一種制備甲維鹽的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及化合物制備領域，具體地，涉及一種制備甲維鹽的方法，甲維鹽具有式II所示結構，包括以下步驟：(1)對阿維菌素B1的5位羥基進行保護；(2)使4”位的羥基氧化成羰基；(3)與胺化試劑接觸，使得4”位羰基胺化為亞甲氨基；(4)使得4”位亞甲氨基還原為甲氨基；(5)脫除5位羥基的保護基；(6)與苯甲酸接觸反應。本發(fā)明的甲維鹽制備方法能夠有效減少反應過程中副產物的生成，并且在整個制備過程中只采用一種溶劑，從而實現(xiàn)了“一鍋法”的生產工藝而無需在中期對反應物料進行處理，因而本發(fā)明的生產工藝更加簡單、生產成本更低、產品收率更高，并且沒有廢水的生成，更適用于工業(yè)生產。
【專利說明】
一種制備甲維鹽的方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及化合物制備領域，具體地，涉及一種制備甲維鹽的方法。
【背景技術】
[0002] 阿維菌素（avermectin)為鏈霉菌的天然發(fā)酵組分，有8種不同的結構，Aia、Aib、 A2a、A2b、Bia、Bib、B2a、B2b組成4對同系物。阿維菌素結構如以下式（1)所示：
[0005]阿維菌素是由日本北里大學大村智等和美國Merck公司首先開發(fā)的一類具有殺 蟲、殺螨、殺線蟲活性的十六元大環(huán)內酯化合物，由鏈霉菌中阿維鏈霉菌Streptomyces avermitilis發(fā)酵產生。自從1991年害極滅(abamectin)進入我國農藥市場以后，阿維菌素 農藥在我國的害蟲防治體系中占有較重要地位。2015年阿維菌素
【發(fā)明人】大村智與威廉?坎 貝爾因發(fā)現(xiàn)阿維菌素以及對阿維菌素衍生化而獲得2015年度諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，以阿 維菌素為母體對其進行結構修飾，得到一系列活性更高、選擇性更優(yōu)、安全性更高的衍生 物，從中篩選出代表性殺蟲劑甲胺基阿維菌素苯甲酸鹽，也稱甲維鹽，如式II所示。甲維鹽 具有殺蟲譜廣、高效、低毒、低殘留等特點，自問世以來就受到人們的廣泛關注，成為人們研 究的熱點；
[0006] Η 其中R為甲基或乙基。
Λ II，
[0007] 目前國內甲維鹽有兩條生產工藝路線，一是用叔丁基二甲基氯硅烷作為羥基保護 基試劑，用草酰氯作為氧化劑，再用CH3NH 2作為胺化劑來合成甲胺基阿維菌素的工藝路線； 二是用氯甲酸烯丙酯作為羥基保護基試劑，用二甲基亞砜、四甲基乙二胺和苯基酰二氯共 同做氧化劑，再用七甲基二硅氮烷作為胺化劑來合成甲氨基阿維菌素的工藝路線。這兩條 路線通常存在以下問題:第一，均會在氧化反應之后產生較多的副產物，從而需要對氧化反 應所得物料進行純化處理，在處理過程中需要產生大量的廢水，該問題一方面使得制備工 藝更加繁瑣并延長了工藝時長，另一方面使收率降低，另外還格外帶來了廢水處理的問題； 第二，這兩條路線通常需要在氧化反應及之前（以下簡稱為前期)和氧化反應之后（以下簡 稱為后期）的反應體系使用不同的反應溶劑，一般地，第一種路線在前期使用二氯甲烷作為 反應溶劑，在后期使用甲醇作為反應溶劑，第二種路線在前期使用二氯甲烷作為反應溶劑， 在后期使用乙酸異丙酯作為反應溶劑，該問題使得制備工藝更加復雜。因此，找到一種工藝 更加簡單、產品收率更高，并且環(huán)境更加友好的甲維鹽制備方法是本領域急需解決的問題。

【發(fā)明內容】

[0008] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術的甲維鹽制備方法普遍存在的反應工藝復雜和/或 收率較低的問題，提供一種新型甲維鹽制備方法，本發(fā)明的甲維鹽制備方法能夠有效減少 反應過程中副產物的生成，并且在整個制備過程中只采用一種溶劑，從而實現(xiàn)了"一鍋法" 的生產工藝而無需在中期對反應物料進行處理，因而本發(fā)明的生產工藝更加簡單、生產成 本更低、產品收率更高，并且沒有廢水的生成，更適用于工業(yè)生產。
[0009] 本發(fā)明的發(fā)明人在研究過程中意外發(fā)現(xiàn)，通過對反應體系中的少量水分(通常在 500ppm左右)做進一步干燥處理，能夠有效地減少輔料的使用量以及提高反應的轉化率。本 發(fā)明的發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，芳香族的有機化合物能夠同時適應反應前期和反應后期，從而無需 將制備過程分開，而是可以自始至終在一個容器中進行，從而實現(xiàn)了"一鍋法"的生產工藝， 極大地簡化了成產工藝，大大減輕了工人的勞動強度，降低了生產成本，并沒有中間的廢水 生成。通過本發(fā)明的干燥處理和本發(fā)明的溶劑相互配合，本發(fā)明的方法能夠有效地降低副 廣物的生成，有效地提尚廣品的收率。
[0010] 為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種制備甲維鹽的方法，所述甲維鹽以式I所示 結構的阿維菌素 B1為原料制備得到，所述甲維鹽具有式II所示結構，
[0013] 其中，所述方法包括以下步驟：
[0014] (1)在有機溶劑存在下，使用羥基保護基試劑對阿維菌素 B1的5位羥基進行保護， 其中，控制反應體系中的水含量為150ppm以下；
[0015] (2)在氧化反應條件下，將步驟（1)所得物料進行氧化反應，使4"位的羥基氧化成 幾基；
[0016] (3)在胺化反應條件下，將步驟(2)所得物料與胺化試劑接觸，使得4"位羰基胺化 為亞甲氨基；
[0017] (4)在還原反應條件下，將步驟(3)所得物料與第一還原劑進行接觸，使得4"位亞 甲氨基還原為甲氨基；
[0018] (5)脫除5位羥基的保護基；
[0019] (6)將步驟(5)所得物料的pH值調節(jié)至7-8后，再與苯甲酸接觸反應。
[0020] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將在隨后的【具體實施方式】部分予以詳細說明。
【具體實施方式】
[0021] 以下對本發(fā)明的【具體實施方式】進行詳細說明。應當理解的是，此處所描述的具體 實施方式僅用于說明和解釋本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明。
[0022] 在本文中所披露的范圍的端點和任何值都不限于該精確的范圍或值，這些范圍或 值應當理解為包含接近這些范圍或值的值。對于數(shù)值范圍來說，各個范圍的端點值之間、各 個范圍的端點值和單獨的點值之間，以及單獨的點值之間可以彼此組合而得到一個或多個 新的數(shù)值范圍，這些數(shù)值范圍應被視為在本文中具體公開。
[0023]本發(fā)明提供了一種制備甲維鹽的方法，所述甲維鹽以式I所示結構的阿維菌素 B1 為原料制備得到，所述甲維鹽具有式II所示結構，
[0026] 其中，所述方法包括以下步驟：
[0027] (1)在有機溶劑存在下，使用羥基保護基試劑對阿維菌素 B1的5位羥基進行保護， 其中，控制反應體系中的水含量為150ppm以下；
[0028] (2)在氧化反應條件下，將步驟（1)所得物料進行氧化反應，使4"位的羥基氧化成 幾基；
[0029] (3)在胺化反應條件下，將步驟(2)所得物料與胺化試劑接觸，使得4"位羰基胺化 為亞甲氨基；
[0030] (4)在還原反應條件下，將步驟(3)所得物料與第一還原劑進行接觸，使得4"位亞 甲氨基還原為甲氨基；
[0031] (5)脫除5位羥基的保護基；
[0032] (6)將步驟(5)所得物料的pH值調節(jié)至7-8后，再與苯甲酸接觸反應。
[0033] 在步驟（1)中，優(yōu)選地，控制反應體系中的水含量為lOOppm以下，更優(yōu)選50ppm以 下。
[0034] 在步驟（1)中，所述控制反應體系中的水含量的方法可以包括:在反應之前，將反 應原料的一種或多種與干燥劑接觸;例如，將含有所述有機溶劑和阿維菌素 B1的溶液與干 燥劑接觸，或者，將所述有機溶劑與干燥劑接觸;優(yōu)選地，將含有所述有機溶劑和阿維菌素 B1的溶液與干燥劑接觸。
[0035] 在步驟（1)中，所述干燥劑的用量沒有特別的限定，優(yōu)選地，所述干燥劑的用量為 含有所述有機溶劑和阿維菌素 B1的溶液中所含水的重量的10倍以上，更優(yōu)選為10-100倍， 更優(yōu)選為60-100倍;所述接觸的時間可以為12-36小時，優(yōu)選為24-36小時。其中，所述干燥 劑的種類沒有特別的限定，可以使用本領域中具有較強吸水作用并且不與反應體系中其他 物質發(fā)生反應的固體干燥劑，例如所述干燥劑選自4A分子篩、3A分子篩和5A分子篩中的一 種或多種。
[0036] 在步驟(1)中，所述方法還包括:在所述接觸之后，將所得物料進行固液分離，將固 液分離所得液體與所述羥基保護基試劑進行反應。
[0037] 在步驟（1)中，優(yōu)選地，所述有機溶劑為C6-C12的芳香族有機溶劑，更優(yōu)選為C6-C8 的芳香族有機溶劑，最優(yōu)選為苯、甲苯和二甲苯中的一種或多種。所述溶劑的用量的摩爾量 優(yōu)選為所述阿維菌素 B1的摩爾量的25倍以上，優(yōu)選為50倍以上，更優(yōu)選為50-200倍，最優(yōu)選 為 50-100倍。
[0038] 在步驟（1)中，對阿維菌素 B1的5位羥基進行保護的羥基保護反應的條件可以包 括:反應溫度為-35°C~-15°C，優(yōu)選為-30~-20°C，反應時間為2-4小時。
[0039] 在步驟（1)中，以所述阿維菌素 B1的摩爾量為1摩爾份計，所述羥基保護基試劑的 用量為1-1.2摩爾份，優(yōu)選為1.01-1.1摩爾份。所述羥基保護基試劑可以為酯類羥基保護基 試劑和叔丁基二甲基氯硅烷中的一種或多種，優(yōu)選為酯類羥基保護基試劑，更優(yōu)選選自氯 甲酸烯丙酯、氯乙酸烯丙酯和氯甲酸芐酯中的一種或多種。優(yōu)選地，所述羥基保護基試劑分 次加入，反應開始時加入羥基保護基試劑總量的40-60%，反應一段時間之后緩慢滴加40-60%，檢測阿維菌素 B1的殘留量后加入剩余的羥基保護基試劑，羥基保護基試劑的加入總 量使得阿維菌素 B1的殘留量盡可能較少，并且羥基保護基試劑盡可能不過量或較少地過 量。
[0040] 在步驟（1)中，優(yōu)選地，所述保護在第一有機堿的存在下進行；以所述阿維菌素 B1 的摩爾量為1摩爾份計，所述第一有機堿的用量為1-3摩爾份，優(yōu)選為1.5-2.5摩爾份。所述 第一有機堿優(yōu)選選自四甲基乙二胺、三乙胺、三甲胺、三丁胺和吡啶中的一種或多種。
[0041 ]在步驟（1)中，所述羥基保護反應包括:連續(xù)或分批地添加所述羥基保護基試劑。 根據(jù)本發(fā)明一種優(yōu)選的【具體實施方式】，所述羥基保護反應的過程包括:在反應溫度下，向阿 維菌素 B1的溶液中滴加羥基保護基試劑，加入的量占羥基保護基試劑總量的40-50%，然后 攪拌反應0.5-1.2小時，然后耗時0.3-1小時緩慢滴加羥基保護基試劑和第一有機堿，加入 羥基保護基試劑的量占羥基保護基試劑總量的40-50%，攪拌反應0.5-1.2小時后檢測阿維 菌素 B1的殘留量，加入剩余的羥基保護基試劑并攪拌反應。
[0042]在本發(fā)明中，式I所示結構的阿維菌素 B1經過步驟（1)的羥基保護反應得到式（1) 所示結構的化合物，其中R!為羥基保護基，例如當羥基保護基試劑為氯甲酸烯丙酯時，Ri = COOCH2CH=CH2，
[0043]
式⑴。
[0044] 在步驟（2)中，所述氧化反應條件可以包括:反應溫度為-25 °C~0 °C，優(yōu)選為-20 ~-10°C，反應時間為2-12小時，優(yōu)選為3-5小時。
[0045] 在步驟(2)中，所述氧化反應的過程可以包括:在氧化反應條件下，將步驟(1)所得 物料在第二有機堿、氧化劑和助氧化劑的存在下進行氧化反應。根據(jù)本發(fā)明一種優(yōu)選的實 施方式，所述氧化反應的過程包括:在氧化反應溫度下(無需特意控制溫度，低于〇 °C即可） 向步驟(1)所得溶液中滴加氧化劑和第二有機堿，攪拌5_20min后，再耗時0.8-1.2小時滴加 助氧化劑，之后控制溫度低于-l〇°C進行反應1.5-2.5小時。
[0046] 在步驟(2)中，以所述阿維菌素 B1的摩爾量為1摩爾份計，所述第二有機堿的用量 可以為1-3摩爾份，優(yōu)選為1.5-2.5摩爾份，所述氧化劑的用量為1-5摩爾份，優(yōu)選為2-3摩爾 份，所述助氧化劑的用量為〇. 5-2摩爾份，優(yōu)選為1-1.5摩爾份。
[0047] 在步驟(2)中，所述第二有機堿、氧化劑和助氧化劑的種類沒有特別的限定，例如， 所述第二有機堿選自四甲基乙二胺、三乙胺、三甲胺、三丁胺和吡啶中的一種或多種，所述 氧化劑為二甲亞砜、氯鉻酸吡啶，所述助氧化劑選自三氯甲基碳酸酯、磷酸苯酯二酰氯、草 酰氯和三氟醋酸酐中的一種或多種。所述第二有機堿可以與第一有機堿相同或不同，優(yōu)選 為相同。
[0048] 在本發(fā)明中，式（1)所示結構的化合物經過步驟(2)的氧化反應得到式(2)所示結 構的化合物，
[0049] 式⑵。
[0050] 在步驟(3)中，優(yōu)選地，所述接觸在胺化催化劑的存在下進行；以所述阿維菌素 B1 的摩爾量為1摩爾份計，所述胺化催化劑的用量為0.005-0.05摩爾份，優(yōu)選為0.02-0.04摩 爾份。所述胺化催化劑的種類沒有特別的限定，例如可以選自三氟乙酸鋅、氯化鋅和醋酸鋅 中的一種或多種。
[0051 ] 在步驟(3)中，所述胺化反應條件可以包括:反應溫度為40-90°C，優(yōu)選為50-80°C， 更優(yōu)選為70-80°C，反應時間為2-10小時，優(yōu)選為3-8小時。
[0052]在步驟(3)中，以所述阿維菌素 B1的摩爾量為1摩爾份計，所述胺化試劑的用量為 2-5摩爾份，優(yōu)選為3-4摩爾份。所述胺化試劑的種類沒有特別的限定，例如可以選自七甲基 二硅氮烷、六甲基二硅氮烷、醋酸胺、醋酸甲胺和鹽酸甲胺中的一種或多種。
[0053] 在步驟(3)中，根據(jù)本發(fā)明一種優(yōu)選的【具體實施方式】，所述胺化反應的過程包括： 在室溫下(通常為15-30 °C)向步驟(2)所得溶液中加入胺化試劑，攪拌反應20-40min后加入 胺化催化劑，然后在40-90°C下進行胺化反應2-10小時。
[0054] 在本發(fā)明中，式(2)所示結構的化合物經過步驟(3)的胺化反應得到式(3)所示結 構的化合物，
[0055] 式（3)'。
[0056] 在步驟(4)中，還原反應的條件可以包括:反應溫度為-20~_5°C，優(yōu)選為-15~-10 °C，反應時間為1-5小時，優(yōu)選為3-4小時。
[0057] 在步驟(4)中，所述還原反應優(yōu)選在第一極性溶劑存在下進行。
[0058] 在步驟(4)中，還原反應的過程優(yōu)選包括：向步驟(3)所得物料中添加所述第一極 性溶劑，然后在-20~-5 °C下將反應物料與第一還原劑接觸1-5小時。根據(jù)本發(fā)明一種優(yōu)選 的實施方式，所述還原反應的過程包括:將步驟（3)所得物料的降溫0°C以下（優(yōu)選-4~0 °C)，添加所述第一極性溶劑，然后反應物料降溫至-20~-5°C (優(yōu)選-15~-10°C)后與第一 還原劑接觸1-5小時(優(yōu)選3-4小時）。
[0059] 在步驟(4)中，以所述阿維菌素 B1的摩爾量為1摩爾份計，所述第一極性溶劑的用 量可以為8-20摩爾份，優(yōu)選為10-15摩爾份，所述第一還原劑的用量可以為1-2摩爾份，優(yōu)選 為1.4-1.6摩爾份。
[0060] 在步驟(4)中，所述第一極性溶劑選自C1-C8的烷基醇，優(yōu)選選自乙醇、甲醇、丙醇、 異丙醇、正丁醇、異丁醇和叔丁醇中的一種或多種。所述第一還原劑選自NaBH 4、NaBH3CN、 BH3、B2H6、（ R0) 2BH 和 NaB (OAc) 3 中的一種或多種。
[0061] 在本發(fā)明中，式(3)所示結構的化合物經過步驟(4)的還原反應得到式(4)所示結 構的化合物，
[0062] ? 式（4>。
[0063] 在步驟(5)中，所述脫除5位羥基的保護基的脫保護反應的條件包括:反應溫度可 以為-5~0°C，優(yōu)選為-4~-2°C，反應時間可以為1-5小時，優(yōu)選為3-4小時。
[0064] 在步驟(5)中，所述脫除5位羥基的保護基的過程例如可以包括:在第二極性溶劑 和脫保護反應催化劑存在下，將步驟(4)所得物料與第二還原劑進行接觸。所述第二極性溶 劑、第二還原劑和脫保護反應催化劑的加入順序優(yōu)選為依次加入第二極性溶劑、脫保護反 應催化劑和第二還原劑。
[0065] 在步驟(5)中，以所述阿維菌素 B1的摩爾量為1摩爾份計，所述第二極性溶劑的用 量可以為4-10摩爾份，優(yōu)選為5-8摩爾份，所述第二還原劑的用量為0.02-0.8摩爾份，優(yōu)選 為0.4-0.6摩爾份，所述脫保護反應催化劑的用量為0.0001-0.0081摩爾份，優(yōu)選為0.005-0.007摩爾份。
[0066] 在步驟(5)中，所述脫保護催化劑優(yōu)選選自鈀鹽、含鈀絡合物和含鈀多孔載體中的 一種或多種，其中，所述鈀鹽包括醋酸鈀和氯化鈀，所述含鈀絡合物包括四三苯基磷鈀和 Pd2 (dba) 3，所述含鈀多孔載體包括鈀-碳催化劑、鈀-氧化鋁催化劑、鈀-氧化硅催化劑和鈀-分子篩催化劑;更優(yōu)選地，除了所述脫保護催化劑為四三苯基磷鈀和/或鈀-碳催化劑時，所 述脫保護催化劑與催化劑配體一同使用，所述配體優(yōu)選為三苯基膦，相對于1摩爾份的脫保 護催化劑，所述配體的用量為〇. 8-1.2摩爾份。所述第二極性溶劑優(yōu)選選自C1-C8的烷基醇， 優(yōu)選選自乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇和叔丁醇中的一種或多種。所述第二還 原劑優(yōu)選選自NaBH4、NaBH 3CN、BH3、B2H6、（R0)2BH和NaB(OAc) 3中的一種或多種。所述第二極 性溶劑可以與所述第一極性溶劑相同或不同，優(yōu)選為相同。所述第二還原劑可以與所述第 一還原劑相同或不同，優(yōu)選為相同。
[0067] 在本發(fā)明中，式(4)所示結構的化合物經過步驟(5)的脫保護反應得到式(5)所示 結構的化合物，
[0068] 式（5)。
[0069] 在步驟(6)中，將所述脫保護反應所得物料的pH值調節(jié)為中性。優(yōu)選地，調節(jié)pH值 的方式包括:先用酸調節(jié)至酸性(優(yōu)選為pH值為5~7)然后用堿調節(jié)至pH值為7~8。所述酸 和所述堿的種類都沒有特別的限定，優(yōu)選地，所述酸為8-16重量％的醋酸溶液，所述堿為 10-30重量％的恥0!1溶液。
[0070] 在步驟(6)中，所述方法還包括:將調節(jié)pH之后的混合物進行分層，留取有機相進 行后續(xù)步驟。
[0071] 在步驟(6)中，以所述阿維菌素 B1的摩爾量為1摩爾份計，所述苯甲酸的用量可以 為0.95-1.5摩爾份，優(yōu)選為1-1.2摩爾份。所述反應的條件沒有特別的限定，可以在室溫下 (通常指15~30°C)攪拌1-2小時。
[0072] 在步驟(6)中，優(yōu)選地，在加入苯甲酸之前先對步驟(5)所得有機相中式(5)所示化 合物的含量進行測定，根據(jù)測定所得的含量計算苯甲酸的用量。以有機相中式(5)所示化合 物的摩爾量為1摩爾份計，所述苯甲酸的用量可以為1-1.4摩爾份，優(yōu)選為1.1-1.3摩爾份。
[0073] 在本發(fā)明中，式(5)所示結構的化合物經過步驟(6)的反應得到式(6)所示結構的 化合物，
[0074] 式（6)。
[0075] 本發(fā)明還包括在進行步驟(6)的反應之后將所得物料進行后續(xù)處理，例如干燥處 理等，得到最終廣品。
[0076] 在本發(fā)明中，優(yōu)選地，對每一步反應進行反應終點的檢測，當檢測到目標產物的產 率達到95%以上，優(yōu)選達到98%以上時可以停止反應，或者檢測到原料殘留量小于5%，優(yōu) 選小于2%，更優(yōu)選小于1 %時可以停止反應。
[0077] 在本發(fā)明中，所述"以所述阿維菌素 B1的摩爾量為1摩爾份計"中的所述"阿維菌素 B1的摩爾量"指的是步驟（1)中所用的阿維菌素 B1原料的摩爾量，當步驟（1)中通過使用固 體干燥劑的方式控制體系中的水分含量時，所述"阿維菌素 B1的摩爾量"指的是進行固液分 離之后所得液體中的阿維菌素 B1的摩爾量。
[0078] 在本發(fā)明中，物料的加入方式優(yōu)選采用緩慢加入的方式加入。
[0079] 根據(jù)本發(fā)明一種具體的實施方式，反應式如式III所示，本發(fā)明的方法包括以下步 驟：
[0080] (1)使用C6-C8的芳香族有機溶劑(優(yōu)選為苯、甲苯和二甲苯中的一種或多種)作為 溶劑制得阿維菌素 B1的溶液，將該阿維菌素 B1的溶液與干燥劑（例如為分子篩)接觸24-36 小時，檢測溶液中水含量為150ppm以下(優(yōu)選為1 OOppm以下），然后進行固液分離。將固液分 離所得液體與第一有機堿、羥基保護基試劑(例如為氯甲酸烯丙酯)進行羥基保護反應(反 應溫度為-35°C~-15°C，反應時間為2-4小時），得到式（1)所示結構的化合物，經HPLC檢測 該化合物的含量大于98重量％ ;
[0081] (2)在氧化反應條件(反應溫度-25~0°C，反應時間2~12小時)下，將步驟(1)所得 物料在第二有機堿、氧化劑和助氧化劑的存在下進行氧化反應，得到式(2)所示結構的化合 物，經HPLC檢測式(2)所示化合物的殘留小于2% ;
[0082] (3)在胺化反應條件(反應溫度40~90°C，反應時間2~10小時）下，將步驟(3)所得 物料在胺化催化劑的存在下與胺化試劑反應，得到式(3)所示結構的化合物，經HPLC檢測式 (2)所示化合物的殘留小于2% ;
[0083] (4)將步驟(3)所得物料降溫至0°C以下后加入第一極性溶劑，然后繼續(xù)降溫至-5 ~-10 °C加入第一還原劑進行還原反應，反應時間1 h~5h，得到式(4)所示結構的化合物，經 HPLC檢測式(3)所示結構的化合物的殘留小于2% ;
[0084] (5)在脫保護反應條件(反應溫度-5~0°C，反應時間1~5小時)下，將步驟(4)所得 物料與第二極性溶劑、第二還原劑和脫保護反應的催化劑接觸進行脫保護反應得到式(5) 所示結構的化合物，經HPLC檢測式(4)所示結構的化合物殘留小于1%;
[0085] (6)將步驟(5)所得物料用酸調節(jié)溶液pH至5~7,然后用堿調節(jié)溶液pH至7~8,然 后將所得混合液進行分層，留取有機相，測得其中式(5)所示化合物的摩爾量，計算后加入 1-1.2倍的苯甲酸，室溫攪拌1~2h后，旋干得到式II所示結構的產品。
[0086]
[0087] 根據(jù)本發(fā)明一種更為優(yōu)選的【具體實施方式】，反應式如式III所示，本發(fā)明的方法包 括以下步驟：
[0088] (1)使用C6-C8的芳香族有機溶劑(優(yōu)選為苯、甲苯和二甲苯中的一種或多種)作為 溶劑制得阿維菌素 B1的溶液，將該阿維菌素 B1的溶液與干燥劑（例如為4A分子篩)接觸24-36小時，檢測溶液中水含量為150ppm以下(優(yōu)選為1 OOppm以下），然后進行固液分離。將固液 分離所得液體與羥基保護基試劑（例如為氯甲酸烯丙酯）進行羥基保護反應，具體過程包 括:在-35°C~_15°C下，向阿維菌素 B1的溶液中滴加羥基保護基試劑，加入的量占羥基保護 基試劑總量的40-50 %，然后攪拌反應0.5-1.2小時，然后耗時0.3-1小時緩慢滴加羥基保護 基試劑和第一有機堿，加入羥基保護基試劑的量占羥基保護基試劑總量的40-60%，攪拌反 應0.5-1.2小時后檢測阿維菌素 B1的殘留量，加入剩余的羥基保護基試劑并攪拌反應，得到 式（1)所示結構的化合物，經HPLC檢測該化合物的含量大于98重量％ ;
[0089] (2)在氧化反應條件(反應溫度-25~0°C，反應時間2~12小時)下，將步驟(1)所得 物料在第二有機堿、二甲亞砜和助氧化劑的存在下進行氧化反應，具體過程包括:在低于〇 °(：的條件下向步驟（1)所得溶液中滴加氧化劑和第二有機堿，攪拌5-20min后，再耗時0.8-1.2小時滴加助氧化劑，之后控制溫度低于-1(TC進行反應1.5-2.5小時，得到式⑵所示結 構的化合物，經HPLC檢測式(2)所示化合物的殘留小于2% ;
[0090] (3)在胺化反應條件(反應溫度40~90°C，反應時間2~10小時）下，將步驟(3)所得 物料在胺化催化劑的存在下與胺化試劑反應，具體過程包括:在室溫下向步驟(2)所得溶液 中加入胺化試劑，攪拌反應20_40min后加入胺化催化劑，然后在40-90 °C下進行胺化反應2-10小時，得到式⑶所示結構的化合物，經HPLC檢測式⑵所示化合物的殘留小于2%;
[0091] (4)將步驟(3)所得物料降溫至-4~0°C后加入第一極性溶劑，然后繼續(xù)降溫至-20 ~-5 °C(優(yōu)選-15~-1(TC)并與第一還原劑接觸1-5小時(優(yōu)選3-4小時），得到式(4)所示結 構的化合物，經HPLC檢測式(3)所示結構的化合物的殘留小于2% ;
[0092] (5)在脫保護反應條件(反應溫度-5~0°C，反應時間1~5小時)下，將步驟(4)所得 物料依次與第二極性溶劑、脫保護反應的催化劑和第二還原劑接觸進行脫保護反應，得到 式(5)所示結構的化合物，經HPLC檢測式(4)所示結構的化合物殘留小于1%;
[0093] (6)脫保護反應結束后用酸調節(jié)溶液pH至5~7,然后用堿調節(jié)溶液pH至7~8,然后 將所得混合液進行分層，留取有機相，測得其中式（5)所示化合物的摩爾量，計算后加入 1.1-1.3倍的苯甲酸，室溫攪拌1~2h后，旋干得到式II所示結構的產品。
[0094] 本發(fā)明的方法無需在制備中期將反應物料取出或做處理，而是只需要按照本發(fā)明 的步驟向反應體系中逐步加入反應物進行反應即可，因此本發(fā)明實現(xiàn)了 "一鍋法"的生產工 藝，從而使生產工藝更加簡單、生產成本更低、產品收率更高，并且沒有廢水的生成，更適用 于工業(yè)生產。
[0095] 以下將通過實施例對本發(fā)明進行詳細描述。
[0096] 實施例1
[0097] (1)保護反應：用5300ml甲苯溶劑溶解872g(約lmol)阿維菌素 B1 (Bm的含量為94 重量％，84的含量為2.5重量％，以下實施例和對比例均相同），檢測其中水分含量為約 600ppm，然后向所得溶液中加入33g4A分子篩靜置24h，檢測水分含量變?yōu)?8ppm，然后進行 固液分離。將所得液體降溫至約_25°C并控制反應體系維持該溫度，滴加0.5mol氯甲酸烯丙 酯，攪拌反應lh后，再耗時約0.5小時緩慢滴加氯甲酸烯丙酯0.4mol和四甲基乙二胺 1.5111 〇1，加入完畢后反應111，用冊^：檢測阿維菌素81的殘留量為16.2%，于是繼續(xù)緩慢補加 氯甲酸烯丙酯〇.15mol，補加完畢后檢測殘留量低于2%，停止反應，此時得到式（1)所示化 合物的溶液。
[0098] (2)氧化反應:停止制冷(此時的溫度為-25°C)，滴加2.5mol二甲亞砜和2mol四甲 基乙二胺的混合液，攪拌lOmin，然后緩慢加入固體光氣（1.2mol三氯甲基碳酸酯溶解于 150mL甲苯所得溶液），耗時lh滴加完畢，此時溫度已升溫至T = 0°C。再調節(jié)溫度至-10°C保 溫反應2h，然后用HPLC測樣得到步驟（1)所得化合物的殘留小于1%，得到式(2)所示化合物 的溶液，取樣待檢。
[0099] (3)胺化反應：停止溫度控制，在室溫下加入七甲基二硅氮烷3.5mol，攪拌30min 后，加入催化劑三氟乙酸鋅0.02mol，然后保溫在55°C下反應3h，HPLC檢測式(2)所示化合物 的殘留小于1 %，得到式(3)所示化合物的溶液。
[0100] (4)還原反應:降溫至約0°C時加入800ml無水乙醇，繼續(xù)降溫到約-15°C時耗時2.5 小時緩慢加入1.5molNaBH4,加入過程中使反應溫控制在-10°C以下，加完后繼續(xù)反應 30min，然后取樣進行HPLC檢測，測得式(3)所示化合物殘留小于2%，得到式(4)所示化合物 的溶液。
[0101] (5)脫保護反應:加入4001111乙醇，再加入0.005111〇1催化劑醋酸鈀和0.004111〇1三苯 基膦，再加入〇. 5mol的NaBH4，NaBH4的加入過程要緩慢并控制溫度在-5°c以下，然后在約-3 °(：保溫反應2h，用HPLC檢測式(4)所示化合物的殘留小于1%。
[0102] (6)緩慢加入12重量％的醋酸調節(jié)溶液的pH值約為6，再加入18重量％的似0!1溶液 調節(jié)溶液的pH值約為7,靜置分層取有機相，并用等體積甲苯萃取水相，合并有機相。檢測所 得有機相中式(5)所示化合物的含量為0.93mol，加入lmol苯甲酸，常溫攪拌lh后，用HPLC外 標法測得溶液中甲維鹽的含量為8 5重量％，加熱減壓旋干得到白色固體9 2 9 g (約 0.9215mol)〇
[0103] 用HPLC外標法定量計算步驟（2)所得溶液中式（2)所示化合物的含量為98.5重 量％，副產物含量為〇. 7重量％。
[0104] 計算得甲維鹽的收率92.15%。
[0105] 核磁共振氫譜和質譜分析結果：核磁共振氫譜:4匪R(400MHz，⑶α3)δ8.09(d，J =7 · 3Hz，2H)，7 · 52(t，J = 7 · 3Hz，1H)，7.42(t，J = 7.6Hz，lH) ,7.03-6.95(m，lH)，5.86((1, J = 8.5Hz,lH) ,5.81-5.70(m,3H) ,5.55(dd,J = 9.9,2.4Hz,lH) ,5.40(dd,J=12.0,6.2Hz, 3H) ,5.30(s,lH),4.98(dd,J = 9.7,3.5Hz,lH),4.76(d,J = 3.2Hz,lH) ,4.69(dd,J = 4.9, 1,8Hz,2H) ,4.31(d, J = 6. ΙΗζ,ΙΗ) ,4. ll(dt,J=13.7,6.9Hz,lH) ,4.03(dd,J = 13.1, 6.4Hz,lH) ,3.98(d,J = 6.2Hz,lH) ,3.93(s,lH) ,3.91-3.85(m, 1H) ,3.82(dd,J = 9.4, 6.2Hz,lH),3.77-3.71(m,lH),3.59(ddd ,J = 11.3,8.7,4.8Hz,lH),3.49(d ,J = 9.9Hz,lH), 3.42(s,3H) ,3.40( s,3H) ,3.30 (d,J = 2. ΙΗζ,ΙΗ) ,3.23( t,J = 9.0Hz, 1H) ,2.88(d,J = 2.9Hz,lH) ,2.66(d,J= 13.8Hz,3H) ,2.52(t,J = 6.0Hz,lH) ,2.31 (d,J = 3.4Hz,2H) ,2.28 (d,J = 8.3Hz,3H) ,2.20(dd,J = 13.0,4.5Hz,lH),2.05(s,lH),1.99(d,J = 7.8Hz,lH) ,1.92 (dd ,J= 12.5,3.5Hz,lH),1.87(s, 3H),1.77(d,J= 11.8Hz, lH),1.58(dd,J= 12.3,6.6Hz, 2H),1.53(d ,J = 8.7Hz,lH),1.49(s,3H),1.46(s,lH),1.34(d ,J = 6.7Hz,3H),1.26(s,lH), 1.23(d,J = 6.2Hz,3H),1.16(d,J = 6.9Hz,3H),0.92(d,J = 6.8Hz,9H) ,0.85(d,J= 11.9Hz, 1H).
[0106]飛行時間質譜儀(MALDI-TOF)分析[MH]+886.426
[0107] 對比例1
[0108] 按照實施例1的方法進行，所不同的是，在步驟（1)中不對水分進行處理而直接進 行羥基保護反應。最終得到白色固體796g(0.79mo 1)。
[0109] 用HPLC測得步驟(2)所得溶液中式(2)所示化合物的含量為91重量％，副產物含量 為9重量％ ;計算甲維鹽的收率為79 %。
[0110] 核磁共振氫譜：? NMR(400MHz，CDCl3)S8.09(d，J = 7.3Hz，2H)，7.52(t，J = 7.3Hz， 1H) ,7.42(t,J = 7.6Hz,lH),7.03-6.95(m,lH),5.86(d,J = 8.5Hz,lH),5.81-5.70(m,3H), 5.55(dd ,J = 9.9,2.4Hz,lH),5.40(dd ,J=12.0,6.2Hz,3H),5.30(s,lH),4.98(dd ,J = 9.7, 3.5Hz,lH) ,4.76(d ,J = 3.2Hz,lH) ,4.69(dd ,J = 4.9,1.8Hz , 2H) ,4.31 (d ,J = 6.1Hz , 1H), 4.11(dt ,J=13.7,6.9Hz,lH) ,4.03(dd ,J= 13.1,6.4Hz , 1H), 3.98(d ,J = 6.2Hz , 1H), 3.93 (s,lH),3.91-3.85(m,lH),3.82(dd,J = 9.4,6.2Hz,lH) ,3.77-3.71(m,lH) ,3.59(ddd,J = 11.3,8.7,4.8Hz,lH),3.49(d ,J = 9.9Hz,lH),3.42(s,3H),3.40(s,3H),3.30(d ,J = 2.1Hz, 1H) ,3.23(t,J = 9.0Hz,lH) ,2.88(d,J = 2.9Hz,lH) ,2.66(d,J=13.8Hz,3H) ,2.52(t,J = 6.0Hz,lH) ,2.31(d,J = 3.4Hz,2H) ,2.28(d,J = 8.3Hz,3H),2.20(dd,J=13.0,4.5Hz,lH), 2.05(s,lH),1.99(d,J = 7.8Hz,lH) ,1.92(dd,J=12.5,3.5Hz,lH) ,1.87(s,3H),1.77(d,J = 11.8Hz,lH),1.58(dd ,J=12.3,6.6Hz,2H),1.53(d ,J = 8.7Hz,lH),1.49(s,3H),1.46(s, 1H) ,1.34(d,J = 6.7Hz,3H),1.26(s,lH) ,1.23(d,J = 6.2Hz,3H) ,1.16(d,J = 6.9Hz,3H), 0.92(d ,J = 6.8Hz,9H),0.85(d ,J = 11.9Hz, 1H).
[0111] 飛行時間質譜儀(MALDI-TOF)分析[MH]+886.426
[0112] 實施例2
[0113] (1)羥基保護反應：用7300ml二甲苯溶劑溶解872g(約lmol)阿維菌素 Bl，檢測其中 水分含量為約500ppm，然后向所得溶液中加入182g 5A分子篩靜置24h，檢測水分含量變?yōu)?40ppm，然后進行固液分離。將所得液體降溫至約-20°C并控制反應體系維持該溫度，滴加 0.4mol氯乙酸烯丙酯，攪拌反應0.8h后，再耗時約1小時緩慢滴加氯甲酸烯丙酯0.5mol和三 乙胺2mol，加入完畢后反應0.5h，用HPLC檢測阿維菌素 B1的殘留量后繼續(xù)緩慢補加氯甲酸 烯丙酯0.2mol，補加完畢后檢測殘留量低于2%，停止反應，此時得到式（1)所示化合物的溶 液。
[0114] (2)氧化反應:停止制冷，滴加2mo 1二甲亞砜和1 · 5mo 1三乙胺的混合液，攪拌8min， 然后緩慢加入固體光氣（lmol磷酸苯酯二酰氯溶解于150mL二甲苯所得溶液），耗時0.8h滴 加完畢，此時溫度已升溫至T = 0°C。再調節(jié)溫度至_10°C保溫反應1.5h，然后用HPLC測樣得 到步驟(1)所得化合物的殘留小于1%，得到式(2)所示化合物的溶液，取樣待檢。
[0115] (3)胺化反應:停止溫度控制，在室溫下加入六甲基二硅氮烷3mol，攪拌30min后， 加入催化劑醋酸鋅〇.〇3mol，然后保溫在70°C下反應3h，HPLC檢測式(2)所示化合物的殘留 小于1 %，得到式(3)所示化合物的溶液。
[0116] (4)還原反應:降溫至約0 °C時加入700ml無水甲醇，繼續(xù)降溫到約-15 °C時耗時2小 時緩慢加入1.4mo 1 NaBH3 CN，加入過程中使反應溫控制在-10 °C以下，加完后繼續(xù)反應 30min，然后取樣進行HPLC檢測，測得式(3)所示化合物殘留小于2%，得到式(4)所示化合物 的溶液。
[0117] (5)脫保護反應：加入350ml甲醇，再加入0.006mol催化劑四三苯基磷鈀，再加入 0.4mo 1的NaBH3CN，NaBH3CN的加入過程要緩慢并控制溫度在-5 °C以下，然后在約-4 °C保溫反 應4h，用HPLC檢測式(4)所示化合物的殘留小于1%。
[0118] (6)緩慢加入12重量％的醋酸調節(jié)溶液的pH值約為6,再加入18重量％的似0!1溶液 調節(jié)溶液的pH值約為7,靜置分層取有機相，并用等體積甲苯萃取水相，合并有機相。檢測所 得有機相中式(5)所示化合物的含量為0.91mol，加入lmol苯甲酸，常溫攪拌lh后，用HPLC外 標法測得溶液中甲維鹽的含量為8 5重量％，加熱減壓旋干得到白色固體9 0 9 g (約 0.9018mol)〇
[0119] 用HPLC外標法定量計算步驟（2)所得溶液中式（2)所示化合物的含量為98.1重 量％，副產物含量為〇. 9重量％。
[0120] 計算得甲維鹽的收率90.18%。
[0121] 核磁共振氫譜NMR(400MHz，CDCl3)S8.09(d，J = 7.3Hz，2H)，7.52(t，J = 7.3Hz， 1H) ,7.42(t,J = 7.6Hz,lH),7.03-6.95(m,lH),5.86(d,J = 8.5Hz,lH),5.81-5.70(m,3H), 5.55(dd ,J = 9.9,2.4Hz,lH),5.40(dd ,J=12.0,6.2Hz,3H),5.30(s,lH),4.98(dd ,J = 9.7, 3.5Hz,lH) ,4.76(d ,J = 3.2Hz,lH) ,4.69(dd ,J = 4.9,1.8Hz , 2H) ,4.31 (d ,J = 6.1Hz , 1H), 4.11(dt ,J=13.7,6.9Hz,lH) ,4.03(dd ,J= 13.1,6.4Hz , 1H), 3.98(d ,J = 6.2Hz , 1H), 3.93 (s,lH),3.91-3.85(m,lH),3.82(dd,J = 9.4,6.2Hz,lH) ,3.77-3.71(m,lH) ,3.59(ddd,J = 11.3,8.7,4.8Hz,lH),3.49(d ,J = 9.9Hz,lH),3.42(s,3H),3.40(s,3H),3.30(d ,J = 2.1Hz, 1H) ,3.23(t,J = 9.0Hz,lH) ,2.88(d,J = 2.9Hz,lH) ,2.66(d,J=13.8Hz,3H) ,2.52(t,J = 6.0Hz,lH) ,2.31(d,J = 3.4Hz,2H) ,2.28(d,J = 8.3Hz,3H),2.20(dd,J=13.0,4.5Hz,lH), 2.05(s,lH),1.99(d,J = 7.8Hz,lH) ,1.92(dd,J=12.5,3.5Hz,lH) ,1.87(s,3H),1.77(d,J = 11.8Hz,lH),1.58(dd ,J=12.3,6.6Hz,2H),1.53(d ,J = 8.7Hz,lH),1.49(s,3H),1.46(s, 1H) ,1.34(d,J = 6.7Hz,3H),1.26(s,lH) ,1.23(d,J = 6.2Hz,3H) ,1.16(d,J = 6.9Hz,3H), 0.92(d ,J = 6.8Hz,9H),0.85(d ,J = 11.9Hz, 1H).
[0122] 飛行時間質譜儀(MALDI-TOF)分析[MH]+886.426
[0123] 實施例3
[0124] (1)羥基保護反應：用6200ml苯溶劑溶解872g(約lmol)阿維菌素 B1 (Bm的含量為 94重量％ 3山的含量為2.5重量％，以下實施例和對比例均相同），檢測其中水分含量為約 700ppm，然后向所得溶液中加入354g3A分子篩靜置24h，檢測水分含量變?yōu)?0ppm，然后進行 固液分離。將所得液體降溫至約-30°C并控制反應體系維持該溫度，滴加0.6mol氯甲酸芐 酯，攪拌反應1.2h后，再耗時約1小時緩慢滴加氯甲酸烯丙酯0.4mol和吡啶2.5mol，加入完 畢后反應1.2h，用HPLC檢測阿維菌素 B1的殘留量后繼續(xù)緩慢補加氯甲酸烯丙酯0. lmol，補 加完畢后檢測殘留量低于2%，停止反應，此時得到式(1)所示化合物的溶液。
[0?25] (2)氧化反應:停止制冷，滴加3mol二甲亞砜和2.5mol吡啶的混合液，攪拌15min， 然后緩慢加入固體光氣（1.5mol草酰氯溶解于150mL苯所得溶液），耗時1.5h滴加完畢，控制 溫度在〇°C以下。再調節(jié)溫度至_10°C保溫反應2.5h，然后用HPLC測樣得到步驟（1)所得化合 物的殘留小于1%，得到式(2)所示化合物的溶液，取樣待檢。
[0126] (3)胺化反應:停止溫度控制，在室溫下加入醋酸甲胺4mol，攪拌30min后，加入催 化劑氯化鋅0.05mol，然后保溫在80°C下反應3h，HPLC檢測式（2)所示化合物的殘留小于 1%，得到式(3)所示化合物的溶液。
[0127] (4)還原反應:降溫至約_2°C時加入900ml無水異丙醇，繼續(xù)降溫到約-20 °C時耗時 3小時緩慢加入1.6mol BH3,加入過程中使反應溫控制在-10°C以下，加完后繼續(xù)反應 30min，然后取樣進行HPLC檢測，測得式(3)所示化合物殘留小于2%，得到式(4)所示化合物 的溶液。
[0128] (5)脫保護反應:加入450ml異丙醇，再加入0 · 007mol催化劑鈀-碳，再加入0 · 6mol 的，B2H6的加入過程要緩慢并控制溫度在-5 °C以下，然后在約-2 °C保溫反應3h，用HPLC檢測 式(4)所示化合物的殘留小于1 %。
[0129] (6)緩慢加入12重量％的醋酸調節(jié)溶液的pH值約為6,再加入18重量％的似0!1溶液 調節(jié)溶液的pH值約為7,靜置分層取有機相，并用等體積甲苯萃取水相，合并有機相。檢測所 得有機相中式(5)所示化合物的含量為0.92mol，加入lmol苯甲酸，常溫攪拌lh后，用HPLC外 標法測得溶液中甲維鹽的含量為8 0重量％，加熱減壓旋干得到白色固體9 2 3 g (約 0.9152mol)〇
[0130] 用HPLC外標法定量計算步驟（2)所得溶液中式（2)所示化合物的含量為98.4重 量％，副產物含量為〇. 8重量％。
[0131] 計算得甲維鹽的收率90.18%。
[0132] 核磁共振氫譜NMR(400MHz，CDCl3)S8.09(d，J = 7.3Hz，2H)，7.52(t，J = 7.3Hz， 1H) ,7.42(t,J = 7.6Hz,lH),7.03-6.95(m,lH),5.86(d,J = 8.5Hz,lH),5.81-5.70(m,3H), 5.55(dd ,J = 9.9,2.4Hz,lH),5.40(dd ,J=12.0,6.2Hz,3H),5.30(s,lH),4.98(dd ,J = 9.7, 3.5Hz,lH) ,4.76(d ,J = 3.2Hz,lH) ,4.69(dd ,J = 4.9,1.8Hz , 2H) ,4.31 (d ,J = 6.1Hz , 1H), 4.11(dt ,J=13.7,6.9Hz,lH) ,4.03(dd ,J= 13.1,6.4Hz , 1H), 3.98(d ,J = 6.2Hz , 1H), 3.93 (s,lH),3.91-3.85(m,lH),3.82(dd,J = 9.4,6.2Hz,lH) ,3.77-3.71(m,lH) ,3.59(ddd,J = 11.3,8.7,4.8Hz,lH),3.49(d ,J = 9.9Hz,lH),3.42(s,3H),3.40(s,3H),3.30(d ,J = 2.1Hz, 1H) ,3.23(t,J = 9.0Hz,lH) ,2.88(d,J = 2.9Hz,lH) ,2.66(d,J=13.8Hz,3H) ,2.52(t,J = 6.0Hz,lH) ,2.31(d,J = 3.4Hz,2H) ,2.28(d,J = 8.3Hz,3H),2.20(dd,J=13.0,4.5Hz,lH), 2.05(s,lH),1.99(d,J = 7.8Hz,lH) ,1.92(dd,J=12.5,3.5Hz,lH) ,1.87(s,3H),1.77(d,J = 11.8Hz,lH),1.58(dd ,J=12.3,6.6Hz,2H),1.53(d ,J = 8.7Hz,lH),1.49(s,3H),1.46(s, 1H) ,1.34(d,J = 6.7Hz,3H),1.26(s,lH) ,1.23(d,J = 6.2Hz,3H) ,1.16(d,J = 6.9Hz,3H), 0.92(d ,J = 6.8Hz,9H),0.85(d ,J = 11.9Hz, 1H).
[0133] 飛行時間質譜儀(MALDI-TOF)分析[MH]+886.426
[0134] 以上詳細描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實施方式中 的具體細節(jié)，在本發(fā)明的技術構思范圍內，可以對本發(fā)明的技術方案進行多種簡單變型，這 些簡單變型均屬于本發(fā)明的保護范圍。另外需要說明的是，在上述【具體實施方式】中所描述 的各個具體技術特征，在不矛盾的情況下，可以通過任何合適的方式進行組合，為了避免不 必要的重復，本發(fā)明對各種可能的組合方式不再另行說明。此外，本發(fā)明的各種不同的實施 方式之間也可以進行任意組合，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應當視為本發(fā)明所公 開的內容。
【主權項】
1. 一種制備甲維鹽的方法，所述甲維鹽W式I所示結構的阿維菌素 BI為原料制備得到， 所述甲維鹽具有式II所示結構，t中R為甲基或乙基， 巧仰1止1工J ,口| XCA/Y乙四]口 I'少習來： (1) 在有機溶劑存在下，使用徑基保護基試劑對阿維菌素 Bl的5位徑基進行保護，其中， 控制反應體系中的水含量為15化pmW下； (2) 在氧化反應條件下，將步驟(1)所得物料進行氧化反應，使4"位的徑基氧化成幾基； (3) 在胺化反應條件下，將步驟(2)所得物料與胺化試劑接觸，使得4"位幾基胺化為亞 甲氨基； (4) 在還原反應條件下，將步驟(3)所得物料與第一還原劑進行接觸，使得4"位亞甲氨 基還原為甲氨基； (5) 脫除5位徑基的保護基； (6) 將步驟巧)所得物料的pH值調節(jié)至7-8后，再與苯甲酸接觸反應。2. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，在步驟（1)中，控制反應體系中的水含量為I(K)PPm W下； 優(yōu)選地，所述控制反應體系中的水含量的方法包括:在反應之前，將反應原料的一種或 多種與干燥劑接觸； 優(yōu)選地，將含有所述有機溶劑和阿維菌素 Bl的溶液與干燥劑接觸，或者，將所述有機溶 劑與干燥劑接觸； 優(yōu)選地，所述干燥劑的用量為含有所述有機溶劑和阿維菌素 Bl的溶液中所含水的重量 的10-1OO倍，所述接觸的時間為12-36小時； 優(yōu)選地，所述干燥劑選自4A分子篩、3A分子篩和5A分子篩中的一種或多種。3. 根據(jù)權利要求1或2所述的方法，其中，在步驟（1)中，所述有機溶劑為C6-C12的芳香 族有機溶劑； 優(yōu)選地，所述溶劑的用量的摩爾量為所述阿維菌素 Bl的摩爾量的25倍W上。4. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，在步驟（1)中，徑基保護反應的條件包括:反應溫 度為-35°C~-15°C，反應時間為2-4小時； 優(yōu)選地，所述徑基保護反應在第一有機堿的存在下進行，W所述阿維菌素 Bl的摩爾量 為1摩爾份計，所述徑基保護基試劑的用量為1-1.2摩爾份，所述第一有機堿的用量為1-3摩 爾份； 優(yōu)選地，連續(xù)或分批地添加所述徑基保護基試劑； 優(yōu)選地，所述徑基保護基試劑選自氯甲酸締丙醋、氯乙酸締丙醋和氯甲酸節(jié)醋中的一 種或多種； 更優(yōu)選地，所述第一有機堿選自四甲基乙二胺、=乙胺、=甲胺、=下胺和化晚中的一 種或多種。5. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，在步驟(2)中，所述氧化反應條件包括:反應溫度 為-25~(TC，反應時間為2-12小時； 優(yōu)選地，所述氧化反應的過程包括:在氧化反應條件下，將步驟（1)所得物料在第二有 機堿、氧化劑和助氧化劑的存在下進行氧化反應； 優(yōu)選地，所述氧化反應的過程包括:在氧化反應溫度下向步驟（1)所得溶液中滴加氧化 劑和第二有機堿，攬拌5-20min后，再耗時O . 8-1.2小時滴加助氧化劑，之后控制溫度低于- l〇°C進行反應1.5-2.5小時； 更優(yōu)選地，W所述阿維菌素 Bl的摩爾量為1摩爾份計，所述第二有機堿的用量為1-3摩 爾份，所述氧化劑的用量為1-5摩爾份，所述助氧化劑的用量為0.5-2摩爾份； 更優(yōu)選地，所述第二有機堿選自四甲基乙二胺、=乙胺、=甲胺、=下胺和化晚中的一 種或多種，所述氧化劑為二甲亞諷、氯銘酸化晚，所述助氧化劑選自=氯甲基碳酸醋、憐酸 苯醋二酷氯、草酷氯和=氣醋酸酢中的一種或多種。6. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，在步驟(3)中，所述接觸在胺化催化劑的存在下進 行； 優(yōu)選地，所述胺化反應條件包括:反應溫度為40-90°C，反應時間為2-10小時； 優(yōu)選地，所述胺化反應的過程包括:在室溫下向步驟(2)所得溶液中加入胺化試劑，攬 拌反應20-40min后加入胺化催化劑，然后在40-90°C下進行胺化反應2-10小時； 更優(yōu)選地，W所述阿維菌素 Bl的摩爾量為1摩爾份計，所述胺化試劑的用量為2-5摩爾 份，所述胺化催化劑的用量為0.005-0.05摩爾份； 更優(yōu)選地，所述胺化試劑選自屯甲基二娃氮燒、六甲基二娃氮燒、醋酸胺、醋酸甲胺和 鹽酸甲胺中的一種或多種，所述胺化催化劑選自=氣乙酸鋒、氯化鋒和醋酸鋒中的一種或 多種。7. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，在步驟(4)中，所述還原反應在第一極性溶劑存在 下進行； 優(yōu)選地，所述還原反應的過程包括：向步驟(3)所得物料中添加所述第一極性溶劑，然 后在-20~-5°C下將反應物料與第一還原劑接觸1-5小時； 更優(yōu)選地，W所述阿維菌素 Bl的摩爾量為1摩爾份計，所述第一極性溶劑的用量為8-20 摩爾份，所述第一還原劑的用量為1-2摩爾份； 更優(yōu)選地，所述第一極性溶劑選自C1-C8的烷基醇，所述第一還原劑選自NaBH4、 NaBHsCN、8出、化也、（RO) 2冊和NaB (OAc) 3中的一種或多種。8. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，在步驟(5)中，所述脫除5位徑基的保護基的條件 包括:反應溫度為-5~(TC，反應時間為1 -5小時； 優(yōu)選地，所述脫除5位徑基的保護基的過程包括:在第二極性溶劑和脫保護反應催化劑 存在下，將步驟(4)所得物料與第二還原劑進行接觸； 更優(yōu)選地，W所述阿維菌素 Bl的摩爾量為1摩爾份計，所述第二極性溶劑的用量為4-10 摩爾份，所述第二還原劑的用量為0.02-0.8摩爾份，所述脫保護反應催化劑的用量為 0.0001-0.0081 摩爾份； 更優(yōu)選地，所述脫保護催化劑選自鈕鹽、含鈕絡合物和含鈕多孔載體中的一種或多種， 所述第二極性溶劑選自C1-C8的烷基醇，所述第二還原劑選自化8出、化B出CN、B出、B2H6、 (R0)2冊和化B(0Ac)3中的一種或多種。9. 根據(jù)權利要求1或8所述的方法，其中，在步驟(6)中，調節(jié)抑值的方式包括:先用酸調 節(jié)至酸性然后用堿調節(jié)至pH值為7~8; 優(yōu)選地，所述酸為8-16重量％的醋酸溶液，所述堿為10-30重量％的化OH溶液。10. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其中，在步驟(6)中，W所述阿維菌素 Bl的摩爾量為1摩 爾份計，所述苯甲酸的用量為0.95-1.5摩爾份。
【文檔編號】C07H1/00GK105906677SQ201610259371
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年4月22日
【發(fā)明人】李慶山, 劉中須, 王琳慧, 暴連群, 徐鳳波, 王文虎, 董建蘭, 魯森
【申請人】石家莊市興柏生物工程有限公司, 南開大學