一種可載藥的溫敏性水凝膠的制作方法
【專利摘要】一種可載藥的溫敏性水凝膠，制備它的原料中有N?異丙基丙烯酰胺、丙烯酰胺和羥乙基纖維素，相應(yīng)步驟包括：將羥乙基纖維素于蒸餾水中溶解；將N?異丙基丙烯酰胺和丙烯酰胺的均勻混合物加入羥乙基纖維素溶液內(nèi)；再加入引發(fā)劑過硫酸鉀、輔助劑四甲基乙二胺，然后通氮氣保護以得枝接產(chǎn)物；將枝接產(chǎn)物干燥，用丙酮為提取劑，在索氏提取器內(nèi)提取；將提純后的枝接產(chǎn)物溶解于蒸餾水中，加入氫氧化鈉、交聯(lián)劑環(huán)氧氯丙烷，磁力攪拌后得到可載藥的溫敏性水凝膠的半成品；將所述半成品膠置于去離子水中浸泡得到最低臨界溶解溫度在37～41℃之間的可載藥的溫敏性水凝膠。本發(fā)明產(chǎn)品另有機械強度與現(xiàn)有技術(shù)相當(dāng)，而制備操作更方便、節(jié)省工時成本的優(yōu)點。
【專利說明】
一種可載藥的溫敏性水凝膠
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及用纖維素改性的可載藥的溫敏性水凝膠。
【背景技術(shù)】
[0002] 水凝膠是以水為分散介質(zhì)的水溶性高分子物質(zhì)，它具有三維網(wǎng)狀的交聯(lián)結(jié)構(gòu)，形 態(tài)介于液體和固體之間，既能顯著溶脹又不溶于水。因此，人們就選用最低臨界溶解溫度 (lower critical solution temperature，LCST)與人體生理溫度很接近的水凝膠來作為 某些祀向藥物的載體材料之一，由單體N-異丙基丙稀酰胺(NIPAAm)制備得到的聚合物-- 聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)就是這類水凝膠的一種。只是，由于純聚N-異丙基丙烯酰胺 水凝膠存在機械強度差，難以加工成具有精細結(jié)構(gòu)和固定形態(tài)的載體材料，另外還有溫度 響應(yīng)速率較慢的問題，所以，還需對其進行改性。用棉纖維枝接(也稱"接枝"）單體N-異丙基 丙烯酰胺[劉今強，張芳等.棉纖維的N-異丙基丙烯酰胺接枝共聚及產(chǎn)物的溫敏性研究[J]. 高分子學(xué)報，2009(12) :1266-1273.]進而得到改性后的N-異丙基丙烯酰胺聚合物是改性方 法之一。通過這樣的改性，所得產(chǎn)物的機械強度和溫度響應(yīng)速率的確均優(yōu)于未改性的聚N-異丙基丙烯酰胺。然而，其改性產(chǎn)物一一棉纖維N-異丙基丙烯酰胺接枝共聚物的最低臨界 溶解溫度卻仍然只有32~33°C，也就是說，在溫度達到32°C (最高為33°C )時，該棉纖維N-異 丙基丙烯酰胺接枝共聚物就會快速響應(yīng)劇烈收縮而失水。如果將其作為載體來制備靶向藥 物，這靶向藥物至遲在溫度升33°C時就要發(fā)生相分離（藥劑和載體分離）。由于人體生理溫 度(正常情況下37°C左右，發(fā)燒時可達39°C上下）高于33°C，這就意味著若將棉纖維N-異丙 基丙烯酰胺接枝共聚物作為載體來輸送藥劑，就基本無法將藥劑輸送到人們所希望達到的 病變部位，更嚴重的是還可能對正常細胞造成傷害。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是提供一種機械強度與現(xiàn)有技術(shù)相當(dāng)，而其最低臨界溶解溫度卻與 人體的生理溫度相近的可載藥的溫敏性水凝膠。
[0004] 實現(xiàn)所述發(fā)明目的是這樣一種可載藥的溫敏性水凝膠，它與現(xiàn)有技術(shù)相同的方面 是，制備它的原料中包括N-異丙基丙烯酰胺和纖維素，其改進之處是，所述原料中還有丙烯 酰胺，所述纖維素是羥乙基纖維素;該可載藥的溫敏性水凝膠由如下方法及相應(yīng)步驟制備 而成： (1) 將羥乙基纖維素溶解于蒸餾水中，在常溫下攪拌均勻，通過超聲震蕩充分溶解;其 中，羥乙基纖維素:蒸餾水=0.50~1.00g: 20.0ml; (2) 在步驟(1)制得的溶液中加入N-異丙基丙烯酰胺和丙烯酰胺的均勻混合物，在常溫 下攪拌至完全溶解;其中，N-異丙基丙烯酰胺:羥乙基纖維素= 0.20g:0.50~1.00g，N-異丙 基丙稀酰胺:丙稀酰胺=9~15g: lg; (3) 在步驟(2)制得的溶液中加入引發(fā)劑過硫酸鉀、輔助劑四甲基乙二胺，然后通氮氣 保護，在常溫下磁力攪拌12h，得到枝接產(chǎn)物;其中，N-異丙基丙烯酰胺:過硫酸鉀= 0.20g: 0.03g，N-異丙基丙稀酰胺：四甲基乙二胺= 0.20g:0.18ml; (4) 將步驟(3)的枝接產(chǎn)物干燥，用丙酮為提取劑，索氏提取器提取12h;丙酮的用量以 除盡均聚物以及未反應(yīng)的引發(fā)劑和輔助劑為度； (5) 將步驟(4)中提純后的枝接產(chǎn)物溶解于蒸餾水中，加入氫氧化鈉粉末，磁力攪拌至 充分混勻，加入交聯(lián)劑環(huán)氧氯丙烷，磁力攪拌5min，于30°C烘箱中靜置12h，得到可載藥的溫 敏性水凝膠的半成品；其中，枝接產(chǎn)物:氫氧化鈉:環(huán)氧氯丙烷:蒸餾水=〇. 8g: 1. Og: 2. Oml: 20ml 〇
[0005] (6)將步驟(5)所述半成品膠置于去離子水中浸泡36h，每間隔2h更換一次去離子 水，得到最低臨界溶解溫度在37~41°C之間的可載藥的溫敏性水凝膠;所述去離子水的每 一次用量均以能夠得到盡量多的純凈而透明的可載藥的溫敏性水凝膠為度。
[0006] 從方案中可以看出，本發(fā)明為保持機械強度與溫度響應(yīng)速率現(xiàn)有技術(shù)相當(dāng)，在對 可載藥的水凝膠單體進行枝接改性時，仍然采用了纖維素，不同的方面是所采用的纖維素 不是棉纖維的，而是羥乙基纖維素，并且用于枝接改性的單體也不是單一的N-異丙基丙烯 酰胺，而是N-異丙基丙烯酰胺和丙烯酰胺這兩種單體的均勻混合物。這樣一來，羥乙基纖維 素的生物相容性和可降解性就得到了充分的發(fā)揮，進而保證了成為共聚物的最終產(chǎn)物一一 可載藥的溫敏性水凝膠的機械強度與溫度響應(yīng)速率能夠與現(xiàn)有技術(shù)相當(dāng)。關(guān)鍵之處是，將 N-異丙基丙烯酰胺和丙烯酰胺這兩種單體按照本發(fā)明所述配比混合后，就克服了現(xiàn)有技術(shù) 僅用單一的N-異丙基丙烯酰胺來枝接，不能提高產(chǎn)物最低臨界溶解溫度的不足，驗證表明， 本發(fā)明產(chǎn)物的最低臨界溶解溫度到了 37~41°C，也就與人體生理溫度(正常情況下37°C左 右，發(fā)燒時可達39°C上下）幾乎一樣了。如此一來，將本發(fā)明產(chǎn)物作為載體來輸送藥劑（藥 物)時，就能夠保證準(zhǔn)確到達到人體的病灶處，再在其溫度影響下釋放出來。不僅準(zhǔn)確地發(fā) 揮出靶向用藥的作用，而且對人體的健康細胞不會造成傷害。從方案中還可以看出，相對于 現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明還另外用了交聯(lián)劑環(huán)氧氯丙烷，在由氫氧化鈉所造就的堿性環(huán)境中，該交 聯(lián)劑能夠使羥乙基纖維素所構(gòu)建的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)更好，也即使得本發(fā)明的可載藥溫敏性水凝膠 成為形態(tài)很好的多孔網(wǎng)狀聚合物，其載藥量和最低臨界溶解溫度的釋藥功能又可得到提 高。另外，若像現(xiàn)有技術(shù)那樣用棉纖維在作為改性原料，那么在事前還需對其用熱堿煮沸溶 解，而本發(fā)明采用的羥乙基纖維素，因其自身就有很好的溶解性，就完全不需要在事前對其 用熱堿煮沸了，因此，與現(xiàn)有技術(shù)相比較，本發(fā)明還有操作更方便、且節(jié)省工時成本的優(yōu)點。
[0007] 下面將結(jié)合【具體實施方式】對本發(fā)明作進一步說明。
【具體實施方式】
[0008] 一種可載藥的溫敏性水凝膠，制備它的原料中包括N-異丙基丙烯酰胺(NIPAAm)和 纖維素，在本發(fā)明中，所述原料中還有丙烯酰胺(Am)，所述纖維素是羥乙基纖維素(HEC);該 可載藥的溫敏性水凝膠由如下方法及相應(yīng)步驟制備而成： (1) 將羥乙基纖維素溶解于蒸餾水中，在常溫下攪拌均勻，通過超聲震蕩充分溶解;其 中，羥乙基纖維素:蒸餾水=0.50~1.00g: 20.0ml; (2) 在步驟(1)制得的溶液中加入N-異丙基丙烯酰胺和丙烯酰胺的均勻混合物，在常溫 下攪拌至完全溶解;其中，N-異丙基丙烯酰胺:羥乙基纖維素= 0.20g:0.50~1.00g，N-異丙 基丙稀酰胺:丙稀酰胺=9~15g: lg; (3) 在步驟（2)制得的溶液中加入引發(fā)劑過硫酸鉀（K2S2〇8)、輔助劑四甲基乙二胺[ (CH 3)2NCH2CH2N(CH3) 2]，然后通氮氣(N2)保護，在常溫下磁力攪拌12h，得到枝接產(chǎn)物;其中， N-異丙基丙稀酰胺:過硫酸鉀=0.20g: 0.03g，N-異丙基丙稀酰胺：四甲基乙二胺=0.20g: 0.18ml(本領(lǐng)域的技術(shù)人員清楚，在化學(xué)反應(yīng)中，有時為了確保得到盡量多的產(chǎn)物，是會過 量使用部分反應(yīng)物的。在本步驟中，就是為了得到盡量多的枝接產(chǎn)物，而約為過量地使用了 引發(fā)劑和輔助劑）； (4) 將步驟(3)的枝接產(chǎn)物干燥，用丙酮(CH3⑶CH3)為提取劑，索氏提取器提取12h;丙 酮的用量以除去均聚物[單體N-異丙基丙烯酰胺在纖維素枝接過程中發(fā)生副反應(yīng)（自聚)產(chǎn) 生的雜質(zhì)]以及未反應(yīng)的引發(fā)劑和輔助劑為度[通常，在按照步驟(3)的配比，以及用量的情 況下，丙酮可取200ml ]; (5) 將步驟(4)中提純后的枝接產(chǎn)物溶解于蒸餾水中，加入氫氧化鈉粉末，磁力攪拌至 充分混勻，加入交聯(lián)劑環(huán)氧氯丙烷，磁力攪拌5min，置于30°C烘箱中靜置12h，得到可載藥的 溫敏性水凝膠的半成品；其中，枝接產(chǎn)物：氫氧化鈉：環(huán)氧氯丙烷：蒸餾水= 0.8g:1.0g: 2.0ml；20ml〇
[0009] (6)將步驟(5)所述半成品膠置于去離子水中浸泡36h，每間隔2h更換一次去離子 水，得到最低臨界溶解溫度在37~41°C之間的可載藥的溫敏性水凝膠;所述去離子水的每 一次用量均以能夠得到盡量多的純凈而透明的可載藥的溫敏性水凝膠為度。
[0010]本發(fā)明通過了在實驗室所做試驗的驗證。驗證步驟與上面記載的步驟相同，得到 產(chǎn)物一一可載藥的溫敏性水凝膠之后，用島津AGS-X萬能材料試驗機測試可承受最大強度 值;然后將本發(fā)明制得的水凝膠破碎成細末配成凝膠溶液，用722型分光光度計測試最低臨 界溶解溫度。驗證結(jié)果見驗證表1、2。
[0011] 注：因步驟(5)中溶解液的配比沒有變化范圍，故在驗證表中不再記載該溶解液的 配比。步驟(4)和(6)也沒有在驗證表中記載的必要。即，驗證表僅記載涉及到了數(shù)值范圍的 步驟（1)至(3)以及測試、檢驗所得到的技術(shù)參數(shù)。另，驗證表中的"NIPAAm:Am"代表N-異丙 基丙烯酰胺與丙烯酰胺的質(zhì)量比。
[0012] 驗證表1:
驗證表2:
從驗證表中可以看出，用本發(fā)明制備的可載藥的溫敏性水凝膠的機械強度的確與現(xiàn)有 技術(shù)相當(dāng)，而其最低臨界溶解溫度也的確與人體的生理溫度相近。
[0013] 特別說明，采用纖維素對水凝膠單體進行枝接改性，能夠提高最終產(chǎn)物的機械強 度，是本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的。從驗證例1~6也可以看出來，本發(fā)明制備的可載藥的溫 敏性水凝膠的可承受最大強度值的確是由羥乙基纖維素確定的。由于只要羥乙基纖維素的 配比在本發(fā)明所限定的范圍內(nèi)，本發(fā)明制備的可載藥的溫敏性水凝膠就能夠滿足實際要 求，所以，與用棉纖維改性后的機械強度相當(dāng)?shù)膶Ρ仍囼?，就沒有記載在本說明書中。
[0014] 從驗證例7~10可以看出，最低臨界溶解溫度是由N-異丙基丙烯酰胺與丙烯酰胺 共同確定的，在實際應(yīng)用中，應(yīng)通過調(diào)節(jié)N-異丙基丙烯酰胺與丙烯酰胺的配比來確定具體 載藥體的最低臨界溶解溫度。
【主權(quán)項】
1. 一種可載藥的溫敏性水凝膠，制備它的原料中包括N-異丙基丙烯酰胺和纖維素，其 特征在于，所述原料中還有丙烯酰胺，所述纖維素是羥乙基纖維素;該可載藥的溫敏性水凝 膠由如下方法及相應(yīng)步驟制備而成： (1) 將羥乙基纖維素溶解于蒸餾水中，在常溫下攪拌均勻，通過超聲震蕩充分溶解;其 中，羥乙基纖維素:蒸餾水=0.50~1. OOg: 20.0 ml; (2) 在步驟（1)制得的溶液中加入N-異丙基丙烯酰胺和丙烯酰胺的均勻混合物，在常溫 下攪拌至完全溶解;其中，N-異丙基丙烯酰胺:羥乙基纖維素= 0.20g:0.50~1.00g，N-異丙 基丙稀酰胺:丙稀酰胺=9~15g: lg; (3) 在步驟(2)制得的溶液中加入引發(fā)劑過硫酸鉀、輔助劑四甲基乙二胺，然后通氮氣 保護，在常溫下磁力攪拌12h，得到枝接產(chǎn)物;其中，N-異丙基丙烯酰胺:過硫酸鉀= 0.20g: 0.03g，N-異丙基丙稀酰胺：四甲基乙二胺= 0.20g:0.18ml; (4) 將步驟(3)的枝接產(chǎn)物干燥，用丙酮為提取劑，索氏提取器提取12h;丙酮的用量以 除盡均聚物以及未反應(yīng)的引發(fā)劑和輔助劑為度； (5) 將步驟(4)中提純后的枝接產(chǎn)物溶解于蒸餾水中，加入氫氧化鈉粉末，磁力攪拌至 充分混勻，加入交聯(lián)劑環(huán)氧氯丙烷，磁力攪拌5min，于30°C烘箱中靜置12h，得到可載藥的溫 敏性水凝膠的半成品；其中，枝接產(chǎn)物:氫氧化鈉:環(huán)氧氯丙烷:蒸餾水=〇. 8g: 1.0g: 2.0ml: 20ml; (6) 將步驟(5)所述半成品膠置于去離子水中浸泡36h，每間隔2h更換一次去離子水，得 到最低臨界溶解溫度在37~41°C之間的可載藥的溫敏性水凝膠;所述去離子水的每一次用 量均以能夠得到盡量多的純凈而透明的可載藥的溫敏性水凝膠為度。
【文檔編號】C08F251/02GK106065048SQ201610386948
【公開日】2016年11月2日
【申請日】2016年6月2日 公開號201610386948.4, CN 106065048 A, CN 106065048A, CN 201610386948, CN-A-106065048, CN106065048 A, CN106065048A, CN201610386948, CN201610386948.4
【發(fā)明人】曹淵, 曲靖雯, 胡貴林, 陳金, 徐彥芹, 張瑞來
【申請人】重慶大學(xué)