2-芳基-3-酰胺基-1,3-苯并惡嗪類化合物及其制備和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新型2-芳基-3-酰胺基-1，3-苯并惡嗪類化合物的合成方法及其 殺菌活性。屬于農(nóng)藥領(lǐng)域
【背景技術(shù)】
[0002] 1，3_苯并惡嗪就是一類含有氮氧雜原子的環(huán)化合物，具有廣泛抗癌、抗腫瘤、鎮(zhèn) 痛、殺蟲和殺菌等生物活性。2002年LotharHeinisch等報道了一類1，3_苯并惡嗪-2,4-二 酮衍生物，并針對性的測試了其對革蘭氏陰性桿菌的抗菌活性，對S.麥芽GN12873表現(xiàn)極高 的抗菌活性，遠(yuǎn)超過氨芐青霉素，阿洛西林的活性以及一定程度上的美羅培南的活性。2010 年Shahil等人采用曼尼希反應(yīng)合成了 3,4_二烷基取代1，3_苯并惡嗪類化合物，并用食品中 毒技術(shù)測試了其殺蟲活性和抑菌活性，結(jié)果顯示大部分化合物均具有殺蟲和抑菌活性。 2011年YuriKlimochkin等人合成了三唑稠合的1,3-苯并惡嗪，篩選了其對正痘病毒的抗 毒活性，半致死濃度達O.OOSmUOll年MymoonaAkhter等人通過Mannich反應(yīng)合成了3-芳 基-1，3-苯并惡嗪類化合物，同時研究了它們的消炎鎮(zhèn)痛活性，通過結(jié)構(gòu)篩選，對大鼠足跖 腫脹抑制率分別為74.8%，對醋酸誘導(dǎo)的小鼠扭體反應(yīng)的防護率為57.4%，嚴(yán)重程度指數(shù) (51)為0.08。2013年￥丨1?^6&坪等人報道了~原子上連有黃酮結(jié)構(gòu)的1，3-苯并噁嗪類衍生 物，在體外測試了化合物對人乳腺癌細(xì)胞系MCF-7的抗腫瘤活性，研究表明，當(dāng)取代基為甲 氧基和氯時的活性最好，其半抑制濃度（IC50)分別為8.01、12.03yiL2015年Tang等人報道 了2,3,6(8)_三取代1，3_苯并惡嗪的合成及殺菌活性研究，結(jié)果顯示出大多數(shù)化合物顯示 出中等至良好的活性，部分化合物對稻瘟病菌的活性最好，防效達78.6%。另一方面，酰胺 類化合物具有殺菌活性，有一些商品化的殺菌劑如甲霜靈（酰苯胺類）、萎銹靈（丁烯酰胺 類）、嗎胺靈(三氯乙基酰胺類)等。但是文獻中沒有報道過3-酰胺基取代的1，3_苯并惡嗪類 化合物的合成和殺菌活性。
[0003] 并且，目前1，3_苯并惡嗪的合成方法主要采用苯酚、胺和甲醛為原料通過Mannich 類型反應(yīng)來制備，主要的催化劑有311(：14、113(：1、18〇!1』?34七2〇等，這些方法的缺點是反應(yīng) 時間長、產(chǎn)率低、催化劑用量大，從而造成成本較高，并且所合成的化合物往往在惡嗪環(huán)的 2_位沒有取代基。
[0004]因此，我們設(shè)計一類新型2-芳基-3-酰胺基-1，3_苯并惡嗪類化合物，并研究其合 成方法，測定其殺菌活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的主要針對以上方法的不足提供一類新型2-芳基-3-酰胺基-1，3-苯并惡 嗪類化合物及其合成方法，用N-取代-2-(2-羥基芐基)氨基乙酰胺直接與芳醛反應(yīng)，用一種 新型催化劑三氟甲磺酸鑭(La(03SCF3)3)取代了傳統(tǒng)催化劑如SnCl4、TMSCl等，大大提高了 反應(yīng)的產(chǎn)率，且催化劑的用量降低到5%mol，從而降低了生產(chǎn)成本。
[0006]本發(fā)明提供具有通式(I)的2-芳基-3-酰胺基-1，3-苯并惡嗪類化合物：
[0008] 其中R1是苯基，C1-C3烷基苯基，C1-C3烷氧基苯基，苯基C1-C3亞烷基，C1-C3烷基 苯基C1-C3亞烷基，或C1-C3烷氧基苯基C1-C3亞烷基。
[0009] 優(yōu)選的是，R1是苯基，C1-C2烷基苯基，C1-C2烷氧基苯基，苯基C1-C2亞烷基，C1-C2 烷基苯基C1-C2亞烷基，或C1-C2烷氧基苯基C1-C2亞烷基。
[0010]優(yōu)選的是，R1是：
[0011] CeHs, C6H5CH2,0-CH3C6H4CH2,111-CH3C6H4CH2, P-CH3C6H4CH2,0-CH3OC6H4CH2, m-CH3OC6H4CH2，P-CH3OC6H4CH2，0-CH3C6H4，m-CH3C6H4，P-CH3C6H4，0-CH3OC6H4，m-CH30C6H4，或p-CH30C6H4〇
[0012]優(yōu)選的是，R1是C6H5CH2，-NO2是P-NO2; R1是0-CH3C6H4CH2，-NO2是P-NO2; R1是p-CH3C6H4CH2，-NO2是m-N〇2，或p-N〇2; R1是0-CH3OC6H4CH2，-NO2是m-N〇2; R1是m-CH3〇C6H4CH2，-N02 是0-NO2，或p_N〇2; R1是P-CH3OC6H4CH2，-NO2是m-N〇2; R1是0-CH3C6H4，-NO2是0-NO2，或m-N〇2; R1 是P-CH3C6H4，-NO2是0-NO2，或m-N〇2; R1是P-CH3OC6H4，-NO2是0-NO2，或m-N〇2〇
[0013]更優(yōu)選的是，所述化合物選自：
[0014] 1)2-(4-硝基苯基)-3-(芐基氨基甲?；谆?-l，3-苯并惡嗪：
[0016] 2)2-(4-硝基苯基)-3-(2-甲基芐基氨基甲?；谆?-1，3_苯并惡嗪：
[0018] 3)2-(3-硝基苯基)-3-(4-甲基芐基氨基甲?；谆?-1，3_苯并惡嗪：
[0020] 4)2-(4-硝基苯基)-3-(4-甲基芐基氨基甲酰基甲基)-1，3_苯并惡嗪：
[0022] 5)2-(3-硝基苯基)-3-(2-甲氧基芐基氨基甲?；谆?-1，3_苯并惡嗪：
[0024] 6)2-(2-硝基苯基)-3-(3-甲氧基芐基氨基甲?；谆?-1，3_苯并惡嗪：
[0026] 7)2-(4-硝基苯基)-3-(3-甲氧基芐基氨基甲?；谆?-1，3_苯并惡嗪：
[0028] 8)2-(3-硝基苯基)-3-(4-甲氧基芐基氨基甲?；谆?-1，3_苯并惡嗪：
[0030] 9)2-(2-硝基苯基)-3-(2-甲基苯基氨基甲?；谆?-1，3_苯并惡嗪：
[0032] 10)2-(3-硝基苯基)-3-(2-甲基苯基氨基甲?；谆?-1，3_苯并惡嗪：
[0034] 11)2-(2-硝基苯基)-3-(4-甲基苯基氨基甲?；谆?-1，3_苯并惡嗪：
[0036] 12)2-(3-硝基苯基)-3-(4-甲基苯基氨基甲?；谆?-1，3_苯并惡嗪：
[0038] 13)2-(2-硝基苯基)-3-(4-甲氧基苯基氨基甲?；谆?-1，3_苯并惡嗪：
[0040] 14)2-(3-硝基苯基)-3-(4-甲氧基苯基氨基甲?；谆?-1，3_苯并惡嗪：
[0042]本發(fā)明還提供制備上述通式（I)化合物的方法，該方法包括：由通式（II)的N-取 代-2-(2-羥基芐基)氨基乙酰胺化合物與通式（III)的硝基苯甲醛化合物進行氮雜縮醛反 應(yīng)：
[0044] 其中R1如上所定義。
[0045] 優(yōu)選的是，在添加三氟甲磺酸鑭(La(03SCF3)3)作為催化劑的情況下進行上述氮雜 縮醛反應(yīng)。
[0046] 優(yōu)選的是，上述方法包括：由通式（II)的N-取代-2-(2-羥基芐基)氨基乙酰胺化合 物與通式（III)的硝基苯甲醛化合物在有機溶劑(如CHC13和環(huán)己烷按照1:0.2-5、更優(yōu)選1: 0.5-2的體積比的混合溶劑）中在添加三氟甲磺酸鑭(La(0Tf)3)作為催化劑的情況下進行 氮雜縮醛反應(yīng)，分離，獲得通式(I)化合物。
[0047]優(yōu)選的是，上述方法包括：由通式（II)的N-取代-2-(2-羥基芐基)氨基乙酰胺化合 物與通式（III)的硝基苯甲醛化合物在有機溶劑(如CHC13和環(huán)己烷按照1:0.2-5、更優(yōu)選1: 0.5-2的體積比的混合溶劑）中在添加三氟甲磺酸鑭(La(03SCF3)3)作為催化劑的情況下進 行氮雜縮醛反應(yīng)，減壓脫去溶劑，添加水，然后萃取(例如用乙酸乙酯萃取(例如3次）），合并 有機層，所得有機層用亞硫酸鈉溶液(優(yōu)選飽和亞硫酸鈉溶液)或亞硫酸氫鈉溶液(優(yōu)選飽 和亞硫酸氫鈉溶液)洗滌(例如2次或3次）以除去過量的醛，有機層依次用水、飽和食鹽水洗 滌，將有機層干燥(例如用無水硫酸鈉干燥)和減壓脫出溶劑，然后重結(jié)晶，得到通式（I)的 化合物。
[0048] 本發(fā)明還提供上述化合物在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域或農(nóng)藥領(lǐng)域中作為殺菌化合物的用途。作為 農(nóng)藥。
[0049] 本發(fā)明提供的新型2-芳基-3-酰胺基-1，3-苯并惡嗪類化合物，具體優(yōu)選為2-(4-硝基苯基)_3_(芐基氨基甲?；谆?_1，3-苯并惡嗪，2_(4_硝基苯基)_3_( 2-甲基芐基氨 基甲酰基甲基)-1，3_苯并惡嗪，2-(3-硝基苯基)-3-(4-甲基芐基氨基甲?；谆?-1，3_苯 并惡嗪，2_(4_硝基苯基)-3-(4-甲基芐基氨基甲?；谆?_1，3-苯并惡嗪，2_(3_硝基苯 基)-3-(2-甲氧基芐基氨基甲?；谆?-1，3_苯并惡嗪，2-(2-硝基苯基)-3-(3-甲氧基芐 基氨基甲酰基甲基)-1，3_苯并惡嗪，2-(4-硝基苯基)-3-(3-甲氧基芐基氨基甲?；谆?-1，3_苯并惡嗪，2-(3-硝基苯基)-3-(4-甲氧基芐基氨基甲?；谆?-1，3_苯并惡嗪，2-(2-硝基苯基) _3_(2_甲基苯基氨基甲酰基甲基)_1，3-苯并惡嗪，2-(3-硝基苯基)_3_( 2-甲基 苯基氨基甲?；谆?-1，3_苯并惡嗪，2-(2-硝基苯基)-3-(4-甲基苯基氨基甲酰基甲基)-1，3-苯并惡嗪，2_(3_硝基苯基)_3_( 4-甲基苯基氨基甲?；谆?_1，3-苯并惡嗪，2_(2_硝 基苯基)-3-(4-甲氧基苯基氨基甲酰基甲基)-1，3_苯并惡嗪，2-(3-硝基苯基)-3-(4-甲氧 基苯基氨基甲?；谆?-1，3-苯并惡嗪。
[0050] 通過實驗證明本發(fā)明的上述新型2-芳基-3-酰胺基-1，3-苯并惡嗪類化合物對農(nóng) 作物的病害具有較好的殺菌活性，并且其合成材料易得，合成方法簡單。
[0051] 所要殺滅的病菌是小麥赤霉病菌、黃瓜灰霉病菌、辣椒疫霉病菌、油菜菌核病菌， 水稻紋枯病菌或稻瘟病菌。
[0052]對于其具體的合成方法，例如，其合成方法如反應(yīng)流程1所示，主要利用三氟甲磺 酸鑭(La(03SCF3)3)為催化劑，用量5%mol，以N-取代-2-(2-羥基芐基)氨基乙酰胺和硝基苯 甲醛為原料，在CHC13和環(huán)己烷(體積比為1:1)的混合溶劑中，80°C下反應(yīng)3h-4h，在后處理 過程中，加入亞硫酸鈉溶液洗滌除去過量的醛。具體過程如下：
[0053]在帶有回流冷凝管和干燥管的100mL圓底燒瓶中，加入N-取代-2-(2-羥基芐基)氨 基乙酰胺（2.0mmol)，硝基苯甲醛（2.2mmol)，CHCl3和環(huán)己烷的混合溶劑30mL(體積比為1: 1)，加入La(03SCF3)3(0.05mmol)。將反應(yīng)物加熱到80°C，并回流3h。反應(yīng)完全后減壓脫溶。加 入5