性識(shí)別能力。類肽化合物是上世紀(jì)90年代初被開(kāi)發(fā)出來(lái)用于模擬蛋白質(zhì)或肽的一類化合物 (R. J. Simon, R. S. Kania,等，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. Α.，1992，89，9367.)。因其具有靈活多變的一級(jí)結(jié)構(gòu)和二級(jí)結(jié)構(gòu)，可被用作良好的手性選擇劑，中國(guó)專利CN 102059105A制備了一種基于類寡肽手性選擇劑的新型手性固定相；該發(fā)明專利所涵蓋的類寡肽手性選擇劑的手性側(cè)鏈?zhǔn)蔷坏?，結(jié)構(gòu)具有較強(qiáng)的規(guī)律性，但其對(duì)映選擇性仍有很大的局限性有待于進(jìn)一步的提高。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種類寡肽手性選擇劑及其制備方法；該手性選擇劑可以經(jīng)簡(jiǎn)單衍生后鍵合或涂覆到載體表面制成具有較好分離能力的手性
4固定相。本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的—種類寡肽手性選擇劑，該類寡肽手性選擇劑是通過(guò)用橋連試劑(XCO-R1-Y)將若干個(gè)0 10)相同的或不同的胺化合物(HNR2R3)(—般為手性胺)連接起來(lái)制得的；其分
子通式表示為[&，R3' M-CO-R1' -)NR2" (-CO-R1 ”-)殿2”，......(-CO-HNIVI3…]，結(jié)
構(gòu)通式如(I)所示。
權(quán)利要求
1. 一種類寡肽手性選擇劑，其特征在于，該類寡肽手性選擇劑是通過(guò)用橋連試劑將若干個(gè)相同的或不同的胺化合物連接起來(lái)制得的，其中，橋連試劑的結(jié)構(gòu)式為^(CO-R1-Y, 胺化合物的結(jié)構(gòu)式為HNR2R3，其數(shù)目為2-10個(gè)；其分子通式表示為[IV R3' N(-CO-R1'-) NR2" (-CO-R1"-)NR2"'……(-CO-R1…-)NR2___R3___]，類寡肽手性選擇劑的結(jié)構(gòu)通式如(I)所示
2.如權(quán)利要求1所述的類寡肽手性選擇劑，其特征在于， 所述的橋連試劑的結(jié)構(gòu)如通式(II)所示
3.如權(quán)利要求1所述的類寡肽手性選擇劑，其特征在于， 所述的橋連在一起的胺化物結(jié)構(gòu)如通式(III)所示
4. 一種類寡肽手性選擇劑的制備方法中，其特征在于，包括以下步驟(1)酰胺化(111)所示的胺與(II)所示的橋連試劑在縮合劑條件下發(fā)生胺與羧酸的縮合反應(yīng)或在堿性條件下發(fā)生胺與?；噭┑孽；磻?yīng)制得酰胺產(chǎn)物(IV)；
5.如權(quán)利要求4所述的類寡肽手性選擇劑的制備方法中，其特征在于，在所述的步驟 (1)中，當(dāng)所用的橋連試劑為鹵代?；噭r(shí)步驟(1)的步驟為將胺化合物溶于丙酮或丙酮與水的混合溶液中，加入0. 5 1. 0倍當(dāng)量的附酸劑，具體為碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或其它無(wú)機(jī)堿和叔胺，冰水浴條件下滴加鹵代?；噭^續(xù)反應(yīng)0. 5 3小時(shí)反應(yīng)完成后過(guò)濾，濾液減壓蒸干，殘留物經(jīng)柱色譜分離得到純品；當(dāng)所用的橋連試劑為鹵代羧酸時(shí)步驟(1)的步驟為將鹵代羧酸溶于有機(jī)溶劑二氯甲烷或四氫呋喃中，于室溫或冰水浴下依次滴加縮合劑和胺化合物的有機(jī)溶液，縮合劑為13 二環(huán)己基碳二亞胺DCC或二亞胺型縮合劑，胺化合物的有機(jī)溶液具體為溶于二氯甲烷或四氫呋喃中，室溫下反應(yīng)4 10小時(shí)完成；反應(yīng)結(jié)束后，蒸除溶劑，乙酸乙酯溶解殘留物，有機(jī)相依次用1 3Mol鹽酸溶液與飽和碳酸氫鈉溶液各洗滌3次，無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓蒸掉溶劑得到產(chǎn)物。
6.如權(quán)利要求4所述的類寡肽手性選擇劑的制備方法中，其特征在于，在所述的步驟 ⑵中，將酰胺化合物(IV)溶于有機(jī)溶劑中，有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、四氫呋喃或乙酸乙酯， 加入0. 5 1. 0倍當(dāng)量的附酸劑和1. 0 2. 0倍當(dāng)量的伯胺化合物(III)，附酸劑為碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或無(wú)機(jī)堿和叔，需要時(shí)加入0. 05 0. 2倍當(dāng)量的碘化物作催化劑，碘化物為碘化鈉、碘化鉀或四正丁基碘化銨回流條件下反應(yīng)2 10小時(shí)可完成；反應(yīng)結(jié)束后，將溶劑減壓蒸除，殘留物用乙酸乙酯溶解，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌3次后加無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，殘留物經(jīng)柱色譜分離純化。
7.如權(quán)利要求4所述的類寡肽手性選擇劑的制備方法中，其特征在于，經(jīng)步驟⑵得到的產(chǎn)物作為(1)中的反應(yīng)底物，依次重復(fù)步驟(1)與( 若干次得到類寡肽化合物；反應(yīng)步驟中每次所涉及的橋連試劑(II)和胺化合物(III)是相同的或者是不同的，但至少要保證所合成的類寡肽化合物具有一個(gè)或以上的手性基團(tuán)，才可用作類寡肽手性選擇劑。
8.如權(quán)利要求1所述的類寡肽手性選擇劑，其特征在于，所述的類寡肽手性選擇劑經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單衍生通過(guò)化學(xué)鍵合或物理涂覆到載體表面制成類寡肽手性固定相。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種類寡肽手性選擇劑及其制備方法，該類寡肽手性選擇劑是通過(guò)用鹵代的羧酸或酰化試劑(XCO-R1-Y)將若干個(gè)相同的或不同的胺化合物(HNR2R3)(一般為手性胺)連接起來(lái)制得的；其分子通式可以表示為[R2’R3’N(-CO-R1’-)NR2”(-CO-R1”-)NR2’”……(-CO-R1...-)NR2...R3...]，其中主鏈上的連接部位R1和側(cè)鏈上的取代基團(tuán)R2與R3可以是手性或非手性的，但至少有一個(gè)是手性的。本發(fā)明中的鏈狀類寡肽化合物由于具有靈活多變的一級(jí)結(jié)構(gòu)和二級(jí)結(jié)構(gòu)，可經(jīng)簡(jiǎn)單衍生后涂覆或鍵合到載體表面制成有效的手性固定相。該類手性選擇劑具有較廣的對(duì)映體選擇性和較好的合成穩(wěn)定性，可以有效地用于手性樣品分析級(jí)或制備級(jí)的分離。
文檔編號(hào)B01J20/30GK102553551SQ20121003565
公開(kāi)日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2012年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年2月16日
發(fā)明者吳海波, 李奎永, 柯燕雄, 梁鑫淼, 蘇小兵, 金郁 申請(qǐng)人:華東理工大學(xué)