一種厄他培南側(cè)鏈的改良制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及的是一種碳青霉烯類抗生素側(cè)鏈的制備方法，具體是一種N-保護(hù)的厄 他培南側(cè)鏈的改良制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 3-[[(2S，4S)-4-巰基-1-對(duì)硝基芐氧羰基-2-比咯烷基]甲?；鵠氨基苯甲酸是一 種新型碳青霉烯抗生素厄他培南側(cè)鏈，厄他培南（Ertap enem，MK-0826，L-749,商品名 Invanztm)為美國(guó)Merck公司研發(fā)的新型廣譜長(zhǎng)效1β-甲基碳青霉稀類抗生素，分別于2001 年11月與2002年4月在美國(guó)和歐洲上市。本品具有良好的抗菌活性和藥代動(dòng)力學(xué)特性，對(duì)革 蘭氏陽(yáng)性與陰性需氧菌和厭氧菌都有顯著作用。
[0003] 現(xiàn)有厄他培南側(cè)鏈（1)的公開制備方法，如專利US5872250、W09802439、JP2009/ 007261及CN1800162等，公開的N-保護(hù)厄他培南側(cè)鏈的制備方法，反應(yīng)是在乙酸，丙酸等羧 酸類溶劑;或與二氯甲烷、1，2_二氯乙烷等鹵代烴類溶劑，乙腈等腈類溶劑，THF或乙醚等醚 類溶劑，乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯類溶劑，苯、甲苯等芳香烴類溶劑的組成的混合溶劑中進(jìn) 行;現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷：（1)以上述溶劑進(jìn)行反應(yīng)，得到的產(chǎn)品晶體性狀細(xì)小，包裹大量難 揮發(fā)的乙酸等溶劑，產(chǎn)品干燥難度較大，生產(chǎn)周期長(zhǎng)；（2)產(chǎn)品洗滌時(shí)，采用大量水洗滌乙 酸，造成廢水過(guò)多，污染環(huán)境;（3)而且溶劑回收利用難度較高，造成產(chǎn)品成本較高。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種簡(jiǎn)單，經(jīng)濟(jì)，環(huán)保且易 于工業(yè)化生產(chǎn)的改進(jìn)的厄他培南側(cè)鏈制備方法。因此，本發(fā)明以氨基保護(hù)的硫代內(nèi)酯(式I 所示)為原料，在酸性條件下，以單一飽和醇為反應(yīng)溶媒，與3_氨基苯甲酸反應(yīng)制備目標(biāo)化 合物。本發(fā)明選用單一飽和醇作為反應(yīng)溶媒，改善了產(chǎn)品晶體性狀，產(chǎn)品干燥快，縮短了生 產(chǎn)周期，單一溶劑回收較易;經(jīng)濟(jì)、安全、環(huán)保，更宜于工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模;反應(yīng)路線如流程1所 示：
[0005] 1 1
[0006] (P表示氨基保護(hù)基）
[0007] 所述方法，所選飽和醇為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和正丁醇等;選用溶劑的用量為 原料I的20~60倍，優(yōu)選30~50倍，以重量計(jì)。
[0008] 所述方法，所選酸為無(wú)機(jī)酸、有機(jī)飽和羧酸，其以任何合適濃度存在;所述無(wú)機(jī)酸 選自HC1，H2S〇4，H 3P〇4等，HC1可為濃鹽酸，HC1/醇溶液，優(yōu)選HC1/醇溶液:所述有機(jī)羧酸選自 甲酸、乙酸、丙酸等，優(yōu)選為乙酸。優(yōu)選地，所述酸的用量為原料I的10~50摩爾當(dāng)量，優(yōu)選20 ~30當(dāng)量。
[0009]所述方法，其特征在于:3-氨基苯甲酸的用量為原料I的0.90~1.5摩爾當(dāng)量，為保 證收率及產(chǎn)品質(zhì)量，優(yōu)選為1.02~1.1摩爾當(dāng)量。
[0010]所述方法，為防止氧化物(式2所示）生成，反應(yīng)時(shí)加入三丁基膦;三丁基膦用量為 原料I的1 %~10%，優(yōu)選為5%左右，以重量計(jì)。。
[0011
[0012] 所述方法，反應(yīng)溫度選擇40~100°C，優(yōu)選為60~80°C ;反應(yīng)時(shí)間選擇lh~10h，優(yōu) 選為2~5h。本發(fā)明選用單一飽和醇作為反應(yīng)溶媒，改善了產(chǎn)品晶體性狀，解決了難以產(chǎn)品 干燥的問(wèn)題，縮短了生產(chǎn)周期，單一溶劑回收容易；改良后制備方法經(jīng)濟(jì)、安全、環(huán)保，更宜 于工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 下面以P代表PNZ的原料I結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步闡述，但這些實(shí)施例不多 本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
[00M]實(shí)施例1:化合物!的制備
[0015] 在60°c條件下，向含有間氨基苯甲酸(9.45g，68.9mmol)的甲醇溶液200g中，加入 三丁基膦lg和4M HC1/甲醇液400ml，然后緩慢加入原料I (19.8g，64.28mmol)的甲醇溶液 220g，然后在同溫下攪拌反應(yīng)3h，將漿料反應(yīng)液冷卻并過(guò)濾，得到白色晶體，白色晶體用甲 醇洗滌，真空干燥，得到化合物1 27.8g，摩爾收率97 %，HPLC純度99.2 %
[0016] MS:446.1[M+1]、444.3[M_1]
[0017] 1H-NMR(400MHz,DMS0-d6)：5l.85(maH)^2.70(maH)^3.27(m,2H)^3.97(maH)^ 4.35(m，lH)、5.13(m，lH)、7.82(m，8H)、10.28(d，J = 9.0Hz，lH).
[0018] 實(shí)施例2:化合物2的制備
[0019] 在70°c條件下，向含有間氨基苯甲酸（5 · 59g，40 · 8mmo 1)的乙醇溶液120g中，加入 三丁基膦〇 . 5g和4M HC1/7醇液200ml，然后緩慢加入原料I (12.32g40mmol)的乙醇溶液 150g，然后在同溫下攪拌反應(yīng)2.5h，將漿料反應(yīng)液冷卻并過(guò)濾，得到白色晶體，白色晶體用 乙醇洗滌，真空干燥，得到化合物1 16.8g，摩爾收率94.8%，HPLC純度99.4%
[0020]實(shí)施例3:化合物2的制備
[0021 ] 在80°C條件下，向含有間氨基苯甲酸（11.18g，81.6mmol)的丙醇溶液150g中，加入 三丁基膦1.2g和乙酸140g，然后緩慢加入原料I (24.64g，80mmol)的丙醇溶液400g，然后在 同溫下攪拌反應(yīng)2h，將漿料反應(yīng)液冷卻并過(guò)濾，得到白色晶體，白色晶體用丙醇洗滌，真空 干燥，得到化合物1 34.25g，摩爾收率96 %，HPLC純度99.5 %。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式1所示的厄他培南側(cè)鏈制備方法 所述方法包括，W氨基保護(hù)的硫代內(nèi)醋（式I所示)為原料，在酸性條件下，選用單一飽 和醇為反應(yīng)溶媒，與3-氨基苯甲酸反應(yīng)制備目標(biāo)化合物。(P表示氨基保護(hù)基）。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于:飽和醇選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和正下 醇等。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于:選用溶劑的用量為原料I的20~60倍，優(yōu)選30 ~50倍，W重量計(jì)。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于:所選酸為無(wú)機(jī)酸、有機(jī)飽和簇酸，其W任何合 適濃度存在，優(yōu)選地，所述酸的用量為原料I的10~50摩爾當(dāng)量，優(yōu)選20~30摩爾當(dāng)量。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于:所述無(wú)機(jī)酸選自HC1，出S化，曲P〇4等，優(yōu)選肥1; 所述有機(jī)簇酸選自甲酸、乙酸、丙酸等，優(yōu)選為乙酸。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述方法，其特征在于:HC1可為濃鹽酸，HC1/醇溶液。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于:3-氨基苯甲酸的用量為原料I的0.90~1.5摩 爾當(dāng)量，為保證收率及產(chǎn)品質(zhì)量，優(yōu)選為1.02~1.1摩爾當(dāng)量。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于下基麟用量為原料的1 %~10%，優(yōu)選為 5%左右。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于:反應(yīng)溫度選擇40~100°C，優(yōu)選為60~80°C。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于:反應(yīng)時(shí)間選擇比~lOh，優(yōu)選為2~化。11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于:反應(yīng)的產(chǎn)物W飽和醇溶劑洗涂即得目標(biāo)化 合物。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種改進(jìn)的碳青霉烯化合物厄他培南側(cè)鏈(式1所示)的制備方法。所述方法包括以氨基保護(hù)的硫代內(nèi)酯(式I所示)為原料，在酸性條件下，以單一飽和醇為反應(yīng)溶媒，與3-氨基苯甲酸反應(yīng)制備目標(biāo)化合物。本發(fā)明選用單一飽和醇作為反應(yīng)溶媒，改善了產(chǎn)品晶體性狀，縮短了生產(chǎn)周期，經(jīng)濟(jì)、安全、環(huán)保，更宜于工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模。
【IPC分類】C07D207/16
【公開號(hào)】CN105566193
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510942837
【發(fā)明人】張艷玲, 秦玉君, 米國(guó)瑞
【申請(qǐng)人】邯鄲市康瑞生物科技有限公司
【公開日】2016年5月11日
【申請(qǐng)日】2015年12月18日