一種氟取代嘧啶類化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明設(shè)及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種氣取代喀晚類化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】：
[0002] 喀晚類化合物是廣泛的存在與人體W及各種生命體中的重要的雜環(huán)化合物，在生 理及藥理上都占有較高地位?？ν眍惢衔锸轻t(yī)藥、農(nóng)藥的合成中間體，W喀晚環(huán)為基礎(chǔ)可 W制備出多種化合物，均具有卓越的生物活性W及藥理作用，比如具有促進(jìn)植物生長(zhǎng)，制備 殺蟲、除草劑W及抗菌消炎等作用。因此，該類化合物的合成制備早已引起學(xué)者的廣泛關(guān) 注。
[0003] 中國(guó)專利CN201310087939.1公開了一種5-氣尿喀晚藥物中間體:5-氣尿喀晚-1-甲醒的合成方法。式n所示的5-氣尿喀晚溶于聚乙二醇中，加入過(guò)量的甲酸，加熱至100-150°C進(jìn)行反應(yīng)，TLC跟蹤檢測(cè)至反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液經(jīng)后處理制得所述5-氣尿喀 晚-1-甲醒。
[0004] CN201110169997.X提供了一種2-氯基-5-氨基喀晚的制備方法。具體為基 喀晚鹽酸鹽為原料，經(jīng)硝化，得到2-徑基-5-硝基喀晚；2-徑基-5-硝基喀晚經(jīng)消去加成，得 到2-氯-5-硝基喀晚;2-氯-5-硝基喀晚經(jīng)氯基取代，得到2-氯基-5-硝基喀晚;2-氯基-5-硝 基喀晚在光照下還原，得到2-氯基-5-氨基喀晚。本發(fā)明所采用的合成路線簡(jiǎn)單(僅4步），原 料便宜易得，反應(yīng)條件溫和，中間體及產(chǎn)品易分離，產(chǎn)率較高。

【發(fā)明內(nèi)容】
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[0005] 本發(fā)明設(shè)及一種氣取代喀晚類化合物的制備方法，在新型高效的多組分催化體系 的催化下，直接一步反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物，提高了分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)的選擇性，使目標(biāo)產(chǎn)物的收 率提高。本方法還具有操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)所需環(huán)境條件溫和等優(yōu)點(diǎn)，具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用價(jià) 值。
[0006] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用W下技術(shù)方案：
[0007] -種氣取代喀晚類化合物的制備方法，其特征在于，反應(yīng)機(jī)理如下：在堿性條件 下，化合物I經(jīng)催化劑催化后，產(chǎn)生閉環(huán)效應(yīng)，并與氣化劑發(fā)生氣取代反應(yīng)，生成化合物n。
[000引
[0009] 其中R為打-Cs烷基、&-C6烷氧基。
[0010] 作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，其中所述Ci-Cs烷基為含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈 烷基。
[0011] 作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，其中所述Ci-Cs烷氧基為含有1-6個(gè)碳原子W及一個(gè)氧 原子的直鏈或支鏈烷基。
[0012] 作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，其中所述制備方法的具體操作步驟為:將化合物I溶解 于四氨巧喃中，加入氣化劑和催化劑，攬拌均勻，升高溫度到100-120°C，回流反應(yīng)化，反應(yīng) 結(jié)束;過(guò)濾，用飽和食鹽水洗涂3次后，加入乙酸乙醋充分震蕩萃取后，干燥濃縮，過(guò)硅膠層 析柱，W等體積比的丙酬-氯仿混合液進(jìn)行沖洗后得到化合物n。
[0013] 作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，其中所述氣化劑為N-氣代雙苯橫酷胺與S氣艦甲燒的 摩爾比為7:2的混合物。
[0014] 作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，其中所述催化劑為乙締基二茂鐵與乙酸儀的摩爾比為 2:5的混合物。
[0015] 作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，所述化合物I與催化劑的摩爾比為1:0.08-0.15。
[0016] 作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，所述化合物I與氣化劑的摩爾比為1:1.5-1.8。
[0017] 本發(fā)明具有W下有益效果：
[0018] 本發(fā)明所述的本發(fā)明所述的氣取代喀晚類化合物的制備方法，采用了新型的雙組 分催化體系，加大了閉環(huán)反應(yīng)的選擇性，大大的提高了反應(yīng)的速度。同時(shí)新的催化體系使得 反應(yīng)過(guò)程中對(duì)溫度的要求降低，在提高了目的產(chǎn)物的產(chǎn)出效率的同時(shí)也使得產(chǎn)物的純度更 高，具有廣泛的工業(yè)前景。
【具體實(shí)施方式】：
[0019] 為了更好的理解本發(fā)明，下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步說(shuō)明，實(shí)施例只用于解 釋本發(fā)明，不會(huì)對(duì)本發(fā)明構(gòu)成任何的限定。
[0020] 實(shí)施例1
[0021]
[0022]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，其中所述制備方法的具體操作步驟為：將化合物I IOOmmol溶解于四氨巧喃中，加入150-180mmol氣化劑和8-15mmol催化劑，攬拌均勻，升高溫 度到100-120°C，回流反應(yīng)化，反應(yīng)結(jié)束;過(guò)濾，用飽和食鹽水洗涂3次后，加入乙酸乙醋充分 震蕩萃取后，干燥濃縮，過(guò)硅膠層析柱，W等體積比的丙酬-氯仿混合液進(jìn)行沖洗后得到化 合物n。
[0023] 其中目標(biāo)產(chǎn)物的純度為89.1 %-96.4%，產(chǎn)率為92.5%-98.2%。
[0024] 連施例2
[0025
[0026] 作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，其中所述制備方法的具體操作步驟為：將化合物I IOOmmol溶解于四氨巧喃中，加入150-180mmol氣化劑和8-15mmol催化劑，攬拌均勻，升高溫 度到100-120°C，回流反應(yīng)化，反應(yīng)結(jié)束;過(guò)濾，用飽和食鹽水洗涂3次后，加入乙酸乙醋充分 震蕩萃取后，干燥濃縮，過(guò)硅膠層析柱，W等體積比的丙酬-氯仿混合液進(jìn)行沖洗后得到化 合物n。
[0027] 其中目標(biāo)產(chǎn)物的純度為89.1 %-96.4%，產(chǎn)率為92.5%-98.2%。
[002引實(shí)施例3
[0029]
123 作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，其中所述制備方法的具體操作步驟為：將化合物I IOOmmol溶解于四氨巧喃中，加入150-180mmol氣化劑和8-15mmol催化劑，攬拌均勻，升高溫 度到100-120°C，回流反應(yīng)化，反應(yīng)結(jié)束;過(guò)濾，用飽和食鹽水洗涂3次后，加入乙酸乙醋充分 震蕩萃取后，干燥濃縮，過(guò)硅膠層析柱，W等體積比的丙酬-氯仿混合液進(jìn)行沖洗后得到化 合物n。 2 其中目標(biāo)產(chǎn)物的純度為89.1 %-96.4%，產(chǎn)率為92.5%-98.2%。 3 實(shí)施例4
[003
[0034] 作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，其中所述制備方法的具體操作步驟為：將化合物I IOOmmol溶解于四氨巧喃中，加入150-180mmol氣化劑和8-15mmol催化劑，攬拌均勻，升高溫 度到100-120°C，回流反應(yīng)化，反應(yīng)結(jié)束;過(guò)濾，用飽和食鹽水洗涂3次后，加入乙酸乙醋充分 震蕩萃取后，干燥濃縮，過(guò)硅膠層析柱，W等體積比的丙酬-氯仿混合液進(jìn)行沖洗后得到化 合物n。
[0035] 其中目標(biāo)產(chǎn)物的純度為89.1 %-96.4%，產(chǎn)率為92.5%-98.2%。
[0036] 實(shí)施例5
[0037]
[003引作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，其中所述制備方法的具體操作步驟為：將化合物I IOOmmol溶解于四氨巧喃中，加入150-180mmol氣化劑和8-15mmol催化劑，攬拌均勻，升高溫 度到100-120°C，回流反應(yīng)化，反應(yīng)結(jié)束;過(guò)濾，用飽和食鹽水洗涂3次后，加入乙酸乙醋充分 震蕩萃取后，干燥濃縮，過(guò)硅膠層析柱，W等體積比的丙酬-氯仿混合液進(jìn)行沖洗后得到化 合物n。
[0039] 其中目標(biāo)產(chǎn)物的純度為89.1 %-96.4%，產(chǎn)率為92.5%-98.2%。
[0040] 實(shí)施例6
[0041]
[0042] 作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，其中所述制備方法的具體操作步驟為：將化合物I IOOmmol溶解于四氨巧喃中，加入150-180mmol氣化劑和8-15mmol催化劑，攬拌均勻，升高溫 度到100-120°C，回流反應(yīng)化，反應(yīng)結(jié)束;過(guò)濾，用飽和食鹽水洗涂3次后，加入乙酸乙醋充分 震蕩萃取后，干燥濃縮，過(guò)硅膠層析柱，W等體積比的丙酬-氯仿混合液進(jìn)行沖洗后得到化 合物n。
[0043] 其中目標(biāo)產(chǎn)物的純度為89.1 %-96.4%，產(chǎn)率為92.5%-98.2%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種氟取代嘧啶類化合物的制備方法，其特征在于，反應(yīng)機(jī)理如下：在堿性條件下， 化合物I經(jīng)催化劑催化后，產(chǎn)生閉環(huán)效應(yīng)，并與氟化劑發(fā)生氟取代反應(yīng)，生成化合物Π ;其中1?為&-〇5烷基、&-C6烷氧基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟取代嘧啶類化合物的制備方法，其特征在于，其中所述&-C6 烷基為含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟取代嘧啶類化合物的制備方法，其特征在于，其中所述&-C6 烷氧基為含有1-6個(gè)碳原子以及一個(gè)氧原子的直鏈或支鏈烷基。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟取代嘧啶類化合物的制備方法，其特征在于，其中所述制備 方法的具體操作步驟為:將化合物I溶解于四氫呋喃中，加入氟化劑和催化劑，攪拌均勻，升 高溫度到100-120°C，回流反應(yīng)6h，反應(yīng)結(jié)束;過(guò)濾，用飽和食鹽水洗滌3次后，加入乙酸乙酯 充分震蕩萃取后，干燥濃縮，過(guò)硅膠層析柱，以等體積比的丙酮-氯仿混合液進(jìn)行沖洗后得 到化合物Π 。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的氟取代嘧啶類化合物的制備方法，其特征在于，其中所述氟化 劑為N-氟代雙苯磺酰胺與三氟碘甲烷的摩爾比為7:2的混合物。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的氟取代嘧啶類化合物的制備方法，其特征在于，其中所述催化 劑為乙烯基二茂鐵與乙酸鎳的摩爾比為2:5的混合物。7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的氟取代嘧啶類化合物的制備方法，其特征在于，所述化合物I 與催化劑的摩爾比為1: 〇. 08-0.15。8. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的氟取代嘧啶類化合物的制備方法，其特征在于，所述化合物I 與氟化劑的摩爾比為1:1.5-1.8。9. 權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的所述的氟取代嘧啶類化合物的制備方法所制備得到的 氟取代嘧啶類化合物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種氟取代嘧啶類化合物及其制備方法，其特征在于，反應(yīng)機(jī)理如下：在堿性條件下，化合物Ⅰ經(jīng)催化劑催化后，產(chǎn)生閉環(huán)效應(yīng)，并與氟化劑發(fā)生氟取代反應(yīng)，生成化合物Ⅱ，其中R為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。該制備方法，在新型高效的多組分催化體系的催化下，直接一步反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物，提高了分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)的選擇性，使目標(biāo)產(chǎn)物的收率提高。本方法還具有操作簡(jiǎn)便，反應(yīng)所需環(huán)境條件溫和等優(yōu)點(diǎn)，具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。
【IPC分類】C07D239/22
【公開號(hào)】CN105669562
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610210454
【發(fā)明人】葉芳
【申請(qǐng)人】葉芳
【公開日】2016年6月15日
【申請(qǐng)日】2016年4月5日