7-氮雜吲哚衍生物的制作方法
【專利說明】7-氮雜吲哚衍生物 本申請是申請?zhí)枮?01280007145.3(國際申請日為2012年1月9日）、發(fā)明名稱為"7-氮 雜吲哚衍生物"的進入國家階段的PCT申請的分案申請。
[0001]本發(fā)明涉及式I的化合物和其可藥用鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比 例的混合物 其中 R代表吲唑-3-、-4-或-7-基，咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-或-5-基，噌啉-4-、-5-或-8-基，異 喹啉-1-、-4-、-5-或-6-基，1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-、-4-或-7-基，1H-吡咯并[2,3-c]吡 啶-3-、-4-或-7-基，呋喃并[2，3-c ]吡啶-3-、-4-或-7-基，呋喃并[3，2-b ]吡啶-3-或-7-基， 2，6-萘啶-1-或-4-基，2，7-萘啶-4-基，吡啶并[2，3-b ]吡嗪-7-或8-基，每個上述基團是未 取代的，或被R5單或二取代； 氨基喹啉-4-、-5-或-8-基； 1，8-萘啶_4_基，其是未取代的或在7位被R5單取代，或者1，8-萘啶_4_基，其可以在2位 被下列取代:A、Hal、CN、-[C(R6)2]n_Cyc、OR6、N(R 6)2、S〇2ASS〇2Ar， R1代表H或A'， R2 代表H、A'或-[C(R6)2]n_Ar， R3 代表H'A'Hal'CKCXRAL-Ar'-ECXRAL-Het'-ECXRAL-Cyc'ORSSNU%， R5 代表 A、Hal、CN、-[C(R6)2]n-Ar、-[C(R6)2] n-Het、-[C(R6)2]n-Cyc、0Cyc、0Het'、0R6、N (R6)2、S〇2A、S〇2Ar 或=0， R6代表H或A'， A代表具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中一或兩個CH2基團可以被0、N和/或S原 子替代和/或被-CH=CH-基團替代，和/或，另外，1-7個H原子可以被F替代， A '代表具有1-4個C原子的直鏈或支鏈烷基或Cyc， Cyc代表具有3、4、5、6或7個C原子的環(huán)烷基， Ar代表未取代的或被下列單、二或三取代的苯基:Hal、A、-[C(R6)2] n0R6、N(R6)2、N02、 CN、C00R6、CON (R6) 2、NR6C0A、NR6S〇2A、COR6、SO2N (R6) 2和/或 S (0) nA， Het代表具有1至4個N、0和/或S原子的單或雙環(huán)飽和、不飽和或芳香雜環(huán)，其是未取代 的，或被下列單或二取代:Hal、A、-[C(R6)2]n〇R6、N(R 6)2、N〇2、CN、ra〇R6JON(R6)2、NR6COA、 NR 6S〇2A、COR6、SO2NR6和/或S (0) nA， Het'代表具有1或2個N、0和/或S原子的單環(huán)飽和雜環(huán)，其是未取代的，或被A和/或=0 單或二取代， Hal代表 F、Cl、Br或 I， n代表0、1或2。
[0002]本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)新的具有有價值的特性的化合物的目標，尤其是可以用于制備藥 物的那些化合物。
[0003] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式I的化合物和其鹽、互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混 合物，具有非常有價值的藥理學(xué)特性，同時具有很好的耐受性。
[0004] 尤其是，它們顯示了抑制細胞增殖/細胞活力的拮抗劑或激動劑的作用。因此，根 據(jù)本發(fā)明的化合物可以用于抵御和/或治療腫瘤、腫瘤生長和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。
[0005] 可以在增殖試驗/活力試驗中檢測抗增殖作用。
[0006] 相應(yīng)地，給予根據(jù)本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，來用于治療癌，包括實 體癌，例如，癌(例如的肺、胰腺、甲狀腺、膀胱或結(jié)腸癌）、髓系疾病(例如髓細胞性白血?。?或腺瘤(例如絨毛狀結(jié)腸腺瘤）。
[0007] 此外，腫瘤包括單核細胞白血病(monocytic leukaemia)，腦、泌尿生殖器、淋巴系 統(tǒng)、胃、喉和肺癌，包括肺腺癌和小細胞肺癌、胰腺和/或乳癌。
[0008] 此外，該化合物用于治療Hiv-l(I型人免疫缺陷病毒）引起的免疫缺陷。
[0009] 癌癥樣的過度增殖疾病被認為是腦癌、肺癌、鱗狀上皮癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、 肝癌、腎癌、結(jié)腸直腸癌、乳癌、頭部癌癥、頸癌、食道癌、婦科癌癥、甲狀腺癌、淋巴瘤、慢性 白血病和急性白血病。尤其是，癌樣細胞生長是代表本發(fā)明靶標的疾病。因此，本發(fā)明涉及： 作為治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物和/或藥物活性化合物的根據(jù)本發(fā)明的化合物，以及根 據(jù)本發(fā)明的化合物用于制備治療和/或預(yù)防所述疾病的藥物的用途，以及治療所述疾病的 方法，該方法包括:給予需要這種給藥的患者一或多種根據(jù)本發(fā)明的化合物。
[0010] 可以證實，根據(jù)本發(fā)明的化合物具有抗增殖作用。例如，為了抑制腫瘤生長、減輕 與淋巴增殖疾病相關(guān)的炎癥、抑制移植排斥或由于組織修復(fù)造成的神經(jīng)損傷，等等，給予患 有過度增殖疾病的患者根據(jù)本發(fā)明的化合物。本發(fā)明化合物適合于預(yù)防或治療目的。本文 使用的術(shù)語"治療"指的是預(yù)防疾病和治療預(yù)先存在的病癥。在形成明顯的疾病之前，通過 給予根據(jù)本發(fā)明的化合物，實現(xiàn)了增殖/活力的預(yù)防(例如，為了預(yù)防腫瘤生長）。或者，通過 穩(wěn)定或改善患者的臨床癥狀，該化合物用于治療發(fā)展中的疾病。
[0011] 宿主或患者可以屬于任何哺乳動物物種，例如，靈長類物種，尤其是人;嚙齒類，包 括小鼠、大鼠和倉鼠；兔；馬、牛、狗、貓，等等。對于試驗研究而言，動物模型是所關(guān)注的，其 提供了治療人疾病的模型。
[0012] 可以通過體外試驗來測定具體細胞對于根據(jù)本發(fā)明化合物的治療的敏感性。典型 地，將細胞的培養(yǎng)物與各種濃度的根據(jù)本發(fā)明的化合物一起培養(yǎng)一段時間，培養(yǎng)時間足以 使活性劑引起細胞死亡或抑制細胞增殖、細胞活力或迀移，通常在大約一小時和一周之間。 可以使用得自于活檢樣品的培養(yǎng)細胞來進行體外試驗。然后測定治療之后的剩余細胞的 量。
[0013] 劑量根據(jù)使用的具體化合物、具體疾病、患者狀態(tài)等等而變化。治療劑量典型地足 以顯著地減少靶組織中的不希望有的細胞群體，同時保持患者的生存能力。治療通常持續(xù) 至出現(xiàn)相當(dāng)大的減少為止，例如，細胞負荷減少至少大約50%，并且可以持續(xù)至身體內(nèi)基本 上不再能檢出不希望有的細胞為止。
[0014] 還有許多疾病與細胞增殖和細胞死亡(細胞凋亡）的失調(diào)相關(guān)。所關(guān)注的病癥包括 但不局限于下列病癥。根據(jù)本發(fā)明的化合物適合于治療各種病癥，在所述病癥中，平滑肌細 胞和/或炎性細胞增殖和/或迀移到血管內(nèi)膜層中，導(dǎo)致受限的通過血管的血流，例如，在新 內(nèi)膜阻塞性病變的情況下。所關(guān)注的阻塞性移植血管疾病包括:動脈粥樣硬化、移植之后的 冠狀動脈血管病、移植靜脈狹窄、perianastomatic prosthetic restenosis、血管成形術(shù) 或放置支架之后的再狹窄，等等。
[0015] 式I的化合物，也起蛋白激酶的調(diào)控劑、調(diào)節(jié)劑或抑制劑的作用，所述蛋白激酶尤 其是絲氨酸/蘇氨酸激酶類型，其尤其包括磷酸肌醇依賴性激酶1 (TOK1)。根據(jù)本發(fā)明的化 合物在抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶PDKl、IKKe和TBK1方面顯示了一定作用。
[0016] roKl磷酸化并活化AGC蛋白激酶家族的亞群，包括PKB、SGK、S6K和PKC亞型。這些激 酶與PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)并控制基礎(chǔ)細胞功能，例如，存活、生長和分化。由此，PDK1是各 種代謝、增殖和生命持續(xù)效果的重要調(diào)控劑。
[0017]根據(jù)本發(fā)明的化合物也顯示了TGF0受體I激酶抑制特性。
[0018]許多疾病與TGF-m超量產(chǎn)生相關(guān)。胞內(nèi)TGF-M言號傳遞途徑的抑制劑適合于治療 纖維增殖性疾病。具體地說，纖維增殖性疾病包括:與未受控的TGF-P活性和過度纖維化相 關(guān)的腎臟病癥，包括腎小球腎炎(GN)，例如，腎小球膜增殖性GN、免疫性GN和新月體性GN。其 它腎臟病癥包括:糖尿病腎病、腎間質(zhì)性纖維變性、接受環(huán)孢菌素的移植患者的腎纖維化和 HIV相關(guān)的腎病。膠原血管病包括:進行性系統(tǒng)性硬化病、多肌炎、硬化性皮炎、皮肌炎、嗜酸 細胞性筋膜炎、硬斑病或與雷諾氏綜合征的出現(xiàn)相關(guān)的那些病癥。由過度TGF-P活性引起的 肺纖維化包括:成人呼吸窘迫綜合征，特發(fā)性肺纖維化和間質(zhì)性肺纖維化(其通常與自身免 疫病癥(例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和硬化性皮炎）、化學(xué)接觸或變態(tài)反應(yīng)相關(guān)）。另一種與纖維增 殖性特征相關(guān)的自身免疫病癥是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
[0019] 與纖維增殖性病癥相關(guān)的眼病包括:增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變，其在視網(wǎng)膜復(fù)置 術(shù)、白內(nèi)障摘出術(shù)（伴有眼內(nèi)透鏡植入）和青光眼引流后手術(shù)(post-glaucoma drainage surgery)期間出現(xiàn)，并且與TGF-01超量產(chǎn)生有關(guān)。
[0020] W0 2005/095400 A1描述了作為蛋白激酶抑制劑的其它氮雜吲哚衍生物。
[0021] W0 2008/079988 A2描述了作為抵御癌癥的PDK1抑制劑的喹唑啉衍生物。
[0022] W0 2008/112217 A1描述了作為抵御癌癥的PDK1抑制劑的苯并萘啶衍生物。
[0023] 吡啶酮基衍生物被稱為抵御癌癥的PDK1抑制劑，見W0 2008/005457。
[0024] W0 2008/124849描述了抵御癌癥的吡咯并吡啶激酶調(diào)節(jié)劑。
[0025] W0 2006/106326 A1和W0 2008/156726 A1描述了作為抵御癌癥的TOK1抑制劑的 其它雜環(huán)化合物。
[0026] W0 2009/054941 A1描述了作為抵御癌癥的PDK1抑制劑的吡咯并吡啶衍生物。 [0027] IKKe和TBK1是絲氨酸/蘇氨酸激酶，它們彼此高度同源，并且與其它IkB激酶高度 同源。這兩種激酶在先天免疫系統(tǒng)中起到整合作用。Toll樣受體3和4以及RNA解螺旋酶RIG-I和MDA-5識別雙鏈RNA病毒，并且導(dǎo)致TRIF-TBKl/IKKe-IRF3信號級聯(lián)反應(yīng)的活化，這會引 起I型干擾素響應(yīng)。
[0028] 在2007年，Boehm等人描述了作為新的乳癌的癌基因的IKKe [J ? S ? Boehm等人，Cel 1 129,1065-1079,2007]。對354種激酶有關(guān)其重演（recapitulate)Ras轉(zhuǎn)化表型以及MAPK激 酶Mek的活化形式的能力進行了研究。本文將IKKe鑒別為協(xié)作性癌基因（cooperative oncogene)〇
[0029]另外，作者能夠證明，在許多乳癌細胞系和腫瘤樣品中，IKBKE被擴增和過度表達。 在乳癌細胞中，借助于RNA干擾造成基因表達降低，從而引起細胞凋亡和減少其增殖。Eddy 等人在2005年獲得了類似的發(fā)現(xiàn)，其強調(diào)了 IKKe在乳癌疾病中的重要性[S. F. Eddy等人， Cancer Res.2005；65(24),11375-11383]〇
[0030] 在2006年第一次報道了TBK1的促腫瘤發(fā)生的作用。在包含251,000個cDNA的基因 文庫的篩選過程中，Korherr等人精確地確定了三種基因：TRIF、TBK1和IRF3,它們作為促血 管生成因子典型地參與了先天免疫防御[C.Korherr等人，PNAS，103,4240-4245,2006]。在 2006年，Chien等人[Y.Chien等人，Cell 127,157-170,2006]公開了下列內(nèi)容:使用致癌的 Ras，只可以將TBK1-/-細胞轉(zhuǎn)化至有限的程度，這表明，TBK1與Ras-介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化有關(guān)。此外， 他們能夠證明，在MCF-7和Panc-1細胞中，RNAi介導(dǎo)的TBK1的敲低引發(fā)細胞凋亡。Barbie等 人近來公開了 TBK1在帶有突變的K-Ras的許多癌細胞系中的實質(zhì)重要性，這說明了 TBK1干 預(yù)在相應(yīng)腫瘤中可以具有治療重要性[D.A.Barbie等人，Nature Letters 1-5,2009]。 [0031]由蛋白激酶所引起的疾病的特征在于這種蛋白激酶的異?；钚曰驒C能亢進。異常 活性涉及下列中的任何一種：（1)在通常不表達這些蛋白激酶的細胞中表達；（2)激酶表達 提高，這引起不希望有的細胞增殖，例如癌癥；（3)激酶活性提高，這引起不希望有的細胞增 殖，例如癌癥，和/或，相應(yīng)的蛋白激酶的機能亢進。機能亢進涉及以下情況之一:編碼某些 蛋白激酶的基因出現(xiàn)擴增，或產(chǎn)生可能與細胞增殖疾病有關(guān)的活性水平（即，細胞增殖疾病 的一或多種癥狀的嚴重程度隨激酶水平的提高而提高）。蛋白激酶的生物利用度也可以受 到該激酶的一組結(jié)合蛋白是否存在的影響。
[0032] 可以使用根據(jù)本發(fā)明的化合物治療的最重要的癌癥類型包括:結(jié)腸直腸癌、小細 胞肺癌、非小細胞肺癌、多發(fā)性骨髓瘤以及腎細胞癌和子宮內(nèi)膜癌，特別地也包括PTEN發(fā)生 突變的癌癥類型，尤其是乳癌、前列腺癌和惡性膠質(zhì)瘤。
[0033] 另外，根據(jù)本發(fā)明的化合物可用于在某些現(xiàn)有的癌癥化療和放療中獲得累加或協(xié) 同效果，和/或，恢復(fù)某些現(xiàn)有癌癥化療和放療的效果。
[0034] 式I的化合物還是指這些化合物的水合物和溶劑化物，此外，還包括可藥用衍生 物。
[0035] 本發(fā)明還涉及這些化合物的光學(xué)活性形式(立體異構(gòu)體）、鹽、對映體、外消旋體、 非對映體以及水合物和溶劑化物?；衔锏娜軇┗锸侵付栊匀軇┓肿蛹雍显诨衔锷希?這是由于它們相互的引力而形成的。例如，溶劑化物是單或二水合物或醇化物。
[0036] 本發(fā)明自然地還涉及根據(jù)本發(fā)明化合物的鹽的溶劑化物。
[0037] 可藥用衍生物是指，例如，根據(jù)本發(fā)明的化合物的鹽以及所謂的前藥化合物。
[0038] 前藥衍生物是指借助于例如烷基或酰基、糖或寡肽所修飾的式I的化合物，其可在 有機體中快速地裂解，以形成有效的根據(jù)本發(fā)明的化合物。
[0039] 這些還包括根據(jù)本發(fā)明化合物的可生物降解的聚合物衍生物，例如， Int ? J ? Pharm ? 115，61-67 (1995)所描述的衍生物。
[0040] 表達"有效量"表示在組織、系統(tǒng)、動物或人中引起生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)(其是例如研 究人員或醫(yī)師所尋找或希望的）的藥物或藥物活性化合物的量。
[0041] 此外，表達"治療有效量"代表這樣的量，與沒有接受該量的相應(yīng)受試者相比較，其 具有下列后果： 改善治療，治愈、預(yù)防或消除疾病、綜合癥、病癥、不適、障礙或副作用，或減輕疾病、病 癥或障礙的進展。
[0042] 表達"治療有效量"還包括有效提高正常生理功能的量。
[0043] 本發(fā)明還涉及式I的化合物的混合物的用途，例如，兩種非對映體的混合物，例如， 比例為1:1、1:2、1:3、1:4、1 :5、1:10、1:100或1:1000的混合物。
[0044] 尤其優(yōu)選立體異構(gòu)化合物的混合物。
[0045] 本發(fā)明涉及式I的化合物和其鹽、以及制備式I的化合物和其藥用鹽、互變異構(gòu)體 和立體異構(gòu)體的方法，其特征在于 將式II的化合物
其中R1和R3具有權(quán)利要求1所示的含義，且R2表示氮雜叼丨噪保護基， 與4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環(huán)戊烷在Masuda反應(yīng)中反應(yīng)，并使形成的作為中 間體的硼酸頻那醇酯與式III的化合物在Suzuki反應(yīng)中反應(yīng) X-R III， 其中，X代表Cl、Br或I， 且R具有權(quán)利要求1所示的含義， 和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)變?yōu)樗柠}中的一種。
[0046] 在上文和下文中，基團R、R\R2和R3具有式I所示的含義，除非另外明確表明。
[0047] A代表烷基，其是直鏈(線性)或支鏈的，并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(：原 子。優(yōu)選，A代表甲基，此外，代表乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，此外， 還代表戊基，1 _、2-或3_甲基丁基，1，1_、1，2_或2，2_二甲基丙基，1_乙基-丙基，己基，1_、 2_、3_或4_甲基戊基，1，1_、1，2_、1，3_、2，2_、2，3_或 3，3_二甲基 丁基，1_ 或 2_ 乙基丁基，1_ 乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2_或1，2,2_三甲基丙基，進一步優(yōu)選，例如，三 氟甲基。
[0048]極其優(yōu)選，A代表具有1、2、3、4、5或6個C原子的烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1_三氟乙基。
[0049] A中的一或兩個CH和/或CH2基團還可以被N、0或S原子替代，和/或，被-CH = CH-基 團替代。由此，A還表示，例如，2-甲氧基乙基或2-羥乙基。
[0050] 此外，A優(yōu)選代表具有1-6個C原子的直鏈或支鏈烷基，其中，除此之外，1-7個H原子 可以被F替代。
[00511優(yōu)選，A'代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，此外，還代 表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
[0052] 優(yōu)選，R代表吲唑-3-、_4-或-7-基，咪唑并[l，2_a]嘧啶-3-或-5-基，噌啉-4-、_5-或-8-基，異喹啉-1-、-4-、-5-或-6-基，1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-、-4-或-7-基，1H-吡咯并 [2，3-c ]吡啶-3-、-4-或-7-基，呋喃并[2，3-c ]吡啶-3-、-4-或-7-基，呋喃并[3，2-b ]吡啶-3-或-7-基，2，6-萘啶-1-或-4-基，2，7-萘啶-4-基，吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-或8-基，每個上 述基團是未取代的，或被R 5單取代； 氨基喹啉-4-、-5-或-8-基； 1，8-萘啶_4_基，其是未取代的或在7位被R5單取代，或者1，8-萘啶_4_基，其可以在2位 被下列取代:A、0R6或N(R6)2。
[0053] R1特別優(yōu)選代表H、甲基、乙基或丙基