1,1-二取代肼化合物的制造方法
【專利摘要】本發(fā)明是一種由下式(II)表示的1,1?二取代肼化合物的制造方法，在選自堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物中的堿的存在下，在非質(zhì)子性極性溶劑中，使由下式(I)表示的化合物與由式：R?Hal表示的化合物進行反應，上述堿相對于由下式(I)表示的化合物為1.0～3.0當量。在下式中，X表示氧原子、硫原子、?CH2?等，RX表示氫原子、鹵原子、碳原子數(shù)為1～6的烷基、氰基、硝基、碳原子數(shù)為1～6的氟烷基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基等。構(gòu)成環(huán)的任意的C?RX可以被替換為氮原子。Hal表示氯原子、溴原子、碘原子，R表示可具有取代基的碳原子數(shù)為1～12的有機基團。
【專利說明】
1，1-二取代朋化合物的制造方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明設及一種低成本、高收率、工業(yè)上有利地制造作為制造中間體有用的1,1- 二取代阱化合物的方法。
[0002] 1,1-二取代阱基苯并嚷挫等1,1-二取代阱化合物是作為各種工業(yè)原料、醫(yī)藥、農(nóng) 藥等的制造中間體有用的化合物。
[0003] 在現(xiàn)有技術中，作為1,1-二取代阱化合物的制造方法已知W下方法。
[0004] (a)在專利文獻1中，關于2-(1-甲基阱基)苯并嚷挫，記載了"該化合物是通過例如 2-氯苯并嚷挫與甲基阱的反應、或者通過使用亞硝酸而將2-(N-甲基氨基)苯并嚷挫等制成 亞硝基體，接著使用還原劑進行還原而得到的"。但是，在該文獻中，并沒有記載制造方法的 細節(jié)、反應收率等。
[0005] (b)此外，在專利文獻2中，記載了作為原料使用阱基苯并嚷挫、作為堿使用了碳酸 鐘、碳酸飽或六甲基二娃氮燒的多種1,1-二取代阱基苯并嚷挫的合成例。
[0006] 該文獻所記載的制造方法中使用的阱基苯并嚷挫被工業(yè)生產(chǎn)而容易取得，因此可 稱為對工業(yè)制造方法有利的原料。但是，在該方法中，當要對阱基苯并嚷挫直接導入取代基 時，會進行競爭反應，生成副產(chǎn)物1,2-二取代阱基苯并嚷挫，因此出現(xiàn)了無法高收率地得到 目標物的問題。此外，作為堿需要過量使用昂貴的碳酸飽等，因此在成本方面也存在問題。 進而，記載的合成方法需要在分液處理后進行柱提純，因此難W W工業(yè)生產(chǎn)規(guī)模來制造目 標物。
[0007] 像運樣，現(xiàn)有技術的1,1-二取代阱基苯并嚷挫的制造方法大量使用昂貴的試劑來 進行反應，之后包含利用柱提純來除去副產(chǎn)物即1,2-二取代阱基苯并嚷挫等的工序，對于 工業(yè)實施而言在成本方面具有大的問題。
[000引現(xiàn)有技術文獻
[0009] 專利文獻
[0010] 專利文獻1:日本特開昭61-151181號公報；
[0011] 專利文獻2:國際公開2012-147904號化S2014/0142266A1)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 發(fā)明要解決的課題
[0013] 本發(fā)明是鑒于上述的現(xiàn)有技術而成的，其目的在于提供將容易廉價地取得的阱基 苯并嚷挫等作為原料、使用廉價的試劑來W低成本合成1，1-二取代阱基苯并嚷挫等1，1-二 取代阱化合物的方法。
[0014] 用于解決課題的方案
[0015] 本發(fā)明人為了解決上述課題進行了深入研究。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過在特定量的選自 堿金屬氨氧化物或堿±金屬氨氧化物中的堿的存在下，在非質(zhì)子性極性溶劑中，使由下式 (I)表示的化合物與由下式(III)表示的面素化合物進行反應，從而能夠高收率地制造作為 目標的由下式(II)表示的1，1 -二取代阱化合物，W至完成了本發(fā)明。
[0016] 像運樣根據(jù)本發(fā)明，可提供(1)~（10)的1，1-二取代阱化合物的制造方法。
[0017] (1)-種由下式(II)表示的1,1-二取代阱化合物的制造方法，其特征在于，在選自 堿金屬氨氧化物或堿±金屬氨氧化物中的堿的存在下，在非質(zhì)子性極性溶劑中，使由下式 (I)表示的阱化合物與由式（III) :R-化1化al表示氯原子、漠原子、艦原子，R表示可具有取 代基的碳原子數(shù)為1~12的有機基團）表示的化合物進行反應，所述堿相對于由下式（I)表 示的阱化合物為1.0~3.0當量，
[001引[化學式1]
[0019]
[0020] (式（I)中，X表示氧原子、硫原子、-C此-、-CHRi-、-CRIr2-、-NRi-。在此，r1、R2分別獨 立地表示氨原子、或可具有取代基的碳原子數(shù)為1~10的烷基。
[0021] rX表示氨原子、面原子、碳原子數(shù)為1~6的烷基、氯基、硝基、碳原子數(shù)為1~6的氣 烷基、碳原子數(shù)為1~6的烷氧基、碳原子數(shù)為1~6的燒硫基、單取代氨基、二取代氨基、或-C (=〇)-〇-R3。在此，R3表示氨原子、或可具有取代基的碳原子數(shù)為1~10的烷基。多個RX彼此 可W全部相同也可W不同，構(gòu)成環(huán)的任意的C-rX可W被替換為氮原子。）
[0022] [化學式2]
[0023]
[0024] (式（II)中，X、R、RX表示與上述相同的含義。）
[002引（2)根據(jù)(1)所述的制造方法，其特征在于，
[0026] 具有反應結(jié)束后將質(zhì)子性溶劑添加到反應液中而直接晶化的工序。
[0027] (3)根據(jù)(2)所述的制造方法，其中，
[0028] 所述質(zhì)子性溶劑是水。
[0029] (4)根據(jù)(1)~(3)中任一項所述的制造方法，其中，
[0030] 由所述式(I)表示的化合物是式(I)中rX為氨原子的化合物。
[0031 ] (5)根據(jù)(1)~(4)中任一項所述的制造方法，其中，
[0032] 由所述式(I)表示的化合物是式(I)中X為硫原子的化合物。
[0033] (6)根據(jù)(1)~(5)中任一項所述的制造方法，其中，
[0034] 由所述式:R-化1表示的化合物是式中R為可具有取代基的碳原子數(shù)為1~12的燒 基的化合物。
[0035] (7)根據(jù)(1)~(6)中任一項所述的制造方法，其中，
[0036] 所述堿是堿金屬氨氧化物。
[0037] (8)根據(jù)(1)~(7)中任一項所述的制造方法，其中，
[0038] 所述堿是氨氧化鋼或氨氧化鐘。
[0039] (9)根據(jù)(1)~(8)中任一項所述的制造方法，其中，
[0040] 相對于所述阱化合物使用所述堿1.0~2.0當量。
[0041] (10)根據(jù)(1)~(9)中任一項所述的制造方法，其中，
[0042] 所述非質(zhì)子性極性溶劑是選自N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、N-甲基化 咯燒酬、乙臘、1,3-二甲基-2-咪挫嘟酬及二甲基亞諷中的至少一種。
[0043] 另外，在本說明書中，"可具有取代基"意味著"無取代或具有取代基"。
[0044] 發(fā)明效果
[0045] 根據(jù)本發(fā)明的制造方法，能夠?qū)⒈还I(yè)制造而容易取得的阱基苯并嚷挫等作為原 料，僅使用廉價的試劑，W高反應選擇性直接導入取代基，W高收率制造1，1-二取代阱基苯 并嚷挫等1，1-二取代阱化合物。
[0046] 目P，根據(jù)本發(fā)明，能夠在不生成下述所示的副產(chǎn)物1,2-二取代阱化合物的情況下， W高反應選擇性、高收率得到作為目標的化合物(II) (1，1-二取代阱化合物）。
[0047] [化學式3]
[004引
[0049] 此外，通過在不預先進行提純的情況下直接進行晶化，從而能夠用短工序W高收 率得到高純度的目標物。
【具體實施方式】
[0050] W下，對本發(fā)明進行詳細說明。
[0051] 本發(fā)明是一種由下式（II)表示的1,1-二取代阱化合物的制造方法，其特征在于， 在選自堿金屬氨氧化物或堿±金屬氨氧化物中的堿的存在下，在非質(zhì)子性極性溶劑中，使 由下式(I)表示的阱化合物下，有時稱為"阱化合物(ΙΓ。）與由式(m):R-Hal表示的化 合物（W下，有時稱為"化合物（III r。）進行反應，所述堿相對于所述阱化合物為1.0~3.0 當量。
[0052] [化學式4]
[0化3]
[0化4] 式中，X表示氧原子、硫原子、-C出-、-CHR1-、-CR1r2-、-NR1-。
[0055] 在此，Ri、R2分別獨立地表示氨原子、或可具有取代基的碳原子數(shù)為1~10的烷基。
[0056] 作為Ri、R2的可具有取代基的碳原子數(shù)為1~10的烷基的碳原子數(shù)為1~10的烷基， 可舉出：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、仲下基、叔下基、正戊基、異戊基、新戊基、正己 基、異己基、3-庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
[0057] 作為碳原子數(shù)為1~10的烷基的取代基，可舉出：氣原子、氯原子等面原子;氯基； 甲基氨基、二甲基氨基等取代氨基；甲氧基、乙氧基等碳原子數(shù)為1~6的烷氧基；硝基；苯 基、1-糞基、2-糞基等芳基;環(huán)丙基、環(huán)戊基等碳原子數(shù)為3~8的環(huán)烷基;徑基等。
[005引在運些之中，從更容易得到本發(fā)明的效果的方面出發(fā)，X優(yōu)選為氧原子、硫原子、- CH2-，更優(yōu)選為氧原子、硫原子，特別優(yōu)選為硫原子。
[0059] r表示氨原子;氣原子、氯原子、漠原子等面原子；甲基、乙基等碳原子數(shù)為1~6的 烷基;氯基；硝基;Ξ氣甲基、五氣乙基等碳原子數(shù)為1~6的氣烷基；甲氧基、乙氧基等碳原 子數(shù)為1~6的烷氧基；甲硫基、乙硫基等碳原子數(shù)為1~6的燒硫基；甲基氨基、乙基氨基、乙 酷氨基等單取代氨基;二甲基氨基、二乙基氨基、苯基甲基氨基等二取代氨基;或-"=〇)- 0-R3。在此，R3表示氨原子、或可具有取代基的碳原子數(shù)為1~10的烷基。
[0060] 作為R3的可具有取代基的碳原子數(shù)為1~10的烷基，可舉出與作為Ri等的可具有取 代基的碳原子數(shù)為1~10的烷基所例示的基團相同的基團。
[0061] 多個r彼此可W全部相同也可W不同，構(gòu)成環(huán)的任意的C-RX可W被替換為氮原子。 在下述中，示出了C-RX被替換為氮原子的情況的由式（I)表示的化合物的具體例，但并不限 定于此。
[0062] [化學式引
[0063
[0064] 在運些之中，rX優(yōu)選為碳原子數(shù)為1~6的烷基或氨原子，特別優(yōu)選為氨原子。
[0065] 上式（III)中，化1表示氯原子、漠原子、艦原子。其中，從更容易得到本發(fā)明的效果 的觀點出發(fā)，優(yōu)選為氯原子、漠原子。
[0066] R表示可具有取代基的碳原子數(shù)為1~12的有機基團。作為碳原子數(shù)為1~12的有 機基團，并沒有特別限定，可舉出例如:碳原子數(shù)為1~12的烷基;碳原子數(shù)為2~12的締基； 碳原子數(shù)為2~12的烘基;及碳原子數(shù)為6~12的芳基等控基;簇基、酸酢基、酷胺基等。另 夕h在有機基團的碳原子數(shù)中，不加上取代基的碳原子。
[0067] 作為碳原子數(shù)為1~12的烷基，可舉出：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、仲下 基、叔下基、正戊基、正己基、正庚基、正十一烷基、正十二烷基、1-甲基戊基、1-乙基戊基等。
[0068] 作為碳原子數(shù)為2~12的締基，可舉出：乙締基、締丙基、異丙締基、下締基等。
[0069] 作為碳原子數(shù)為2~12的烘基，可舉出：丙烘基、烘丙基、下烘基等，作為碳原子數(shù) 為6~12的芳基，可舉出：苯基、1-糞基、2-糞基等。
[0070] 作為上述控基的取代基，可舉出：氯基;硝基;徑基;氣原子、氯原子、漠原子等面原 子；甲基、乙基等碳原子數(shù)為1~6的烷基；甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正下氧基、叔下氧基的 碳原子數(shù)為1~6的烷氧基;被甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基等碳原子數(shù)為1 ~6的烷氧基取代的碳原子數(shù)為1~6的烷氧基;苯基、2-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-甲基苯 基、2,4-二甲基苯基等可具有取代基的芳基;環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等碳原子數(shù)為 3~8的環(huán)烷基；甲基氨基、乙基氨基、乙酷氨基、二甲基氨基等取代氨基等。
[0071] 在運些之中，作為R，優(yōu)選可具有取代基的碳原子數(shù)為1~12的控基，更優(yōu)選可具有 取代基的碳原子數(shù)為1~12的烷基。
[0072] 在本發(fā)明中，作為堿，使用堿金屬氨氧化物或堿±金屬氨氧化物。
[0073 ]作為堿金屬氨氧化物，可舉出：氨氧化裡、氨氧化鋼、氨氧化鐘等。作為堿±金屬氨 氧化物，可舉出:氨氧化巧、氨氧化領等。此外，也可W使用氨氧化儀。
[0074] 在運些之中，優(yōu)選堿金屬氨氧化物，特別優(yōu)選氨氧化鋼、氨氧化鐘。
[0075] 運些堿的使用量通常為1.0~3.0當量，優(yōu)選為1.0~2.0當量。通過W運樣的量使 用上述堿，從而能夠W高收率得到目標物。
[0076] 反應在非質(zhì)子性極性溶劑中進行。
[0077] 上述非質(zhì)子性極性溶劑是不具有供質(zhì)子性的極性溶劑，可舉出例如:丙酬、甲基乙 基酬、2-戊酬、2-己酬、甲基異下基酬、二異下基酬等酬系溶劑；乙酸甲醋、乙酸乙醋、乙酸丙 醋、乙酸異丙醋、乙酸下醋、丙酸甲醋、丙酸乙醋等醋系溶劑；二乙基諷、二苯基諷等諷系溶 劑;二甲基亞諷、二苯基亞諷等亞諷系溶劑;N，N，N'，N'-四甲基乙二胺、N，N-二甲基苯胺等 胺系溶劑;N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、N-甲基化咯燒酬等酷胺系溶劑；1,3-二 甲基-2-咪挫嘟酬等脈系溶劑；乙臘、丙臘、節(jié)臘等臘系溶劑;硝基甲燒、硝基苯等硝基化合 物等。運些溶劑可W分別單獨地或者將巧巾W上組合而使用。
[0078] 在運些之中，從更容易得到本發(fā)明的效果的方面出發(fā)，在本發(fā)明中優(yōu)選使用亞諷 系溶劑、酷胺系溶劑、臘系溶劑，更優(yōu)選使用N，N-二甲基甲酯胺、N，N-二甲基乙酷胺、N-甲基 化咯燒酬、乙臘、1，3-二甲基-2-咪挫嘟酬、二甲基亞諷。
[0079] 對于溶劑的使用量并沒有特別限制，但是相對于Ig的由上式（I)表示的化合物通 常為0.1~50ml，優(yōu)選為0.5~20ml，更優(yōu)選為1~15ml。
[0080] 化合物（I)與化合物（III)的使用比例W化合物（I)與化合物（III)的摩爾比計通 常為1:1~1:2,優(yōu)選為1:1~1:1.3。通過W運樣的使用比例來進行反應，從而能夠高收率地 得到目標物。
[0081 ]化合物（I)與化合物（III)的反應在選自上述堿金屬氨氧化物或堿±金屬氨氧化 物中的堿的存在下，在非質(zhì)子性極性溶劑中進行。
[0082]具體地，可舉出如下方法等：（α)將化合物（I)溶解于非質(zhì)子性極性溶劑中，向其添 加規(guī)定量的選自堿金屬氨氧化物或堿±金屬氨氧化物中的堿和化合物（III )，對全部內(nèi)容 物進行攬拌的方法；（β)將化合物（III)溶解于非質(zhì)子性極性溶劑中，向其添加規(guī)定量的選 自堿金屬氨氧化物或堿±金屬氨氧化物中的堿和化合物（I)，對全部內(nèi)容物進行攬拌的方 法；（丫）將化合物（I)和化合物（III)溶解于非質(zhì)子性極性溶劑中，向其添加規(guī)定量的選自 堿金屬氨氧化物或堿±金屬氨氧化物中的堿，對全部內(nèi)容物進行攬拌的方法，優(yōu)選(α)的方 法。
[0083] 在(α)的方法中，可W將規(guī)定量的選自堿金屬氨氧化物或堿±金屬氨氧化物中的 堿和化合物(III)同時添加到化合物(I)的非質(zhì)子性極性溶劑溶液中，也可W將規(guī)定量的選 自堿金屬氨氧化物或堿±金屬氨氧化物中的堿添加到化合物(I)的非質(zhì)子性極性溶劑溶液 中后，添加化合物（III)。
[0084] 此外，對于選自堿金屬氨氧化物或堿±金屬氨氧化物中的堿，可W將固體狀態(tài)的 堿添加到反應液中，也可W將使選自堿金屬氨氧化物或堿±金屬氨氧化物中的堿溶解(懸 浮)于非質(zhì)子性極性溶劑中而得的溶液(懸浮液)添加到反應液中。
[0085] 進而，對于化合物（III)，可W將其直接添加到反應液中，也可W將使化合物（III) 溶解于非質(zhì)子性極性溶劑中而得的溶液添加到反應液中。
[0086] 反應溫度通常為-10°C至所使用的溶劑的沸點，優(yōu)選為0°C~60°C。反應時間根據(jù) 反應規(guī)模而不同，通常為數(shù)分鐘至數(shù)小時。
[0087] 此外，反應優(yōu)選在氮氣流中等非活性環(huán)境下進行。
[0088] 雖然反應結(jié)束后能夠通過進行有機合成化學中的通常的后處理操作而分離目標 物，但是本發(fā)明優(yōu)選具有將質(zhì)子性溶劑添加到反應液中而使目標物直接晶化的工序。通過 在不預先進行提純的情況下直接進行晶化，從而能夠容易地W高收率得到高純度的目標 物。
[0089] 作為所使用的質(zhì)子性溶劑，只要是作為目標的1,1-二取代阱化合物的不良溶劑則 沒有特別限制，可舉出例如：水；乙醇、丙醇、下醇、己醇、環(huán)戊醇、環(huán)己醇、節(jié)醇等一元醇類； 乙二醇、丙二醇、丙Ξ醇等多元醇類；甲基溶纖劑、二甲氧基丙醇等氧代醇(oxyalcohol)化 合物類等。在運些之中，特別優(yōu)選使用水。
[0090] 對于作為目標的化合物的結(jié)構(gòu)，能夠通過NMR譜、IR光譜、質(zhì)譜等的測定、元素分析 等來進行鑒定。
[0091] 根據(jù)本發(fā)明的制造方法，能夠?qū)⑷菀兹〉玫幕衔铮↖)作為原料，使用廉價的試 劑，W高反應選擇性、高收率制造作為目標的1，1-二取代阱化合物。
[0092] 實施例
[0093] W下，利用實施例進一步詳細說明本發(fā)明。但是，本發(fā)明并不會受到W下的實施例 的任何限制。另外，轉(zhuǎn)化率、反應選擇性是按W下方式求出的值。
[0094] (轉(zhuǎn)化率）
[00M]轉(zhuǎn)化率是根據(jù)下式求出的值。
[0096] [數(shù)學式1]
[0097] 轉(zhuǎn)化率=100-{(未反應1-取代阱/使用于反應中的1-取代阱）X100}
[0098] (反應選擇性）
[0099] 反應選擇性是根據(jù)下式求出的值。
[0100] [數(shù)學式2]
[0101] 反應選擇性={1,1-二取代物生成量/(1,1-二取代物生成量+1,2-二取代物生成 量)}Xl〇〇
[0102] (實施例1)化合物1的合成
[0103] [化學式6]
[0104]
[0105] 在氮氣流中，將5.00g(30.3mmol)的2-阱基苯并嚷挫及40ml的N，N-二甲基甲酯胺 加入到具有溫度計的Ξ口反應器中，制成均勻的溶液。將2.55g(45.4mmol)的氨氧化鐘及 6. OOg(36.3mmo 1)的1 -漠己燒加入到該溶液中，在25 °C對全部內(nèi)容物進行攬拌2小時。反應 結(jié)束后，將反應液冷卻至5°C，之后加入40ml的水，將析出的固體濾出。將濾出的固體用10ml 的水、25ml的正庚燒清洗后，用真空干燥機使其干燥，W白色固體的形式得到6.4?的化合 物1 (轉(zhuǎn)化率為95.1 %、反應選擇性為96.7 %、收率為85.0 % )。
[0106] 目標物的結(jié)構(gòu)用iH-NMR來鑒定。
[0107] iH-NMR(500MHz，CDCl3，TMS，Sppm):7.60(dd，lH，J=1.0Hz，8.0Hz)、7.53(dd，lH，J = 1.0Hz，8.0Hz)、7.27(ddd，lH，J=1.0Hz，8.0Hz，8.0Hz)、7.06(ddd，lH，J=1.0Hz，8.0Hz， 8.0Hz)4.22(s，2H)、3.74(t，2H，J=7.5Hz)、1.69-1.76(m，2H)、1.29-1.42(m，6H)、0.89(t， 3H，J = 7.0Hz)
[0108] (實施例2)化合物2的合成
[0109] [化學式7]
[0110]
[0111] 在氮氣流中，將5.00g(30.3mmol)的2-阱基苯并嚷挫及40ml的N，N-二甲基甲酯胺 加入到具有溫度計的Ξ口反應器中，制成均勻的溶液。在該溶液中將1.82g(45.4mmol)的氨 氧化鋼及6.50g(36.3mmol)的1-漠庚燒2反應結(jié)束后，將反應液冷卻至5°C，之后加入40ml的 水，將析出的固體濾出。將濾出的固體用10ml的水、25ml的正庚燒清洗后，用真空干燥機使 其干燥，W白色固體的形式得到6.97g的化合物2(轉(zhuǎn)化率為94.6%、反應選擇性為95.7%、 收率為87.3%)。
[0112] 目標物的結(jié)構(gòu)用iH-NMR來鑒定。
[0113] iH-NMR(500MHz，CDCl3，TMS，Sppm):7.59(dd，lH，J=1.5Hz，8.0Hz)、7.53(dd，lH，J = 1.5Hz，8.0Hz)、7.06-7.28(m，2H)、4.22(s，2H)、3.75(t，2H，J = 7.0Hz)、1.29-1.38(m， 10H)、0.88(t，3H，J = 7.0Hz)
[0114] (實施例3)化合物3的合成 [011引[化學式引
[0116]
[0117] 在氮氣流中，將5.00g(30.3mmol)的2-阱基苯并嚷挫及40ml的二甲基亞諷加入到 具有溫度計的Ξ 口反應器中，制成均勻的溶液。將2.55g(45.4mmol)的氨氧化鐘及9.05g (36.3mmol)的1-漠十二燒加入到該溶液中，在25°C對全部內(nèi)容物進行攬拌3小時。反應結(jié)束 后，將反應液冷卻至5°C，之后加入40ml的水，將析出的固體濾出。將濾出的固體用10ml的 水、25ml的正庚燒清洗后，用真空干燥機使其干燥，W白色固體的形式得到8.4?的化合物3 (轉(zhuǎn)化率為91.3 %、反應選擇性為97.7 %、收率為83.9 % )。
[011引目標物的結(jié)構(gòu)用iH-NMR來鑒定。
[0119] iH-NMR(500MHz，CDCl3，TMS，Sppm):7.60(dd，lH，J=1.0Hz，8.0Hz)、7.53(dd，lH，J = 1.0Hz，8.0Hz)、7.27(ddd，lH，J=1.0Hz，7.5Hz，8.0Hz)、7.06(ddd，lH，J=1.0Hz，7.5Hz， 8.0Hz)、4.22(s，2H)、3.74(t，2H，J = 7.甜z)、1.73(tt，2H，J = 7.甜z，7.甜z)、1.41-1.25(m， 18H)、0.88(t，3H，J = 7.0Hz)
[0120] (實施例4)化合物4的合成
[0121] [化學式9]
[0122]
[0123] 在氮氣流中，將5.00g(30.3mmol)的2-阱基苯并嚷挫及40ml的二甲基亞諷加入到 具有溫度計的Ξ 口反應器中，制成均勻的溶液。將2.55g(45.4mmol)的氨氧化鐘及5.99g (36.3mmo 1)的2-漠己燒加入到該溶液中，在25°C對全部內(nèi)容物進行攬拌2小時。反應結(jié)束 后，將反應液冷卻至5 °C，之后加入40ml的水，將析出的固體濾出。將濾出的固體用10ml的 水、25ml的正庚燒清洗后，用真空干燥機使其干燥，W白色固體的形式得到6.39g的化合物4 (轉(zhuǎn)化率為92.3 %、反應選擇性為96.6 %、收率為84.5 % )。
[0124] 目標物的結(jié)構(gòu)用iH-NMR來鑒定。
[0125] iH-NMR(500MHz，CDCl3，TMS，Sppm):7.59(dd，lH，J=1.0Hz，8.0Hz)、7.52(dd，lH，J = 1.0Hz，8.0Hz)、7.24-7.30(m，lH)、7.05(ddd，lH，J=1.0Hz，8.0Hz，8.0Hz)、3.97(s，2H)、 1.47-1.74(m，3H)、1.20-1.41 (m，7H)、0.89(t，3H，J = 5.甜 z)
[0126] (實施例5)化合物5的合成
[0127] [化學式 10]
[012 引
[01巧]在氮氣流中，將5.00g(30.3mmol)的2-阱基苯并嚷挫及40ml的乙臘加入到具有溫 度計的Ξ 口反應器中，制成均勻的溶液。將1 .82g(45.4mmol)的氨氧化鋼及6.50g (36.3mmo 1)的3-漠庚燒加入到該溶液中，在25°C對全部內(nèi)容物進行攬拌2小時。反應結(jié)束 后，將反應液冷卻至5°C，之后加入40ml的水，將析出的固體濾出。將濾出的固體用10ml的 水、25ml的正庚燒清洗后，用真空干燥機使其干燥，W白色固體的形式得到6.80g的化合物5 (轉(zhuǎn)化率為93.0 %、反應選擇性為95.5 %、收率為85.2 % )。
[0130] 目標物的結(jié)構(gòu)用iH-NMR來鑒定。
[0131] iH-NMR(500MHz，CDCl3，TMS，Swm):7.58(dd，lH，J=1.0Hz，7.5Hz)、7.51(dd，lH，J = 1.0Hz，7.5Hz)、7.27(ddd，lH，J=1.0Hz，7.5Hz，7.5Hz)、7.04(ddd，lH，J=1.0Hz，7.5Hz， 7.5Hz)、3.94(s，2H)、1.48-1.72(m，5H)、1.18-1.41(m，4H)、0.91(t，3H，J=7.甜z)、0.86(t， 3HJ = 7.甜 z)
[0132] (實施例6)化合物6的合成
[0133] [化學式 11]
[0134]
[0135] 在氮氣流中，將5.00g(30.3mmol)的2-阱基苯并嚷挫及40ml的1，3-二甲基-2-咪挫 嘟酬加入到具有溫度計的Ξ口反應器中，制成均勻的溶液。將1.82g(45.4mmol)的氨氧化鋼 及6.43g(36.3mmol)的（漠甲基)環(huán)己燒加入到該溶液中，在25°C對全部內(nèi)容物進行攬拌4小 時。反應結(jié)束后，將反應液冷卻至5°C，之后加入40ml的水，將析出的固體濾出。將濾出的固 體用10ml的水、25ml的正庚燒清洗后，用真空干燥機使其干燥，W白色固體的形式得到 6.66g的化合物6 (轉(zhuǎn)化率為91.3 %、反應選擇性為95.6 %、收率為84.1 % )。
[0136] 目標物的結(jié)構(gòu)用iH-NMR來鑒定。
[0137] iH-NMR(400MHz，CDCl3，TMS，Swm):7.58(d，lH，J = 8.5Hz)、7.51(d，lH，J = 8.1Hz)、 7.26(dd，lH，J = 7.0Hz，8.1Hz)、7.04(dd，lH，J = 7.0Hz，8.1Hz)、4.24(s，2H)、3.59(d，2H，J =7.4Hz，）1.84-1.92(m，IH)、1.67-1.77(m，5H)、1.16-1.29(m，3H)、1.02-1.13(m，2H)。
[0138] (實施例7)化合物7的合成
[0139] [化學式 12]
[0140]
[0141] 在氮氣流中，將5.00g(30.3mmol)的2-阱基苯并嚷挫及40ml的N-甲基化咯燒酬加 入到具有溫度計的Ξ 口反應器中，制成均勻的溶液。將2.55g(45.5mmol)的氨氧化鐘及 4.96g (36.3mmo 1)的下基2-氯乙基酸加入到該溶液中，對全部內(nèi)容物進行攬拌2小時。反應 結(jié)束后，將反應液冷卻至5 °C，之后加入40ml的水，在5 °C將析出的固體濾出。在5 °C將濾出的 固體用10ml的水、25ml的正庚燒清洗后，用真空干燥機使其干燥，W白色固體的形式得到 6.73g的化合物7(轉(zhuǎn)化率為90.8%、反應選擇性為94.4%、收率為83.7% )。
[0142] 目標物的結(jié)構(gòu)用iH-NMR來鑒定。
[0143] iH-NMR(500MHz，CDCl3，TMS，Swm):7.61(dd，lH，J=1.0Hz，8.0Hz)、7.50(dd，lH，J =1.0Hz，8.0Hz)、7.27-7.29(m，lH)、7.04-7.08(m，lH)、4.70(s，2H)、4.01(t，2H，J= 5. OHz)、3.82(t，2H，J = 5. OHz)、3.44( t，2H，J = 7.0Hz)、1.52-1.57(m，2H)、1.31-1.39(m， 2H)、0.90(t，3H，J = 7.0Hz)
[0144] (實施例8)化合物8的合成
[0145] [化學式 13]
[0146]
[0147] 在氮氣流中，將5.00g(30.3mmol)的2-阱基苯并嚷挫及40ml的N-甲基化咯燒酬加 入到具有溫度計的Ξ 口反應器中，制成均勻的溶液。將1.82g(45.4mmol)的氨氧化鋼及 5.88g(36.3mmol)的5-漠戊臘加入到該溶液中，在25°C對全部內(nèi)容物進行攬拌3小時。反應 結(jié)束后，將反應液冷卻至5°C，之后加入40ml的水，將析出的固體濾出。將濾出的固體用10ml 的水、25ml的正庚燒清洗后，用真空干燥機使其干燥，W白色固體的形式得到6.19g的化合 物8(轉(zhuǎn)化率為91.1 %、反應選擇性為97.7%、收率為82.9% )。
[014引目標物的結(jié)構(gòu)用iH-NMR來鑒定。
[0149] lH-NMR(400MHz，CDCl3，TMS，δ卵m):7.60(d，lH，J = 7.細z)、7.51(d，lH，J = 8.1Hz)、 7.28(dd，lH，J = 7.3Hz，7.8Hz)、7.07(dd，lH，J = 7.3Hz，7.細z)、4.23(s，2H)、3.81(t，2H，J = 6.9Hz)、2.46(t，2H，J = 7.1Hz，）1.88-1.95(m，2H)、1.71-1.79(m，2H)
[0150] (實施例9)化合物9的合成
[0151] [化學式 14]
[0152]
[0153] 在氮氣流中，將5.00g(30.3mmol)的2-阱基苯并嚷挫及40ml的N，N-二甲基甲酯胺 加入到具有溫度計的Ξ口反應器中，制成均勻的溶液。將2.55g(45.4mmol)的氨氧化鐘及 4.83g(36.3mmol)的1-漠-2-下烘加入到該溶液中，在25°C對全部內(nèi)容物進行攬拌2小時。反 應結(jié)束后，將反應液冷卻至5°C，之后加入40ml的水，將析出的固體濾出。將濾出的固體用 10ml的水、25ml的正庚燒清洗后，用真空干燥機使其干燥，W白色固體的形式得到5.47g的 化合物9(轉(zhuǎn)化率為94.1 %、反應選擇性為95.7%、收率為85.1 % )。
[0154] 目標物的結(jié)構(gòu)用iH-NMR來鑒定。
[0155] iH-NMR(500MHz，CDCl3，TMS，Sppm):7.63(dd，lH，J=1.3Hz，7.Wz)、7.58(dd，lH，J = 1.3Hz，7.細z)、7.29(ddd，lH，J=1.3Hz，7.細z，7.細z)、7.10(ddd，lH，J=1.3Hz，7.細z， 7.細 z)、4.56(q，2H，J = 2.5Hz)、4.36(s，2H)、1.84(t，3H，J = 2.甜z)
[0156] (實施例10)化合物10的合成
[0157] [化學式 15]
[015 引
[0159] 在氮氣流中，將5.00g(30.3mmol)的2-阱基苯并嚷挫及40ml的N-甲基化咯燒酬加 入到具有溫度計的Ξ 口反應器中，制成均勻的溶液。將1.82g(45.4mmol)的氨氧化鋼及 4.90g(36.3mmol)的4-漠-1-下締加入到該溶液中，在25°C對全部內(nèi)容物進行攬拌3小時。反 應結(jié)束后，將反應液冷卻至5°C，之后加入40ml的水，將析出的固體濾出。將濾出的固體用 10ml的水、25ml的正庚燒清洗后，用真空干燥機使其干燥，W白色固體的形式得到6.OOg的 化合物10 (轉(zhuǎn)化率為94.0 %、反應選擇性為96.6 %、收率為84.9 % )。
[0160] 目標物的結(jié)構(gòu)用iH-NMR來鑒定。
[0161] lH-NMR(500MHz，CDCl3，TMS，δ卵m):7.60(d，lH，J = 7.細z)、7.54(d，lH，J = 7.甜z)、 7.30(dd，lH J = 7.8Hz，7.8Hz)、7.07(dd，lHJ = 7.甜z，7.細z)、5.89(ddt，lHJ=10.3Hz， 17.0Hz，7.0Hz)5.18(dd，lH，J=l.甜z，17.0Hz)、5.09(dd，lH，J=l.甜z，10.3Hz)、4.27(s， 2H)、3.86(t，2HJ = 7.0Hz)、2.53(dt，2HJ = 7.0Hz，7.0Hz)
[0162] (比較例1)化合物1的合成
[0163] 在與實施例1相同的條件下，使用2-丙醇作為溶劑，使全部內(nèi)容物在80°C進行反應 6小時后，加入20ml的乙酸乙醋，同樣地進行后處理，得到2.67g的化合物1(轉(zhuǎn)化率為 68.3%、反應選擇性為56.4%、收率為35.4% )。
[0164] (比較例2)化合物1的合成
[0165] 在與實施例1相同的條件下，使用環(huán)戊基甲基酸作為溶劑，使全部內(nèi)容物在80°C進 行反應6小時后，加入20ml的乙酸乙醋，同樣地進行后處理，得到2. Hg的化合物1(轉(zhuǎn)化率為 48.3 %、反應選擇性為72.9 %、收率為28.3 % )。
[0166] (比較例3)化合物1的合成
[0167] 在與實施例1相同的條件下，使用甲苯作為溶劑，使全部內(nèi)容物在80°C進行反應6 小時后，同樣地進行后處理，得到〇.26g的化合物1(轉(zhuǎn)化率為12.1%、反應選擇性為59.4%、 收率為3.5%)。
[0168] (比較例4)化合物1的合成
[0169] 在與實施例1相同的條件下，在無溶劑下，使全部內(nèi)容物在80°C進行反應6小時后， 加入20ml的乙酸乙醋，同樣地進行后處理，得到2.95g的化合物1(轉(zhuǎn)化率為55.1%、反應選 擇性為76.4%、收率為39.1 % )。
[0170] (比較例5)化合物1的合成
[0171 ]在與實施例1相同的條件下，使用40 %氨氧化鐘水溶液作為堿，使全部內(nèi)容物在50 °(：進行反應8小時后，同樣地進行后處理，得到2.61g的化合物1(轉(zhuǎn)化率為72.5%、反應選擇 性為66.7%、收率為34.6%)。
[0172] (比較例6)化合物1的合成
[0173] 在氮氣流中，將2.00g(12.1mmol)的2-阱基苯并嚷挫及20ml的N，N-二甲基甲酯胺 加入到具有溫度計的四口反應器中，制成均勻的溶液。將8.36g(60.5mmol)的碳酸鐘及 3.08g( 14.5mmol)的1-艦己燒加入到該溶液中，在50°C對全部內(nèi)容物進行攬拌7小時。反應 結(jié)束后，將反應液冷卻至20°C，之后投入200ml的水，用300ml的乙酸乙醋萃取。用無水硫酸 鋼干燥乙酸乙醋層，濾出硫酸鋼。用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)儀，從濾液中減壓蒸饋除去乙酸乙醋，得到 黃色固體。利用柱層析法(正己燒：乙酸乙醋= 75:25(體積比，W下相同））對該黃色固體進 行提純，W白色固體的形式得到2. lOg的化合物1(轉(zhuǎn)化率為92.1%、反應選擇性為73.3%、 收率為69.6%)。
[0174] (比較例7)化合物2的合成
[0175] 在具有溫度計的Ξ口反應器中，在氮氣流中，將2.00g( 12. Immo 1)的2-阱基苯并嚷 挫溶解于30ml的N，N-二甲基甲酯胺中。將7.88g(24.2mmol)的碳酸飽加入到該溶液中，冷卻 至25°C，用5分鐘滴加3.28g( 14.5mmol)的1-艦庚燒，之后在25°C對反應液進行攬拌3小時。 反應結(jié)束后，將200ml的水加入到反應液中，用100ml的乙酸乙醋萃取2次。用硫酸鋼干燥有 機層，用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)儀進行濃縮后，利用硅膠柱層析法(正己燒：乙酸乙醋= 85:15)進行提 純，由此W白色固體的形式得到1.81g的化合物2(轉(zhuǎn)化率為90.3%、反應選擇性為70.6%、 收率為56.9%)。
[0176] (比較例8)化合物3的合成
[0177] 在具有溫度計的四口反應器中，在氮氣流中，將3.00g( 18.2mmo 1)的2-阱基苯并嚷 挫溶解于45ml的N，N-二甲基甲酯胺中。將11.9g(36.4mmo 1)的碳酸飽及6.45g(21.8mmo 1)的 1-艦十二燒加入到該溶液中，在室溫下攬拌20小時。反應結(jié)束后，將反應液投入到200ml的 水中，用300ml的乙酸乙醋萃取。用無水硫酸鋼干燥乙酸乙醋層。濾出硫酸鋼后，用旋轉(zhuǎn)式蒸 發(fā)儀減壓蒸饋除去乙酸乙醋，得到黃色固體。利用硅膠柱層析法（甲苯：乙酸乙醋= 95:5)對 該黃色固體進行提純，W白色固體的形式得到2.9：3g的化合物3(轉(zhuǎn)化率為89.0%、反應選擇 性為72.2 %、收率為48.3 % )。
[0178] (比較例9)化合物4的合成
[0179] 在具有溫度計的Ξ口反應器中，在氮氣流中，將2.00g( 12. Immo 1)的2-阱基苯并嚷 挫溶解于30ml的N，N-二甲基甲酯胺中。將7.88g(24.2mmol)的碳酸飽加入到該溶液中，冷卻 至〇°C，用5分鐘滴加2.39g( 14.5mmol)的2-漠己燒，之后在25°C對反應液進行攬拌3小時。反 應結(jié)束后，將200ml的水加入到反應液中，用100ml的乙酸乙醋萃取2次。用硫酸鋼干燥有機 層，用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)儀進行濃縮后，利用硅膠柱層析法(正己燒：乙酸乙醋= 93:7)進行提純， 由此W白色固體的形式得到1.61 g的化合物4(轉(zhuǎn)化率為90.2%、反應選擇性為63.5%、收率 為 53.4%)。
[0180] (比較例10)化合物5的合成
[0181] 在具有溫度計的Ξ口反應器中，在氮氣流中，將2.00g( 12. Immo 1)的2-阱基苯并嚷 挫溶解于30ml的N，N-二甲基甲酯胺中。將7.88g(24.2mmol)的碳酸飽加入到該溶液中，冷卻 至〇°C，用5分鐘滴加2.60g( 14.5mmol)的3-漠庚燒，之后在25°C對反應液進行攬拌3小時。反 應結(jié)束后，將200ml的水加入到反應液中，用100ml的乙酸乙醋萃取2次。用硫酸鋼干燥有機 層，用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)儀進行濃縮后，利用硅膠柱層析法(正己燒：乙酸乙醋= 9:1)進行提純，由 此W白色固體的形式得到1.80g的化合物5 (轉(zhuǎn)化率為88.9 %、反應選擇性為66.7 %、收率為 56.4%)。
[0182] (比較例11)化合物6的合成
[0183] 在氮氣流中，將3.00g( 18.2mmol)的2-阱基苯并嚷挫及30ml的N，N-二甲基甲酯胺 加入到具有溫度計的四口反應器中，制成均勻的溶液。將7.55g(54.6mmol)的碳酸鐘及 3.86g(21.8mmol)的（漠甲基)環(huán)己燒加入到該溶液中，在80°C對全部內(nèi)容物進行攬拌9小 時。反應結(jié)束后，將反應液冷卻至20°C，之后投入到300ml的水中，用500ml的乙酸乙醋萃取。 用無水硫酸鋼干燥乙酸乙醋層，濾出硫酸鋼。用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)儀，從濾液中減壓蒸饋除去乙酸 乙醋，得到黃色固體。利用硅膠柱層析法(正己燒：乙酸乙醋= 85:15)對該黃色固體進行提 純，W白色固體的形式得到2.36g的化合物6(轉(zhuǎn)化率為87.3%、反應選擇性為65.6%、收率 為 49.7%)。
[0184] (比較例12)化合物7的合成
[0185] 在具有溫度計的Ξ口反應器中，在氮氣流中，將2.00g( 12. Immo 1)的2-阱基苯并嚷 挫溶解于30ml的N，N-二甲基甲酯胺中。將7.88g(24.2mmol)的碳酸飽加入到該溶液中，冷卻 至〇°C，用5分鐘滴加1.98g(14.5mmol)的下基2-氯乙基酸，之后在25°C對反應液進行攬拌3 小時。反應結(jié)束后，將200ml的水加入到反應液中，用100ml的乙酸乙醋萃取2次。用硫酸鋼干 燥有機層，用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)儀進行濃縮后，利用硅膠柱層析法(正己燒：乙酸乙醋= 75:25)進 行提純，由此W白色固體的形式得到1.70g的化合物7(轉(zhuǎn)化率為86.3%、反應選擇性為 69.4%、收率為 53.0%)。
[0186] (比較例13)化合物8的合成
[0187] 在氮氣流中，將5.00g(30.3mmol)的2-阱基苯并嚷挫及100ml的N，N-二甲基甲酯胺 加入到具有溫度計的四口反應器中，制成均勻的溶液。將20.9g(152mmol)的碳酸鐘及5.17g (31.9mmo 1)的5-漠戊臘加入到該溶液中，在60°C對全部內(nèi)容物進行攬拌8小時。反應結(jié)束 后，將反應液冷卻至20°C，之后投入到500ml的水中，用500ml的乙酸乙醋萃取。用無水硫酸 鋼干燥乙酸乙醋層，濾出硫酸鋼。用旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)儀從濾液中減壓蒸饋除去乙酸乙醋，得到黃 色固體。利用硅膠柱層析法(正己燒：乙酸乙醋= 60:40)對該黃色固體進行提純，W白色固 體的形式得到3.41g的化合物8(轉(zhuǎn)化率為87.3 %、反應選擇性為66.3 %、收率為45.7 % )。
[0188] 將上述實施例1~10及比較例1~13的結(jié)果總結(jié)示于下表1中。
[0189] 另外，在表1中，溶劑如下。
[0190] 1:N，N-二甲基甲酯胺；
[0191] 2:二甲基亞諷；
[01W] 3:乙臘；
[0193] 4:1,3-二甲基-2-咪挫嘟酬；
[0194] 5 :N-甲基化咯燒酬；
[0195] 6:2-丙醇；
[0196] 7:環(huán)戊基甲基酸；
[0197] 8:甲苯；
[019 引 9:水。
[0199] 此外，在表1中，*表示與氮原子的鍵。
[0200] [表1]
[0201] 表1
[0202]
[0203] 從表1中可知，根據(jù)實施例1~10的制造方法，能夠W高的轉(zhuǎn)化率及反應選擇性高 收率地得到目標物。
[0204] 另一方面，在作為堿不使用堿金屬等的氨氧化物的比較例6~13中，反應選擇性 低，目標物的分離收率低。另外，在作為溶劑不使用非質(zhì)子性極性溶劑的比較例1~5中，轉(zhuǎn) 化率、反應選擇性、分離收率均低。
【主權項】
1. 一種由下式（II)表示的I，1-二取代肼化合物的制造方法，其特征在于，在選自堿金 屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物中的堿的存在下，在非質(zhì)子性極性溶劑中，使由下式(I)表 示的肼化合物與由式(III) =R-Hal表示的化合物進行反應，所述堿相對于所述由下式(I)表 示的肼化合物為1.0~3.0當量， 式（III)中，Hal表示氯原子、溴原子、碘原子，R表示可具有取代基的碳原子數(shù)為1~12 的有機基團，式（I)中，X表示氧原子、硫原子、-CH2-、-CHR1-、-CR1R 2-、-NR1-，在此，R1、R2分別獨立地表 示氫原子、或可具有取代基的碳原子數(shù)為1~10的烷基， Rx表示氫原子、鹵原子、碳原子數(shù)為1~6的烷基、氰基、硝基、碳原子數(shù)為1~6的氟烷基、 碳原子數(shù)為1~6的烷氧基、碳原子數(shù)為1~6的烷硫基、單取代氨基、二取代氨基、或-C( = 0)-0-R3,在此，R3表示氫原子、或可具有取代基的碳原子數(shù)為1~10的烷基，多個R x彼此可以 全部相同也可以不同，構(gòu)成環(huán)的仵意的C-Rx可以被替換為氮原子，(I- I) 式(II)中，X、R、Rx表示與上述相同的含義。2. 根據(jù)權利要求1所述的制造方法，其中， 具有反應結(jié)束后將質(zhì)子性溶劑添加到反應液中而直接晶化的工序。3. 根據(jù)權利要求2所述的制造方法，其中， 所述質(zhì)子性溶劑是水。4. 根據(jù)權利要求1~3中任一項所述的制造方法，其中， 由所述式(I)表示的化合物是式(I)中Rx為氫原子的化合物。5. 根據(jù)權利要求1~4中任一項所述的制造方法，其中， 由所述式(I)表示的化合物是式(I)中X為硫原子的化合物。6. 根據(jù)權利要求1~5中任一項所述的制造方法，其中， 由所述式:R-Hal表示的化合物是式（III)中R為可具有取代基的碳原子數(shù)為1~12的烷 基的化合物。7. 根據(jù)權利要求1~6中任一項所述的制造方法，其中， 所述堿是堿金屬氫氧化物。8. 根據(jù)權利要求1~7中任一項所述的制造方法，其中， 所述堿是氫氧化鈉或氫氧化鉀。9. 根據(jù)權利要求1~8中任一項所述的制造方法，其中， 相對于所述肼化合物使用所述堿I.O~2.0當量。10.根據(jù)權利要求1~9中任一項所述的制造方法，其中， 所述非質(zhì)子性極性溶劑是選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷 酮、乙腈、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮及二甲基亞砜中的至少一種。
【文檔編號】C07D277/82GK106029641SQ201580009083
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2015年2月24日
【發(fā)明人】佐貫加奈子, 奧山久美
【申請人】日本瑞翁株式會社