一種由鄰硝基氯芐制備吡唑醚菌酯中間體的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種由鄰硝基氯芐制備吡唑醚菌酯中間體的合成方法，包括以下步驟：在鄰硝基甲苯中加入催化劑，加熱攪拌，并緩慢通入氯氣，待反應(yīng)結(jié)束后，回收鄰硝基甲苯，獲得鄰硝基氯化芐；將鄰硝基氯化芐與1?(4?氯苯基)?3?吡唑醇進(jìn)行醚化反應(yīng)，獲得2?[(N?4?氯苯基)?3?吡唑氧基甲基]硝基苯。本發(fā)明以鄰硝基氯芐來替換鄰硝基溴化芐與1?(4?氯苯基)?3?吡唑醇反應(yīng)，制得吡唑醚菌酯中間體2?[(N?4?氯苯基)?3?吡唑氧基甲基]硝基苯，避免了現(xiàn)有使用鄰硝基溴化芐合成方法的缺陷，可制備得到含量≥98%，產(chǎn)率≥90%的醚化產(chǎn)物。
【專利說明】
一種由鄰硝基氯芐制備吡唑醚菌酯中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明是一種由鄰硝基氯芐制備吡唑醚菌酯中間體的合成方法，具體涉及由鄰硝 基氯芐制備吡唑醚菌酯中間體2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯的合成工藝，屬 于有機(jī)化合物的合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 吡唑醚菌酯自2002年由巴斯夫公司推出以來，受到廣泛關(guān)注及應(yīng)用。吡唑醚菌酯 作為一種有效的廣譜型殺菌劑，對(duì)所有類的真病原體引起的病害均有較好的防治效果。例 如:馬鈴薯和番茄的早疫病、晚疫病、葉苦病、白粉病、銹病等等，擁有防治并治愈的效果。
[0003] 鄰硝基溴化芐是新型廣譜殺菌劑吡唑醚菌酯的重要合成中間體，可與與1-(4-氯 苯基)-3_吡唑醇反應(yīng)，制得吡唑醚菌酯中間體2-[(N_4-氯苯基)-3_吡唑氧基甲基]硝基苯。 作為重要的合成中間體，鄰硝基芐溴的生產(chǎn)工藝較多，如：專利文獻(xiàn)CN104496905A(-種2-[(N-4-氯苯基）-3-吡唑氧基甲基]硝基苯的制備方法，2014. 12. 29)、專利文獻(xiàn) CN105111148A(-種2-[(N-對(duì)氯苯基）-3-吡唑氧基甲基]硝基苯及其制備方法與應(yīng)用， 2015.08.10)等。經(jīng)實(shí)踐證明，現(xiàn)有合成方法具有幾個(gè)重要的缺點(diǎn)，其中最為主要的是溴素 或氫溴酸等溴源價(jià)格昂貴，不便于運(yùn)輸，且存在溴源回收等環(huán)評(píng)技術(shù)要求》
[0004] 鄰硝基氯節(jié)的化學(xué)分子式為C7H6CINO2,鄰硝基氯節(jié)的分子結(jié)構(gòu)式
其 它名稱有:2-硝基氯化芐，鄰硝基氯化芐，2-硝基苯甲基氯，2-硝基芐氯，鄰硝基氯芐。該化 合物的熔點(diǎn)為51°C，分子量為171.58 g/mol，白色晶體粉末。
[0005]我們知道，鄰硝基氯芐與鄰硝基溴化芐相比具有相同的化學(xué)性質(zhì)，可作為鄰硝基 溴化芐的重要替代品。但現(xiàn)有的硝基甲苯取代氯化的方法主要有兩種:熱氯化法和光照法 (《湖北化工》，1997年第4期，"鄰硝基氯芐合成新工藝"）。熱氯化方法產(chǎn)率低，一般產(chǎn)率小于 5%。而光照氯化法一方面是光照使用不方便，另一方面是副產(chǎn)物多，反應(yīng)效果不佳。因此，目 前鄰硝基氯化芐還尚未有一個(gè)低成本、經(jīng)濟(jì)適用性的有效合成方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種由鄰硝基氯芐制備吡唑醚菌酯中間體的合成方法，本 合成方法以鄰硝基氯芐來替換鄰硝基溴化芐與1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇反應(yīng)，制得吡唑醚 菌酯中間體2-[(N-4-氯苯基)-3_吡唑氧基甲基]硝基苯，避免了現(xiàn)有使用鄰硝基溴化芐合 成方法中醚化物難于純化而含量較低、溴素價(jià)格高企導(dǎo)致成本高以及產(chǎn)生的溴化鈉需要回 收等缺陷，可制備得到含量2 98%，產(chǎn)率2 90%的醚化產(chǎn)物。
[0007] 本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):一種由鄰硝基氯芐制備吡唑醚菌酯中間體的合成 方法，包括以下步驟： A、 在鄰硝基甲苯中加入催化劑，加熱攪拌，并緩慢通入氯氣，待反應(yīng)結(jié)束后，回收鄰硝 基甲苯，獲得鄰硝基氯化芐； B、 將鄰硝基氯化節(jié)與卜(4_氯苯基)-3_啦唑醇進(jìn)行釀化反應(yīng)，獲得2_[ (N-4-氯苯基)- 3-吡唑氧基甲基]硝基苯。
[0008] 本發(fā)明合成方法以鄰硝基氯芐與1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇進(jìn)行醚化反應(yīng)，制得吡 唑醚菌酯中間體2-[ (N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯，其中，鄰硝基氯芐以鄰硝基甲 苯和氯氣為反應(yīng)原料，在催化劑的作用下，反應(yīng)生成鄰硝基氯芐，其產(chǎn)率明顯高于熱氯化法 和引發(fā)劑引發(fā)的熱氯化法，從反應(yīng)過程來看，其合成步驟明顯優(yōu)于光氯化法，因此，本發(fā)明 方法也包括一種有效的、合成步驟簡單的鄰硝基氯化芐的合成方法。
[0009] 在所述步驟A中，按質(zhì)量比計(jì)，鄰硝基甲苯:催化劑=1: (0.01~0.2)，優(yōu)選1: (0.05 ~0.10)〇
[0010] 在所述步驟A中，催化劑包括:50~200目的活性炭、溴素、單質(zhì)碘、偶氮二異丁腈、 偶氮二異庚腈、五氯化磷、三氯化磷、過氧化苯甲酰、異丙基過氧化氫、DMF中的一種或多種 的混合物。
[0011] 在所述步驟A中，加熱溫度控制在100~180°C，攪拌速率控制在2 200r/min。
[0012] 在所述步驟A中，反應(yīng)過程中，使用氣相色譜跟蹤反應(yīng)副產(chǎn)物鄰硝基芐叉二氯達(dá)到 4~6%，停止反應(yīng)。
[0013] 在所述步驟A中，反應(yīng)結(jié)束后，在真空度高于-0.095Mpa、溫度小于120°C下減壓蒸 餾，回收鄰硝基甲苯，回收的鄰硝基甲苯可繼續(xù)循環(huán)氯化利用，減少生產(chǎn)成本。
[0014] 在所述步驟A中，回收鄰硝基甲苯后的殘留物用石油醚重結(jié)晶純化，獲得白色晶體 狀的鄰硝基氯化芐固體粉末。
[0015] 在所述步驟B中，醚化反應(yīng)包括：向1-(4-氯苯基)-3_啦唑醇、步驟A制得的鄰硝基 氯化芐的有機(jī)溶液、相轉(zhuǎn)移催化劑的混合溶液中，攪拌下滴加堿的水溶液，控制反應(yīng)溫度為 0~100°C，反應(yīng)1~6小時(shí)，待反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)萃取、回收溶劑、純化干燥后，得到2-[(N-4-氯 苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。
[0016] 在本發(fā)明涉及的醚化反應(yīng)可進(jìn)一步概括如下：向容器中加入1-(4-氯苯基)-3_吡 唑醇、步驟A制得的鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液和相轉(zhuǎn)移催化劑，獲得混合溶液;快速攪拌下 向容器中滴加堿的水溶液，優(yōu)選反應(yīng)溫度20~60 °C、反應(yīng)時(shí)間2~4小時(shí);對(duì)反應(yīng)溶液進(jìn)行取 樣，用HPLC檢測(cè)取樣樣品，當(dāng)其中1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的量< 1%時(shí)，停止反應(yīng);調(diào)節(jié)溶液 pH值至3,然后經(jīng)萃取、回收溶劑、純化干燥后，獲得醚化產(chǎn)品2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基 甲基]硝基苯。
[0017]所述鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液濃度為10~40%，所述混合溶液中，1-(4-氯苯基)- 3-吡唑醇、鄰硝基氯化芐、堿的摩爾比為1.0: (1.02~1.50) :(1.05~1.6)。
[0018] 所述氯苯溶液中鄰硝基氯化芐與相轉(zhuǎn)移催化劑的質(zhì)量比控制在1: (0.01~0.20)。
[0019] 在本發(fā)明涉及的醚化反應(yīng)中，步驟A制得的鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液使用的有機(jī) 溶劑可選自鹵代脂肪族烴，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等，芳香烴如氯苯、甲苯、 二甲苯等；也可選自脂肪族醚，如THF、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、二噁烷、茴香醚等;還可 選自酰胺，如DMF、DMA或NMP，醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇等，或選自酮如丙 酮、甲基乙基酮等；以及DMS0、乙腈及上述溶劑的混合物，其中，優(yōu)選二氯乙烷、氯苯和丙酮 及其混合物。
[0020] 在本發(fā)明涉及的醚化反應(yīng)中，堿可選自堿金屬和堿土金屬氧化物，如氧化鋰、氧化 鈉、氧化鉀、氧化鎂和氧化媽等;也可選自堿金屬和堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化 鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈣等;也可選自堿金屬和堿土金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽，如碳酸鈉、碳 酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀等；或選自有機(jī)堿，如三乙胺、三甲胺、N-甲基哌啶和吡 啶等，其中，堿優(yōu)選氫氧化鈉。
[0021] 在本發(fā)明涉及的醚化反應(yīng)可在由堿金屬和堿土金屬氫氧化物或碳酸鹽的水溶液 和有機(jī)相(如芳香烴或/和鹵代烴等)組成的兩相體系中進(jìn)行。在此情況下，加入適宜的催化 量的PTC對(duì)反應(yīng)是有利的，PTC可選自鹵化銨，如芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、芐基三 丁基溴化銨、四丁基氯化銨、十六烷基三甲基溴化銨等，也可選自聚乙二醇，如PEG400、 PEG600和PEG800等，也可選自冠醚，如18-冠-6、15-冠-5等，或選自四氟硼酸四丁基銨等，其 中，PTC尤其優(yōu)選芐基三乙基氯化銨。
[0022] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)及有益效果： (1)本發(fā)明合成方法采用價(jià)格低廉的氯氣與鄰硝基甲苯氯化生成鄰硝基氯化芐，替代 現(xiàn)有吡唑醚菌酯生產(chǎn)過程中用鄰硝基溴化芐與1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇進(jìn)行醚化反應(yīng)，一 方面，能避免使用溴素或氫溴酸制備鄰硝基溴化芐，降低環(huán)保壓力，另一方面，使用價(jià)格低 廉的氯氣替代價(jià)格昂貴的溴素或氫溴酸，能降低生產(chǎn)成本。
[0023] (2)本發(fā)明合成工藝簡單，鄰硝基氯化芐的合成采用鄰硝基甲苯和氯氣為反應(yīng)原 料，并控制鄰硝基甲苯與催化劑的質(zhì)量比為1:(0.01~0.2)進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)取樣并用氣相色譜 法檢測(cè)跟蹤?quán)徬趸妆睫D(zhuǎn)化率為40%左右時(shí)，即停止反應(yīng)，然后再減壓蒸餾，殘?jiān)?jīng)石油醚 結(jié)晶后，即可得到鄰硝基氯化芐晶體，可實(shí)現(xiàn)純度2 99%和產(chǎn)率2 80%的鄰硝基氯化芐產(chǎn)品 得率（以實(shí)際消耗的鄰硝基甲苯計(jì)），遠(yuǎn)高于熱氯化法1.9%和引發(fā)劑引發(fā)的熱氯化法5%的產(chǎn) 口汐曰+ 口口侍率〇
[0024] (3)本發(fā)明合成工藝涉及的步驟A中，用于制備鄰硝基氯芐的鄰硝基甲苯，在反應(yīng) 結(jié)束后，可通過減壓蒸餾的方式回收利用未反應(yīng)的鄰硝基甲苯，可實(shí)現(xiàn)回收90~95%左右鄰 硝基甲苯的循環(huán)氯化利用，有利于生產(chǎn)成本的控制。
[0025] (4)本發(fā)明步驟A中，催化劑優(yōu)選溴素、三氯化磷中的一種或兩種組成的混合物，具 有提高選擇性，加快反應(yīng)速度的作用，采用鄰硝基甲苯與催化劑的質(zhì)量比1:(0.01~0.2)， 特別是1:(0.05~0.10)，有利于控制催化劑的用量，不僅節(jié)約成本，也便于后處理。
[0026] (5)本發(fā)明步驟A中，在通入氯氣前，通過控制加熱溫度100~180°C和攪拌速率2 200r/min，有利于反應(yīng)的順利進(jìn)行，將溫度控制在適宜范圍，避免出現(xiàn)溫度低反應(yīng)進(jìn)程慢， 溫度高副反應(yīng)多甚至分解的情況;攪拌速率的控制有利于通氯氣的吸收分散，加快反應(yīng)進(jìn) 程。
[0027] (6)本發(fā)明方法涉及的醚化反應(yīng)以濃度為10~40%的鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液、1- (4-氯苯基)-3-吡唑醇為主，再輔以適量比例的相轉(zhuǎn)移催化劑和堿的水溶液，控制1-(4-氯 苯基)-3-吡唑醇、鄰硝基氯化芐、堿的摩爾比控制在1.0: (1.02~1.50) : (1.05~1.6)，鄰硝 基氯化芐與相轉(zhuǎn)移催化劑的質(zhì)量比為1:(0.01~0.2)的情況下進(jìn)行醚化反應(yīng)，可獲得含量 2 98%，產(chǎn)率2 90%的醚化產(chǎn)物。
【具體實(shí)施方式】
[0028] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步地詳細(xì)說明，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。
[0029] 以下實(shí)施例1~10涉及鄰硝基氯化芐的合成。
[0030] 實(shí)施例1: 本實(shí)施例中鄰硝基氯芐的合成過程如下： 在鄰硝基甲苯中加入催化劑(50目的活性炭），鄰硝基甲苯與催化劑的質(zhì)量比控制在1: 0.01，200r/min速度下攪拌并加熱至100°C，緩慢通入氯氣，用氣相色譜跟蹤反應(yīng)副產(chǎn)物鄰 硝基芐叉二氯達(dá)到4%，鄰硝基甲苯轉(zhuǎn)化率39.7%，停止反應(yīng)；待反應(yīng)結(jié)束后，在真空度-0.097Mpa、溫度IKTC下減壓蒸餾，回收鄰硝基甲苯，繼續(xù)循環(huán)氯化利用；回收鄰硝基甲苯后 的殘留物用石油醚重結(jié)晶純化，獲得白色晶體狀的鄰硝基氯化芐固體粉末。
[0031] 本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)鄰硝基氯化芐純度99.3%和產(chǎn)率83.7%的生產(chǎn)效果（以實(shí)際消耗的 鄰硝基甲苯計(jì)）。
[0032] 實(shí)施例2: 本實(shí)施例中鄰硝基氯芐的合成過程如下： 在鄰硝基甲苯中加入催化劑(質(zhì)量比為2:1200目的活性炭和DMF組成的混合物），鄰硝 基甲苯與催化劑的質(zhì)量比控制在1:0.2，400r/min速度下攪拌并加熱至180 °C，緩慢通入氯 氣，用氣相色譜跟蹤反應(yīng)副產(chǎn)物鄰硝基芐叉二氯達(dá)到6%，鄰硝基甲苯轉(zhuǎn)化率41%，停止反應(yīng)； 待反應(yīng)結(jié)束后，在真空度-〇.〇98Mpa、溫度HKTC下減壓蒸餾，回收鄰硝基甲苯，繼續(xù)循環(huán)氯 化利用；回收鄰硝基甲苯后的殘留物用石油醚重結(jié)晶純化，獲得白色晶體狀的鄰硝基氯化 芐固體粉末。
[0033]本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)鄰硝基氯化芐純度99.6%和產(chǎn)率80.0%的生產(chǎn)效果（以實(shí)際消耗的 鄰硝基甲苯計(jì)）。
[0034] 實(shí)施例3: 本實(shí)施例中鄰硝基氯芐的合成過程如下： 在鄰硝基甲苯中加入催化劑(質(zhì)量比為1:1:2溴素、偶氮二異丁腈和偶氮二異庚腈組成 的混合物），鄰硝基甲苯與催化劑的質(zhì)量比控制在1:0.15，300r/min速度下攪拌并加熱至 130 °C，緩慢通入氯氣，用氣相色譜跟蹤反應(yīng)副產(chǎn)物鄰硝基芐叉二氯達(dá)到5%，鄰硝基甲苯轉(zhuǎn) 化率40.2%，停止反應(yīng);待反應(yīng)結(jié)束后，在真空度-0.097Mpa、溫度115°C下減壓蒸餾，回收鄰 硝基甲苯，繼續(xù)循環(huán)氯化利用；回收鄰硝基甲苯后的殘留物用石油醚重結(jié)晶純化，獲得白色 晶體狀的鄰硝基氯化芐固體粉末。
[0035]本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)鄰硝基氯化芐純度99.0%和產(chǎn)率82.9%的生產(chǎn)效果（以實(shí)際消耗的 鄰硝基甲苯計(jì)）。
[0036] 實(shí)施例4: 本實(shí)施例中鄰硝基氯芐的合成過程如下： 在鄰硝基甲苯中加入催化劑(質(zhì)量比為2:1溴素、偶氮二異庚腈組成的混合物），鄰硝基 甲苯與催化劑的質(zhì)量比控制在1:0.05,315r/min速度下攪拌并加熱至140 °C，緩慢通入氯 氣，用氣相色譜跟蹤反應(yīng)副產(chǎn)物鄰硝基芐叉二氯達(dá)到4%，鄰硝基甲苯轉(zhuǎn)化率40.1%，停止反 應(yīng);待反應(yīng)結(jié)束后，在真空度-〇.〇98Mpa、溫度IHTC下減壓蒸餾，回收鄰硝基甲苯，繼續(xù)循環(huán) 氯化利用；回收鄰硝基甲苯后的殘留物用石油醚重結(jié)晶純化，獲得白色晶體狀的鄰硝基氯 化芐固體粉末。
[0037]本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)鄰硝基氯化芐純度99.2%和產(chǎn)率86.0%的生產(chǎn)效果（以實(shí)際消耗的 鄰硝基甲苯計(jì)）。
[0038] 實(shí)施例5: 本實(shí)施例中鄰硝基氯芐的合成過程如下： 在鄰硝基甲苯中加入催化劑(異丙基過氧化氫），鄰硝基甲苯與催化劑的質(zhì)量比控制在 1:0.9,305以11^11速度下攪拌并加熱至155°(：，緩慢通入氯氣，用氣相色譜跟蹤反應(yīng)副產(chǎn)物鄰 硝基芐叉二氯達(dá)到5%，鄰硝基甲苯轉(zhuǎn)化率40.6%，停止反應(yīng)；待反應(yīng)結(jié)束后，在真空度-0.095Mpa、溫度118°C下減壓蒸餾，回收鄰硝基甲苯，繼續(xù)循環(huán)氯化利用；回收鄰硝基甲苯后 的殘留物用石油醚重結(jié)晶純化，獲得白色晶體狀的鄰硝基氯化芐固體粉末。
[0039]本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)鄰硝基氯化芐純度99.2%和產(chǎn)率85.2%的生產(chǎn)效果（以實(shí)際消耗的 鄰硝基甲苯計(jì)）。
[0040] 實(shí)施例6: 本實(shí)施例中鄰硝基氯芐的合成過程如下： 在鄰硝基甲苯中加入催化劑(偶氮二異庚腈），鄰硝基甲苯與催化劑的質(zhì)量比控制在1: 0.84，345r/min速度下攪拌并加熱至160°C，緩慢通入氯氣，用氣相色譜跟蹤反應(yīng)副產(chǎn)物鄰 硝基芐叉二氯達(dá)到6%，鄰硝基甲苯轉(zhuǎn)化率42%，停止反應(yīng)；待反應(yīng)結(jié)束后，在真空度-0.098Mpa、溫度112°C下減壓蒸餾，回收鄰硝基甲苯，繼續(xù)循環(huán)氯化利用；回收鄰硝基甲苯后 的殘留物用石油醚重結(jié)晶純化，獲得白色晶體狀的鄰硝基氯化芐固體粉末。
[0041 ]本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)鄰硝基氯化芐純度99.4%和產(chǎn)率83.8%的生產(chǎn)效果（以實(shí)際消耗的 鄰硝基甲苯計(jì)）。
[0042] 實(shí)施例7: 本實(shí)施例中鄰硝基氯芐的合成過程如下： 在1000 ml的四口圓底燒瓶中，加入288.72g鄰硝基甲苯和定量的催化劑(質(zhì)量比為3:1: 2:1五氯化磷、碘單質(zhì)、異丙基過氧化氫、DMF組成的混合物），鄰硝基甲苯與催化劑的質(zhì)量比 控制在1:0.72,35(^/11^11速度下攪拌并加熱至135°(：，緩慢通入氯氣，兩小時(shí)后取樣，用氣相 色譜跟蹤反應(yīng)副產(chǎn)物鄰硝基芐叉二氯達(dá)到6%，鄰硝基甲苯轉(zhuǎn)化率40.4%，停止反應(yīng);待反應(yīng) 結(jié)束后，在真空度-0.095Mpa、溫度115°C下減壓蒸餾，回收鄰硝基甲苯，繼續(xù)循環(huán)氯化利用； 回收鄰硝基甲苯后的殘留物用石油醚重結(jié)晶純化，獲得白色晶體狀的鄰硝基氯化芐固體粉 末。
[0043]本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)鄰硝基氯化芐純度99.6%和產(chǎn)率85.8%的生產(chǎn)效果（以實(shí)際消耗的 鄰硝基甲苯計(jì)）。
[0044] 實(shí)施例8: 本實(shí)施例中鄰硝基氯芐的合成過程如下： 在1000 ml的四口圓底燒瓶中，加入312.56g鄰硝基甲苯和定量的催化劑(質(zhì)量比為10:1 溴素和單質(zhì)碘組成的混合物），鄰硝基甲苯與催化劑的質(zhì)量比控制在l:〇.〇8,235r/min速度 下攪拌并加熱至140°C，緩慢通入氯氣，兩小時(shí)后取樣，用氣相色譜跟蹤反應(yīng)副產(chǎn)物鄰硝基 芐叉二氯達(dá)到5%，鄰硝基甲苯轉(zhuǎn)化率41%，停止反應(yīng);待反應(yīng)結(jié)束后，在真空度-0.098Mpa、溫 度109°C下減壓蒸餾，回收鄰硝基甲苯，繼續(xù)循環(huán)氯化利用；回收鄰硝基甲苯后的殘留物用 石油醚重結(jié)晶純化，獲得白色晶體狀的鄰硝基氯化芐固體粉末。
[0045]本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)鄰硝基氯化芐純度99.2%和產(chǎn)率86.1%的生產(chǎn)效果（以實(shí)際消耗的 鄰硝基甲苯計(jì)）。
[0046] 實(shí)施例9: 本實(shí)施例中鄰硝基氯芐的合成過程如下： 在1000 ml的四口圓底燒瓶中，加入296.34g鄰硝基甲苯和定量的催化劑(偶氮二異丁 腈），鄰硝基甲苯與催化劑的質(zhì)量比控制在1:0.05,300以1^11速度下攪拌并加熱至120°(：，緩 慢通入氯氣，兩小時(shí)后取樣，用氣相色譜跟蹤反應(yīng)副產(chǎn)物鄰硝基芐叉二氯達(dá)到4%，鄰硝基甲 苯轉(zhuǎn)化率40.3%，停止反應(yīng);待反應(yīng)結(jié)束后，在真空度-0.099Mpa、溫度118 °C下減壓蒸餾，回 收鄰硝基甲苯，繼續(xù)循環(huán)氯化利用；回收鄰硝基甲苯后的殘留物用石油醚重結(jié)晶純化，獲得 白色晶體狀的鄰硝基氯化芐固體粉末。
[0047]本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)鄰硝基氯化芐純度99.4%和產(chǎn)率85.2%的生產(chǎn)效果（以實(shí)際消耗的 鄰硝基甲苯計(jì)）。
[0048] 實(shí)施例10: 本實(shí)施例中鄰硝基氯芐的合成過程如下： 在1000 ml的四口圓底燒瓶中，加入286.84g鄰硝基甲苯和定量的催化劑(質(zhì)量比為1:2: 1五氯化磷、三氯化磷、過氧化苯甲酰組成的混合物），鄰硝基甲苯與催化劑的質(zhì)量比控制在 1:0.10，320r/min速度下攪拌并加熱至140°C，緩慢通入氯氣，兩小時(shí)后取樣，用氣相色譜跟 蹤反應(yīng)副產(chǎn)物鄰硝基芐叉二氯達(dá)到5%，鄰硝基甲苯轉(zhuǎn)化率為40.9%，停止反應(yīng);待反應(yīng)結(jié)束 后，在真空度_〇.〇96Mpa、溫度115°C下減壓蒸餾，回收鄰硝基甲苯，繼續(xù)循環(huán)氯化利用；回收 鄰硝基甲苯后的殘留物用石油醚重結(jié)晶純化，獲得白色晶體狀的鄰硝基氯化芐固體粉末。 [0049]本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)鄰硝基氯化芐純度99.5%和產(chǎn)率84.5%的生產(chǎn)效果（以實(shí)際消耗的 鄰硝基甲苯計(jì)）。
[0050] 以下實(shí)施例11~20是以實(shí)施例1~8合成的鄰硝基氯芐為原料制備吡唑醚菌酯中 間體的醚化反應(yīng)過程。
[0051] 實(shí)施例11: 本實(shí)施例涉及的醚化反應(yīng)過程如下： 向1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇、實(shí)施例1制得的鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液(有機(jī)溶劑可選 自鹵代脂肪族烴，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等）、相轉(zhuǎn)移催化劑(可選自鹵化 銨，如芐基三乙基氯化銨、四丁基溴化銨、芐基三丁基溴化銨、四丁基氯化銨、十六烷基三甲 基溴化銨等)的混合溶液中，攪拌下滴加堿(可選自堿金屬和堿土金屬氧化物，如氧化鋰、氧 化鈉、氧化鉀、氧化鎂和氧化鈣等）的水溶液，控制反應(yīng)溫度為〇°C，反應(yīng)6小時(shí)，待反應(yīng)結(jié)束 后，經(jīng)萃取、回收溶劑、純化干燥后，得到醚化產(chǎn)物2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基 苯。
[0052]上述過程中，鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液濃度為40%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3_ 吡唑醇、鄰硝基氯化芐、堿的摩爾比為1.0:1.02:1.05;有機(jī)溶液中鄰硝基氯化芐與相轉(zhuǎn)移 催化劑的質(zhì)量比控制在1: 〇. 01。
[0053] 本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)2-[(N-4-氯苯基）-3-吡唑氧基甲基]硝基苯含量98.0%，產(chǎn)率 90.0%的生產(chǎn)效果。
[0054] 實(shí)施例12: 本實(shí)施例涉及的醚化反應(yīng)過程如下： 向1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、實(shí)施例2制得的鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液(有機(jī)溶劑可選 自芳香烴，如氯苯、甲苯、二甲苯等）、相轉(zhuǎn)移催化劑(可選自聚乙二醇，如PEG400、PEG600和 PEG800等）的混合溶液中，攪拌下滴加堿(可選自堿金屬和堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、 氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鈣等)的水溶液，控制反應(yīng)溫度為1 〇〇 °C，反應(yīng)1小時(shí)，待反應(yīng)結(jié) 束后，經(jīng)萃取、回收溶劑、純化干燥后，得到醚化產(chǎn)物2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝 基苯。
[0055] 上述過程中，鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液濃度為10%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3_ 吡唑醇、鄰硝基氯化芐、堿的摩爾比為1.0:1.50:1.6;有機(jī)溶液中鄰硝基氯化芐與相轉(zhuǎn)移催 化劑的質(zhì)量比控制在1:0.20。
[0056] 本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)2-[(N-4-氯苯基）-3-吡唑氧基甲基]硝基苯含量99.0%，產(chǎn)率 91.8%的生產(chǎn)效果。
[0057] 實(shí)施例13: 本實(shí)施例涉及的醚化反應(yīng)過程如下： 向容器中加入1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、實(shí)施例3制得的鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液(有 機(jī)溶劑可選自酰胺，如DMF、DMA或NMP等)和相轉(zhuǎn)移催化劑(可選自冠醚，如18-冠-6、15-冠-5 等），獲得混合溶液;快速攪拌下向容器中滴加堿(可選自堿金屬和堿土金屬碳酸鹽和碳酸 氫鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀等)的水溶液，反應(yīng)溫度為20°C，反應(yīng) 時(shí)間4小時(shí);對(duì)反應(yīng)溶液進(jìn)行取樣，用HPLC檢測(cè)取樣樣品，當(dāng)其中1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的 量為0.8%時(shí)，停止反應(yīng);調(diào)節(jié)溶液pH值至3,然后經(jīng)萃取、回收溶劑、純化干燥后，獲得醚化產(chǎn) 品2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。
[0058]上述過程中，鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液濃度為20%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3_ 吡唑醇、鄰硝基氯化芐、堿的摩爾比為1.0:1.11:1.20;有機(jī)溶液中鄰硝基氯化芐與相轉(zhuǎn)移 催化劑的質(zhì)量比控制在1 :〇. 08。
[0059] 本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)2-[(N_4-氯苯基）-3_吡唑氧基甲基]硝基苯含量98.5%，產(chǎn)率 92.2%的生產(chǎn)效果。
[0060] 實(shí)施例14: 本實(shí)施例涉及的醚化反應(yīng)過程如下： 向容器中加入1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、實(shí)施例4制得的鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液(有 機(jī)溶劑可選自醇，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇等）和相轉(zhuǎn)移催化劑(可選自四 氟硼酸四丁基銨等），獲得混合溶液;快速攪拌下向容器中滴加堿(可選自有機(jī)堿，如三乙 胺、三甲胺、N-甲基哌啶和吡啶等）的水溶液，反應(yīng)溫度為60°C，反應(yīng)時(shí)間2小時(shí);對(duì)反應(yīng)溶液 進(jìn)行取樣，用HPLC檢測(cè)取樣樣品，當(dāng)其中1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的量為0.9%時(shí)，停止反應(yīng)； 調(diào)節(jié)溶液PH值至3,然后經(jīng)萃取、回收溶劑、純化干燥后，獲得醚化產(chǎn)品2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。
[0061 ]上述過程中，鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液濃度為30%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、鄰硝基氯化芐、堿的摩爾比為1.0:1.30:1.52;有機(jī)溶液中鄰硝基氯化芐與相轉(zhuǎn)移 催化劑的質(zhì)量比控制在I :〇. 12。
[0062] 本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)2-[(N_4-氯苯基）-3_吡唑氧基甲基]硝基苯含量98.7%，產(chǎn)率 92.5%的生產(chǎn)效果。
[0063] 實(shí)施例15: 本實(shí)施例涉及的醚化反應(yīng)過程如下： 向容器中加入1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、實(shí)施例5制得的鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液(有 機(jī)溶劑為丙酮)和相轉(zhuǎn)移催化劑(芐基三乙基氯化銨），獲得混合溶液;快速攪拌下向容器中 滴加堿(氫氧化鈉）的水溶液，反應(yīng)溫度為40 °C，反應(yīng)時(shí)間3小時(shí)；對(duì)反應(yīng)溶液進(jìn)行取樣，用 HPLC檢測(cè)取樣樣品，當(dāng)其中1 -(4-氯苯基)-3-吡唑醇的量為1%時(shí)，停止反應(yīng);調(diào)節(jié)溶液pH值 至3,然后經(jīng)萃取、回收溶劑、純化干燥后，獲得醚化產(chǎn)品2-[(N-4-氯苯基）-3-吡唑氧基甲 基]硝基苯。
[0064]上述過程中，鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液濃度為35%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3_ 吡唑醇、鄰硝基氯化芐、堿的摩爾比為1.0:1.4:1.2;有機(jī)溶液中鄰硝基氯化芐與相轉(zhuǎn)移催 化劑的質(zhì)量比控制在1:0.1。
[0065] 本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)2-[(N-4-氯苯基）-3-吡唑氧基甲基]硝基苯含量99.5%，產(chǎn)率 92.7%的生產(chǎn)效果。
[0066] 實(shí)施例16: 本實(shí)施例涉及的醚化反應(yīng)過程如下： 向容器中加入1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、實(shí)施例6制得的鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液(有 機(jī)溶劑為質(zhì)量比2:1:1二氯乙烷、氯苯和丙酮的混合物)和相轉(zhuǎn)移催化劑（四丁基溴化銨）， 獲得混合溶液;快速攪拌下向容器中滴加堿(氫氧化鈉)的水溶液，反應(yīng)溫度為50 °C，反應(yīng)時(shí) 間4小時(shí);對(duì)反應(yīng)溶液進(jìn)行取樣，用HPLC檢測(cè)取樣樣品，當(dāng)其中1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的量 為0.5%時(shí)，停止反應(yīng);調(diào)節(jié)溶液pH值至3，然后經(jīng)萃取、回收溶劑、純化干燥后，獲得醚化產(chǎn)品 2_[ (N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。
[0067]上述過程中，鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液濃度為25%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3_ 吡唑醇、鄰硝基氯化芐、堿的摩爾比為1.0:1.2:1.2;有機(jī)溶液中鄰硝基氯化芐與相轉(zhuǎn)移催 化劑的質(zhì)量比控制在1:0.15。
[0068] 本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)2-[(N-4-氯苯基）-3-吡唑氧基甲基]硝基苯含量99.3%，產(chǎn)率 93.0%的生產(chǎn)效果。
[0069] 實(shí)施例17: 本實(shí)施例涉及的醚化反應(yīng)過程如下： 向容器中加入1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、實(shí)施例7制得的鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液(有 機(jī)溶劑為氯苯)和相轉(zhuǎn)移催化劑(芐基三乙基氯化銨），獲得混合溶液;快速攪拌下向容器中 滴加堿(氫氧化鉀）的水溶液，反應(yīng)溫度為50 °C，反應(yīng)時(shí)間2小時(shí)；對(duì)反應(yīng)溶液進(jìn)行取樣，用 HPLC檢測(cè)取樣樣品，當(dāng)其中1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的量為0.6%時(shí)，停止反應(yīng)；調(diào)節(jié)溶液pH 值至3,然后經(jīng)萃取、回收溶劑、純化干燥后，獲得醚化產(chǎn)品2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲 基]硝基苯。
[0070]上述過程中，鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液濃度為40%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、鄰硝基氯化芐、堿的摩爾比為1.0:1.50:1.46;有機(jī)溶液中鄰硝基氯化芐與相轉(zhuǎn)移 催化劑的質(zhì)量比控制在I :〇. 16。
[0071] 本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)2-[(N-4-氯苯基）-3-吡唑氧基甲基]硝基苯含量98.6%，產(chǎn)率 92.4%的生產(chǎn)效果。
[0072] 實(shí)施例18: 本實(shí)施例涉及的醚化反應(yīng)過程如下： 向容器中加入1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、實(shí)施例8制得的鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液(有 機(jī)溶劑為二氯乙烷)和相轉(zhuǎn)移催化劑(PEG400 )，獲得混合溶液;快速攪拌下向容器中滴加堿 (氫氧化鈉)的水溶液，反應(yīng)溫度為60°C，反應(yīng)時(shí)間3小時(shí);對(duì)反應(yīng)溶液進(jìn)行取樣，用HPLC檢測(cè) 檢測(cè)取樣樣品，當(dāng)其中1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的量為0.8%時(shí)，停止反應(yīng);調(diào)節(jié)溶液pH值至 3,然后經(jīng)萃取、回收溶劑、純化干燥后，獲得醚化產(chǎn)品2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基] 硝基苯。
[0073]上述過程中，鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液濃度為30%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3_ 吡唑醇、鄰硝基氯化芐、堿的摩爾比為1.0:1.08:1.30;有機(jī)溶液中鄰硝基氯化芐與相轉(zhuǎn)移 催化劑的質(zhì)量比控制在1 :〇. 10。
[0074] 本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)2-[(N_4-氯苯基）-3_吡唑氧基甲基]硝基苯含量99.0%，產(chǎn)率 92.5%的生產(chǎn)效果。
[0075] 實(shí)施例19: 本實(shí)施例涉及的醚化反應(yīng)過程如下： 向容器中加入1-(4-氯苯基)-3_吡唑醇、實(shí)施例9制得的鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液(有 機(jī)溶劑為質(zhì)量比1:2二氯乙烷、氯苯的混合物）和相轉(zhuǎn)移催化劑（芐基三乙基氯化銨），獲得 混合溶液;快速攪拌下向容器中滴加堿(碳酸氫鈉）的水溶液，反應(yīng)溫度為45°C，反應(yīng)時(shí)間4 小時(shí);對(duì)反應(yīng)溶液進(jìn)行取樣，用HPLC檢測(cè)取樣樣品，當(dāng)其中1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的量為 0.5%時(shí)，停止反應(yīng);調(diào)節(jié)溶液pH值至3，然后經(jīng)萃取、回收溶劑、純化干燥后，獲得醚化產(chǎn)品2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。
[0076]上述過程中，鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液濃度為38%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3_ 吡唑醇、鄰硝基氯化芐、堿的摩爾比為1.0:1.2:1.15;有機(jī)溶液中鄰硝基氯化芐與相轉(zhuǎn)移催 化劑的質(zhì)量比控制在1:0.16。
[0077] 本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)2-[(N_4-氯苯基）-3_吡唑氧基甲基]硝基苯含量99.4%，產(chǎn)率 91.5%的生產(chǎn)效果。
[0078] 實(shí)施例20: 本實(shí)施例涉及的醚化反應(yīng)過程如下： 向容器中加入1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、實(shí)施例10制得的鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液(有 機(jī)溶劑為質(zhì)量比1:1二氯乙烷和丙酮的混合物)和相轉(zhuǎn)移催化劑(芐基三乙基氯化銨），獲得 混合溶液;快速攪拌下向容器中滴加堿(氫氧化鈉）的水溶液，反應(yīng)溫度為35°C，反應(yīng)時(shí)間4 小時(shí);對(duì)反應(yīng)溶液進(jìn)行取樣，用HPLC檢測(cè)取樣樣品，當(dāng)其中1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的量為 1%時(shí)，停止反應(yīng)；調(diào)節(jié)溶液pH值至3,然后經(jīng)萃取、回收溶劑、純化干燥后，獲得醚化產(chǎn)品2-[(N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。
[0079]上述過程中，鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液濃度為26%，混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3_ 吡唑醇、鄰硝基氯化芐、堿的摩爾比為1.0:1.24:1.18;有機(jī)溶液中鄰硝基氯化芐與相轉(zhuǎn)移 催化劑的質(zhì)量比控制在I :〇. 06。
[0080] 本實(shí)施例可實(shí)現(xiàn)2-[(N-4-氯苯基）-3-吡唑氧基甲基]硝基苯含量98.7%，產(chǎn)率 91.8%的生產(chǎn)效果。
[0081] 以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并非對(duì)本發(fā)明做任何形式上的限制，凡是依 據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所作的任何簡單修改、等同變化，均落入本發(fā)明的保護(hù) 范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種由鄰硝基氯芐制備吡唑醚菌酯中間體的合成方法，其特征在于:包括以下步驟： A、 在鄰硝基甲苯中加入催化劑，加熱攪拌，并緩慢通入氯氣，待反應(yīng)結(jié)束后，回收鄰硝 基甲苯，獲得鄰硝基氯化芐； B、 將鄰硝基氯化節(jié)與卜(4_氯苯基)-3_啦唑醇進(jìn)行釀化反應(yīng)，獲得2_[ (N-4-氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種由鄰硝基氯芐制備吡唑醚菌酯中間體的合成方法，其特 征在于:在所述步驟A中，按質(zhì)量比計(jì)，鄰硝基甲苯:催化劑=1: (0.01~0.2)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種由鄰硝基氯芐制備吡唑醚菌酯中間體的合成方法，其特 征在于:在所述步驟A中，催化劑包括:50~200目的活性碳、溴素、單質(zhì)碘、偶氮二異丁腈、偶 氮二異庚腈、五氯化磷、三氯化磷、過氧化苯甲酰、異丙基過氧化氫、DMF中的一種或多種的 混合物。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種由鄰硝基氯芐制備吡唑醚菌酯中間體的合成方法，其特 征在于:在所述步驟A中，加熱溫度控制在100~180°C，攪拌速率控制在2 200r/min。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種由鄰硝基氯芐制備吡唑醚菌酯中間體的合成方法，其特 征在于:在所述步驟A中，反應(yīng)過程中，使用氣相色譜跟蹤反應(yīng)副產(chǎn)物鄰硝基芐叉二氯達(dá)到4 ~6%，停止反應(yīng)。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種由鄰硝基氯芐制備吡唑醚菌酯中間體的合成方法，其特 征在于:在所述步驟A中，反應(yīng)結(jié)束后，在真空度高于-0.095Mpa、溫度小于120°C下減壓蒸 餾，回收鄰硝基甲苯。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種由鄰硝基氯芐制備吡唑醚菌酯中間體的合成方法，其特 征在于:在所述步驟A中，回收鄰硝基甲苯后的殘留物用石油醚重結(jié)晶純化，獲得白色晶體 狀的鄰硝基氯化芐固體粉末。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種由鄰硝基氯芐制備吡唑醚菌酯中間體的合成方法，其特 征在于:在所述步驟B中，醚化反應(yīng)包括：向1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、步驟A制得的鄰硝基氯 化芐的有機(jī)溶液、相轉(zhuǎn)移催化劑的混合溶液中，攪拌下滴加堿的水溶液，控制反應(yīng)溫度為〇 ~l〇〇°C，反應(yīng)1~6小時(shí)，待反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)萃取、回收溶劑、純化干燥后，得到2-[(N-4-氯苯 基)-3-吡唑氧基甲基]硝基苯。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種由鄰硝基氯芐制備吡唑醚菌酯中間體的合成方法，其特 征在于:所述鄰硝基氯化芐的有機(jī)溶液濃度為10~40%，所述混合溶液中，1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇、鄰硝基氯化芐、堿的摩爾比為1.0: (1.02~1.50) :(1.05~1.6)。10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種由鄰硝基氯芐制備吡唑醚菌酯中間體的合成方法，其特 征在于:所述有機(jī)溶液中鄰硝基氯化芐與相轉(zhuǎn)移催化劑的質(zhì)量比控制在1: (0.01~0.20)。
【文檔編號(hào)】C07D231/22GK105859625SQ201610396769
【公開日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2016年6月7日
【發(fā)明人】王文, 馬青偉, 劉虎, 陳熙, 李舟, 張華 , 王蕾
【申請(qǐng)人】四川福思達(dá)生物技術(shù)開發(fā)有限責(zé)任公司