一種醫(yī)藥中間體羰基磷酸酯類化合物的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種下式(IV)所示羰基磷酸酯類化合物的合成方法，所述方法包括：在有機溶劑中，于催化劑、氧化劑和堿存在下，下式(I)化合物、(II)化合物和(III)化合物在70-90℃下反應(yīng)8-12小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到所述式(IV)化合物，其中，R1選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素；R2選自C1-C6烷基，最優(yōu)選為甲基；R3選自C1-C6烷氧基或苯基；X為溴。所述方法通過合適反應(yīng)底物、催化劑、氧化劑和堿以及有機溶劑的綜合選擇與協(xié)同，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，從而在醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和廣闊的工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
【專利說明】
一種醫(yī)藥中間體羰基磷酸酯類化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種酯類化合物的合成方法，更特別地涉及一種羰基磷酸酯類化合物 的合成方法，屬于醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 磷酸酯是組成多種生物組織的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元，如DNA、ATP、細(xì)胞膜等，其在藥物設(shè) 計和農(nóng)業(yè)化學(xué)品的制備中非常重要，還可作為糖類似物，也是用于合成脂質(zhì)體、寡肽的關(guān)鍵 中間體，因而受到研究人員的普遍關(guān)注。
[0003] 迄今為止，現(xiàn)有技術(shù)中僅報道了有限的幾種羰基磷酸酯類化合物的合成方法，例 如：
[0004] Gerald F.Koser等（"Regiospecific Conversion of Termknalalkynesto ketol Phosphates with an Iodine(iii)-phosphate Rreagent"，Tetrahedron Letters,1993, 34,779-782)報道了一種采用碘(III)試劑催化制備羰基磷酸酯類化合物的工藝，其反應(yīng)式 如下：
[0005；
[0006] Takahiro Nabana等（"Reactivities of Novel[Hydroxy(tosyloxy)io do] arenes and[Hydroxy(phosphoryloxy)iodojarenes fora-Tosyloxyla tion anda-Phosphoryloxylation of Ketones"，J.0rg.Chem.，2002,67,4362_4365)報道了一種酬類 化合物與碘試劑反應(yīng)制備羰基磷酸酯類化合物的方法，其反應(yīng)式如下：
[0007]
[0008] 如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中公開了多種羰基磷酸酯類化合物的合成方法，然而，這些現(xiàn) 有技術(shù)仍存在一些缺陷，例如反應(yīng)前體需要活化、原子經(jīng)濟性差、需使用危險的過氧氧化劑 等弊端。
[0009] 針對上述問題，本發(fā)明提供了一種羰基磷酸酯類化合物的合成方法，該方法采用 通過特定的綜合反應(yīng)體系，從而可以高產(chǎn)率得到羰基磷酸酯類化合物，表現(xiàn)出優(yōu)異的技術(shù) 效果，具備廣泛的市場應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發(fā)明人進行了深入的研究和探索，在付出了 足夠的創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
[0011] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式(IV)所示羰基磷酸酯類化合物 的合成方法，
[0012
[0013] 所述方法包括：在有機溶劑中，于催化劑、氧化劑和堿存在下，下式（I)化合物、 (II)化合物和（III)化合物在70-90°C下反應(yīng)8-12小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到所 述式(IV)化合物，
[0014]
[0015 ] 其中，選自Η、CrC6烷基、&-C6烷氧基或鹵素；
[0016] R2選自d-C6烷基，最優(yōu)選為甲基；
[0017] R3選自d_C6烷氧基或苯基；
[0018] X 為溴。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述Q-C6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述Q-C6烷氧基的含義是指具有上述含義的Q-C6 烷基與氧原子相連后得到的基團。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素為鹵族元素，例如可為F、Cl、Br或I。
[0022]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為摩爾比1:4的1-(1-二茂鐵基乙基)-3_ 異丙基-1-咪唑碘鹽與氯化鎳的混合物。
[0023] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述氧化劑為2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌 (DDQ)、二乙酸碘苯（PhI(0Ac) 2)、過氧化二苯甲酰、叔丁基過氧化氫（??ΗΡ)或亞鉻酸銅 (Cr2Cu2〇5)中的任意一種，最優(yōu)選為亞絡(luò)酸銅(Cr2Cu2〇5)。
[0024] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為叔丁醇鉀、二甲氨基吡啶(DMPA)、1，4_二氮 雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(0六8〇))、1，8-二氮雜二環(huán)^^一碳-7-烯(DBU)、四甲基乙二胺(TMEDA)、 三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺(DMEA)或NaOH中的任意一種，優(yōu)選為二甲氨基吡啶(DMPA)、1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(0六80))或叱1二甲基乙醇胺(01^六），最優(yōu)選為叱1二甲基乙醇胺 (DMEA)〇
[0025] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機溶劑為體積比4:1的組分A與聚乙二醇200 (PEG-200)的混合物，其中所述組分A為N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMS0)、苯、乙 醇、乙腈或1，4-二氧六環(huán)中的任意一種，最優(yōu)選為1，4-二氧六環(huán)。
[0026] 其中，所述有機溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實際情況 進行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進行和后處理即可，在此不再進行詳 細(xì)描述。
[0027] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為1: 1.5-2.5,例如可為 1:1.5、1:2或 1:2.5。
[0028] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與式(III)化合物的摩爾比為1:1 -1.4,例如可為1:1、1:1·1、1:1·2、1:1·3或1:1.4。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.1-0.2， 即所述式(I)化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述催化劑的1-(1-二茂鐵基乙基)-3_異丙基-1-咪 唑碘鹽與氯化鎳的總摩爾用量的比為1:0.1-0.2，例如可為1:0.1、1:0.15或1:0.2。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與氧化劑的摩爾比為1:1.4-2,例 如可為 1:1.4、1:1.6、1:1.8 或 1:2。
[0031] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:1.2-1.8,例如 可為 1:1·2、1:1·4、1:1·6 或 1:1.8。
[0032] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束的后處理可具體如下:反應(yīng)結(jié)束后，布氏漏 斗抽濾，將濾液pH值調(diào)節(jié)至中性，再用飽和碳酸鈉水溶液洗滌，加入丙酮萃取2-3次，合并有 機相，減壓濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱色譜，用體積比1:2的乙酸乙酯和石油醚的混合 物進行洗脫，從而得到所述式(IV)化合物。
[0033] 如上所述，本發(fā)明提供了一種可用作醫(yī)藥中間體的羰基磷酸酯類化合物的合成方 法，所述方法通過合適反應(yīng)底物、催化劑、氧化劑和堿以及有機溶劑的綜合選擇與協(xié)同，從 而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，從而在醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和廣闊 的工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
【具體實施方式】
[0034] 下面通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細(xì)說明，但這些例舉性實施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護范圍局限于此。
[0035] 實施例1
[0036]
[0037] 室溫下，向在適量有機溶劑(體積比4:1的1，4_二氧六環(huán)與聚乙二醇200(PEG-200) 的混合物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物、150mmol上式（II)化合物、140mmol上式（III)化 合物、lOmmol催化劑(為2mmol 1-(1-二茂鐵基乙基)-3_異丙基-1-咪唑碘鹽與4mmol氯化鎳 的混合物）、200mmo 1氧化劑亞鉻酸銅(Cr2Cu2〇5)和120mmo 1堿N，N-二甲基乙醇胺(DMEA)，然 后升溫至70°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)12小時；
[0038]反應(yīng)結(jié)束后，布氏漏斗抽濾，將濾液pH值調(diào)節(jié)至中性，再用飽和碳酸鈉水溶液洗 滌，加入丙酮萃取2-3次，合并有機相，減壓濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱色譜，用體積比 1:2的乙酸乙酯和石油醚的混合物進行洗脫，從而得到上式（IV)化合物，產(chǎn)率為96.4%。
[0039] 4 MMR(CDCl3,500MHz):S7.88(d，J = 8.2Hz，2H)，7.26(d，J = 8.0Hz，2H)，5.78-5.71(m,lH),4.18-4.07(m,4H),2.44(s,3H),1.62(d ,J = 6.8Hz,3H),1.33(dt ,Ji = 7.1Hz ,J2 = 0.8Hz,3H),1.26(dt ,Ji = 7.1Hz J2 = 0.8Hz,3H)〇
[0040] 實施例2
[0041]
[0042] 室溫下，向在適量有機溶劑(體積比4:1的1，4-二氧六環(huán)與聚乙二醇200(PEG-200) 的混合物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物、250mmol上式（II)化合物、lOOmmol上式（III)化 合物、20mmol催化劑(為4mmol 1-(1-二茂鐵基乙基)-3_異丙基-1-咪唑碘鹽與16mmol氯化 鎳的混合物）、140mmo 1氧化劑亞鉻酸銅(Cr2Cu2〇5)和180mmo 1堿N，N-二甲基乙醇胺(DMEA)， 然后升溫至80°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)10小時；
[0043]反應(yīng)結(jié)束后，布氏漏斗抽濾，將濾液pH值調(diào)節(jié)至中性，再用飽和碳酸鈉水溶液洗 滌，加入丙酮萃取2-3次，合并有機相，減壓濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱色譜，用體積比 1:2的乙酸乙酯和石油醚的混合物進行洗脫，從而得到上式（IV)化合物，產(chǎn)率為96.2%。
[0044] 4 MMR(CDCl3,400MHz):S7.99(d，J = 8.9Hz，2H)，6.96(d，J = 8.9Hz，2H)，5.77-5.67(m,lH),4.14-4.08(m,4H),3.87(s,3H),1.62(d ,J = 6.8Hz,3H),1.32(dt ,Ji = 7.0Hz ,J2 = 0.8Hz 3H),1.29(dt ,Ji = 7.0Hz J2 = 0.8Hz,3H)〇
[0045] 實施例3
[0046]
L〇〇47J 室溫下，向在適量有機浴劑（體枳比4:1的1，4-二氧六環(huán)與聚乙二醇200(PEG-200) 的混合物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II)化合物、120mmol上式（III)化 合物、15mmol催化劑(為3mmol 1-(1-二茂鐵基乙基)-3_異丙基-1-咪唑碘鹽與12mmol氯化 鎳的混合物）、170mmo 1氧化劑亞鉻酸銅(Cr2Cu2〇5)和150mmo 1堿N，N-二甲基乙醇胺(DMEA)， 然后升溫至90°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)8小時；
[0048] 反應(yīng)結(jié)束后，布氏漏斗抽濾，將濾液pH值調(diào)節(jié)至中性，再用飽和碳酸鈉水溶液洗 滌，加入丙酮萃取2-3次，合并有機相，減壓濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱色譜，用體積比 1:2的乙酸乙酯和石油醚的混合物進行洗脫，從而得到上式（IV)化合物，產(chǎn)率為96.5%。
[0049] ΧΗ NMR(CDCl3,400MHz)：57.97(dJ = 8.6Hz,2H),7.47(d,J = 8.6Hz,2H),5.732-5.66(m,lH) ,4.18-4.09(m,4H) ,1.64(d ,J = 6.8Hz,3H) ,1.35(dt ,Ji = 7.1Hz ,J2 = 0.7Hz, 3H),1.28(dt ,Ji = 7.1Hz J2 = 0.7Hz,3H)〇
[0050]由上述實施例1-3可以看出，當(dāng)采用本發(fā)明的合成方法時，可以以高產(chǎn)率得到目的 產(chǎn)物。
[0051 ]拓展例1 [0052；
[0053] 室溫下，向在適量有機溶劑(體積比4:1的1，4_二氧六環(huán)與聚乙二醇200(PEG-200) 的混合物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II)化合物、120mmol上式（III)化 合物、15mmol催化劑(為3mmol 1-(1-二茂鐵基乙基)-3_異丙基-1-咪唑碘鹽與12mmol氯化 鎳的混合物）、170mmo 1氧化劑亞鉻酸銅(Cr2Cu2〇5)和150mmo 1堿N，N-二甲基乙醇胺(DMEA)， 然后升溫至80°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)10小時；
[0054]反應(yīng)結(jié)束后，布氏漏斗抽濾，將濾液pH值調(diào)節(jié)至中性，再用飽和碳酸鈉水溶液洗 滌，加入丙酮萃取2-3次，合并有機相，減壓濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱色譜，用體積比 1:2的乙酸乙酯和石油醚的混合物進行洗脫，從而得到上式（IV)化合物(其中，n-C 4H9為正丁 基），產(chǎn)率為71.2%。
[0055] 咕 NMR(CDC13，400ΜΗζ):δ7.95((1, J = 7.4Hz，2H)，7.61 (t，J = 7.3Hz，1H)，7.48(t，J =7.8Hz，2H)，5.67-5.62(m，lH)，4.18-4.09(m，4H)，l.96-1.88(m，2H)，l.53-1.46(m，2H), 1.39-1.27(m,8H),0.88(t ,J = 7.3Hz,3H)〇
[0056] 拓展例2
[0057] 除了對此基團進行考察外，本發(fā)明人還對反應(yīng)底物式（III)化合物的R3為大位阻基 基團如苯基時的反應(yīng)情況進行了考察，具體如下：
[0058]
[0059] 室溫下，向在適量有機溶劑(體積比4:1的1，4_二氧六環(huán)與聚乙二醇200(PEG-200) 的混合物）中，加入lOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II)化合物、120mmol上式（III)化 合物、15mmol催化劑(為3mmol 1-(1-二茂鐵基乙基)-3_異丙基-1-咪唑碘鹽與12mmol氯化 鎳的混合物）、170mmo 1氧化劑亞鉻酸銅(Cr2Cu2〇5)和150mmo 1堿N，N-二甲基乙醇胺(DMEA)， 然后升溫至80°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)10小時；
[0060] 反應(yīng)結(jié)束后，布氏漏斗抽濾，將濾液pH值調(diào)節(jié)至中性，再用飽和碳酸鈉水溶液洗 滌，加入丙酮萃取2-3次，合并有機相，減壓濃縮，殘留物過300-400目硅膠柱色譜，用體積比 1:2的乙酸乙酯和石油醚的混合物進行洗脫，從而得到上式（IV)化合物，產(chǎn)率為61.4%。
[0061] 4 NMR(CDCl3,400MHz):S7.94-7.85(m，4H)，7.78-7.73(m，2H)，7.58-7.53(m，2H)， 7.51-7.45(m,2H),7.44-7.41(m,3H),7.38-7.33(m,2H),5.91-5.85(m,lH),1.61(d,J= 6·8Ηζ，3Η)〇
[0062] 由拓展例1-2可見，當(dāng)反應(yīng)物式（II)中辦為更長鏈基團如正丁基時，或者反應(yīng)物式 (III)中R3為大位阻基團如苯基時，都導(dǎo)致產(chǎn)率有顯著的降低，發(fā)明人估計應(yīng)該是由于碳鏈 長度的增大，導(dǎo)致位阻效應(yīng)顯著增大從而導(dǎo)致了反應(yīng)難以進行的緣故。對此，發(fā)明人進行了 深入研究，并發(fā)現(xiàn)通過向反應(yīng)體系中加入促進劑或活化劑時，可以分別顯著改善式（II)化 合物和式（III)化合物的反應(yīng)活性，減小位阻所導(dǎo)致的反應(yīng)難度，從而顯著提高了產(chǎn)物產(chǎn) 率，該研究成果公開在同日申請的另外兩篇專利申請中。
[0063] 下面，對實施例1-3進行了多次重復(fù)實驗，以考察各個因素對于反應(yīng)結(jié)果的影響。
[0064] 實施例4-9
[0065] 實施例4-6:除將催化劑替換為用量為原來兩種組分總用量之和的單一組分1-(1-二茂鐵基乙基)-3_異丙基-1-咪唑碘鹽外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-3,順 次得到實施例4-6。
[0066] 實施例7-9:除將催化劑替換為用量為原來兩種組分總用量之和的單一組分氯化 鎳外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-3,順次得到實施例7-9。
[0067]反應(yīng)結(jié)果見下表1。
[0068] 表 1
[0069]
[0070]由此可見，當(dāng)采用任何一種單一組分作為催化劑時，均導(dǎo)致產(chǎn)物產(chǎn)率有顯著的降 低，尤其是僅僅使用1-(1-二茂鐵基乙基)-3-異丙基-1-咪唑碘鹽時，產(chǎn)率急劇降低，已經(jīng)失 去了任何實際生產(chǎn)的意義和可能。這證明只有同時采用兩者的混合物作為催化劑，才能發(fā) 揮意想不到的協(xié)同促進效果，從而取得了實施例1-3的優(yōu)異產(chǎn)率。
[0071]實施例10-21
[0072]實施例10-12:除將氧化劑亞鉻酸銅替換為2,3-二氯-5,6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ) 外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-3,順次得到實施例10-12。
[0073]實施例13-15:除將氧化劑亞鉻酸銅替換為二乙酸碘苯(Phi (0Ac)2)外，其它操作 均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-3,順次得到實施例13-15。
[0074]實施例16-18:除將氧化劑亞鉻酸銅替換為過氧化二苯甲酰外，其它操作均不變， 從而重復(fù)實施了實施例1-3,順次得到實施例16-18。
[0075]實施例19-21:除將氧化劑亞鉻酸銅替換為叔丁基過氧化氫(TBHP)外，其它操作均 不變，從而重復(fù)實施了實施例1-3,順次得到實施例19-21。
[0076] 結(jié)果見下表2。
[0077]表 2
[0078]
[0079] 由此可見，在所有的氧化劑中，亞鉻酸銅的效果要顯著優(yōu)于其他氧化劑，這是令人 意想不到的。
[0080] 實施例22-42
[00811實施例22-24:除將堿N，N-二甲基乙醇胺(DMEA)替換為叔丁醇鉀外，其它操作均不 變，從而重復(fù)實施了實施例1-3，順次得到實施例22-24。
[0082] 實施例25-27:除將堿N，N-二甲基乙醇胺(DMEA)替換為二甲氨基吡啶(DMPA)外，其 它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-3,順次得到實施例25-27。
[0083] 實施例28-30:除將堿N，N-二甲基乙醇胺(DMEA)替換為1，4_二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛 烷(DABC0)外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-3,順次得到實施例28-30。
[0084] 實施例31-33:除將堿N，N-二甲基乙醇胺(DMEA)替換為1，8_二氮雜二環(huán)^^一碳-7-烯(DBU)外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-3,順次得到實施例31-33。
[0085] 實施例34-36:除將堿N，N-二甲基乙醇胺(DMEA)替換為四甲基乙二胺(TMEDA)外， 其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-3,順次得到實施例34-36。
[0086]實施例37-39:除將堿N，N-二甲基乙醇胺(DMEA)替換為三乙胺外，其它操作均不 變，從而重復(fù)實施了實施例1-3，順次得到實施例37-39。
[0087] 實施例40-42:除將堿N，N-二甲基乙醇胺(DMEA)替換為NaOH外，其它操作均不變， 從而重復(fù)實施了實施例1_3，順次得到實施例40_42。
[0088] 結(jié)果見下表3。
[0089] 表3
[0090]
[0091]由此可見，在所有的堿中，N，N-二甲基乙醇胺(DMEA)具有最好的效果，而其它堿均 導(dǎo)致產(chǎn)率有一定程度的降低，甚至是顯著的大幅度降低，例如NaOH。
[0092]實施例43-48
[0093]實施例43-45:除將有機溶劑替換為單一組分1，4_二氧六環(huán)外，其它操作均不變， 從而重復(fù)實施了實施例1-3，順次得到實施例43-45。
[0094]實施例46-48:除將有機溶劑替換為單一組分聚乙二醇200(PEG-200)外，其它操作 均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-3，順次得到實施例46-48。
[0095] 結(jié)果見下表4。
[0096] 表 4
[0097]
[0098] 由此可見，當(dāng)采用單一溶劑組分時，產(chǎn)率具有不同程度的降低，尤其是僅僅使用 PEG-200時，降低至87%左右，比實施例1-3降低了約9個百分點。
[0099] 實施例49-63
[0100]實施例49-51:除將有機溶劑中組分A 1，4-二氧六環(huán)替換為N，N-二甲基甲酰胺DMF 外，其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-3,順次得到實施例49-51。
[0101] 實施例52-54:除將有機溶劑中組分A 1，4_二氧六環(huán)替換為二甲基亞砜(DMS0)外， 其它操作均不變，從而重復(fù)實施了實施例1-3，順次得到實施例52-54。
[0102] 實施例55-57:除將有機溶劑中組分A 1，4_二氧六環(huán)替換為苯外，其它操作均不 變，從而重復(fù)實施了實施例1-3，順次得到實施例55-57。
[0103] 實施例58-60:除將有機溶劑中組分A 1，4_二氧六環(huán)替換為乙醇外，其它操作均不 變，從而重復(fù)實施了實施例1-3，順次得到實施例58-60。
[0104] 實施例61-63:除將有機溶劑中組分A 1，4_二氧六環(huán)替換為乙腈外，其它操作均不 變，從而重復(fù)實施了實施例1-3,順次得到實施例61-63。
[0105] 結(jié)果見下表5。
[0106] 表5
[0107]
[0108]由此可見，在所有的溶劑組分A的選擇中，只有1，4_二氧六環(huán)與PEG-200的組合才 能產(chǎn)生最好的技術(shù)效果，而其它組分均導(dǎo)致產(chǎn)率有明顯的降低。
[0109] 如上所述，本發(fā)明提供了一種可用作醫(yī)藥中間體的羰基磷酸酯類化合物的合成方 法，所述方法通過合適反應(yīng)底物、催化劑、氧化劑和堿以及有機溶劑的綜合選擇與協(xié)同，從 而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，從而在醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和廣闊 的工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
[0110] 應(yīng)當(dāng)理解，這些實施例的用途僅用于說明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護范 圍。此外，也應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各 種改動、修改和/或變型，所有的這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的保 護范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種下式（IV)所示羰基磷酸醅類化合物的合成方法，所述方法包括:在有機溶劑中，于催化劑、氧化劑和堿存在下，下式（I)化合物、（II)化 合物和（III)化合物在70-90°C下反應(yīng)8-12小時，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理，從而得到所述式 (IV)化合物：其中，Ri選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素； R2選自C1-C6烷基，最優(yōu)選為甲基； R3選自C1-C6烷氧基或苯基； X為溴。2. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于:所述催化劑為摩爾比1:4的1-(1-二茂鐵 基乙基)-3-異丙基-1-咪唑碘鹽與氯化鎳的混合物。3. 如權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于:所述氧化劑為2，3_二氯-5，6_二氰 基-1，4-苯醌(DDQ)、二乙酸碘苯(PhI(OAc) 2)、過氧化二苯甲酰、叔丁基過氧化氫(TBHP)或 亞絡(luò)酸銅(Cr2Cu2〇5)中的任意一種，最優(yōu)選為亞絡(luò)酸銅(Cr2Cu2〇5)。4. 如權(quán)利要求1-3任一項所述的合成方法，其特征在于:所述堿為叔丁醇鉀、二甲氨基 吡啶(DMPA)、1，4-二氮雜二環(huán)[2 · 2 · 2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜二環(huán)^^一碳-7-烯(DBU)、四 甲基乙二胺(TMEDA)、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺(DMEA)或NaOH中的任意一種，優(yōu)選為二甲 氨基吡啶(DMPA)、1，4_二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)或N，N-二甲基乙醇胺(DMEA)，最優(yōu) 選為N，N-二甲基乙醇胺(DMEA)。5. 如權(quán)利要求1-4任一項所述的合成方法，其特征在于:所述有機溶劑為體積比4:1的 組分A與聚乙二醇200 (PEG-200)的混合物，其中所述組分A為N，N-二甲基甲酰胺(DMF )、二甲 基亞砜(DMSO )、苯、乙醇、乙腈或1，4-二氧六環(huán)中的任意一種，最優(yōu)選為1，4-二氧六環(huán)。6. 如權(quán)利要求1-5任一項所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與式（II)化 合物的摩爾比為1:1.5-2.5。7. 如權(quán)利要求1-6任一項所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與式(III)化 合物的摩爾比為1:1-1.4。8. 如權(quán)利要求1-7任一項所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與催化劑的 摩爾比為1:0.1-0.2。9. 如權(quán)利要求1-8任一項所述的合成方法，其特征在于:所述式（I)化合物與氧化劑的 摩爾比為1:1.4-2。
【文檔編號】C07F9/09GK106008594SQ201610436729
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年6月17日
【發(fā)明人】劉志華
【申請人】劉志華