雜環(huán)化合物的制造方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物，特別是由下述式（6)表示的2,2,7,9-四甲基-2!1-吡喃 并[2, 3-g]喹啉的制造方法。

【背景技術(shù)】
[0003] 已知-7-羥甲基-2, 2, 9-三甲基-4-(苯乙胺基）-3,4-二氫-2H-吡喃 并[2, 3-g]喹啉-3-醇（化合物（9))顯示抗心律失常作用，有作為藥品使用的可能性（例 如參照專利文獻(xiàn)1)。
[0005] 作為化合物（9)的制造方法，已知例如將下述所示的2, 2-二甲基-2H-苯并吡 喃-6-胺（化合物（5))和2, 2, 7, 9-四甲基-2H-吡喃并[2, 3-g]喹啉（化合物（6))作為 制造中間體的制造方法。
[0006]
[0007] 上述化合物（6)可以通過例如以下的步驟來制造：首先如下所述，使1-氟-4-硝 基苯（化合物（10))與2-甲基-3-丁炔-2-醇（化合物（11))反應(yīng)來制造1-((2-甲 基-3- 丁炔-2-基）氧基）-4-硝基苯（化合物（12))(例如參照專利文獻(xiàn)2)。接著通過加 熱該化合物（12)向2, 2-二甲基-6-硝基-2H-苯并吡喃（化合物（13))衍生（例如參照 非專利文獻(xiàn)1、非專利文獻(xiàn)2)。將得到的化合物（13)的硝基在催化劑存在下還原，從而得 到2, 2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-胺（化合物（5))(例如參照專利文獻(xiàn)3)。進(jìn)一步使該化 合物（5)與3-戊烯-2-酮（化合物（8))反應(yīng)（喹啉環(huán)化），得到化合物（6)(例如參照專 利文獻(xiàn)1、非專利文獻(xiàn)3)。
[0009] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0010] 專利文獻(xiàn)
[0011] 專利文獻(xiàn)1 :國際公開第2005/090357號(hào)小冊(cè)子
[0012] 專利文獻(xiàn)2 :國際公開第2004/035520號(hào)小冊(cè)子
[0013] 專利文獻(xiàn)3 :國際公開第2004/020428號(hào)小冊(cè)子
[0014] 非專利文獻(xiàn)
[0015] 非專利文獻(xiàn) I :Journal of Med. chem.，34 (5)，1570, 199L
[0016] 非專利文獻(xiàn) 2 :Synthesis, (6)，707, 1995.
[0017] 非專利文獻(xiàn) 3 :Tetrahedron, 53(17)，6001，1997.

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 發(fā)明所要解決的課題
[0019] 然而，上述的制造方法在工業(yè)化方面存在使化合物（10)與化合物（11)反應(yīng)直至 得到化合物（13)為止的反應(yīng)需要長(zhǎng)時(shí)間、在還原化合物（13)的硝基時(shí)使用鉑、鈀等高價(jià)貴 金屬催化劑因而在制造成本這點(diǎn)上不利等諸多問題點(diǎn)，要求能夠解決這些問題的雜環(huán)化合 物的新的制造方法。
[0020] 即本發(fā)明的目的是提供作為雜環(huán)化合物的2, 2, 7, 9-四甲基-2H-吡喃并[2, 3-g] 喹啉的制造方法。
[0021] 用于解決課題的手段
[0022] 本發(fā)明人等深入研究，首先發(fā)現(xiàn)了作為2, 2, 7, 9-四甲基-2H-吡喃并[2, 3-g]喹 啉（化合物（6))的制造中間體的2, 2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-胺（化合物（5))的高效 的新合成方法。進(jìn)一步，本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)了涉及由化合物（5)得到化合物（6)的工序，能夠 以高效率得到高純度化合物（6)的制造方法，從而完成了本發(fā)明。
[0023] BP，本發(fā)明以以下的（I)~（VIII)為特征。
[0024] (I)由以下（a)~⑷的工序構(gòu)成的2, 2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-胺的制造方 法，其中，在以下的式（1)~（4)中，R1表示C P6烷基，
[0025] (a)使由式⑴表示的化合物與丙酮反應(yīng)，得到由式⑵表示的苯并二氫吡 喃-4-酮環(huán)衍生物的工序，
[0028] (b)將得到的苯并二氫吡喃-4-酮環(huán)衍生物還原，得到由式⑶表示的醇衍生物的 工序，
[0030] (c)將得到的醇衍生物脫水，得到由式⑷表示的苯并吡喃環(huán)衍生物的工序，
[0032] (d)將得到的苯并吡喃環(huán)衍生物水解，得到由式（5)表示的2, 2-二甲基-2H-苯并 吡喃-6-胺的工序，
[0034] (II)根據(jù)⑴所述的制造方法，R1是正丙基。
[0035] (III)由以下（e)~（f)的工序構(gòu)成的2, 2, 7, 9-四甲基-2H-吡喃并[2, 3-g]喹 啉的制造方法，
[0036] (e)使由式（5)表示的2, 2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-胺通過與3-戊烯-2-酮的 反應(yīng)而環(huán)化，得到由式（6)表示的2, 2, 7, 9-四甲基-2H-吡喃并[2, 3-g]喹啉的工序，
[0038] (f)將得到的2, 2, 7, 9-四甲基-2H-吡喃并[2, 3-g]喹啉鹽化，形成2, 2, 7, 9-四 甲基-2H-吡喃并[2, 3-g]喹啉鹽的結(jié)晶，將該鹽的結(jié)晶中和，得到更高純度的2, 2, 7, 9-四 甲基-2H-吡喃并[2, 3-g]喹啉的工序。
[0039] (IV)根據(jù)（III)所述的制造方法，其特征在于，在工序（f)中，通過使用了馬來酸 的鹽化，生成由下述式（7)表示的2, 2, 7, 9-四甲基-2H-吡喃并[2, 3-g]喹啉馬來酸鹽，
[0041] (V)由以下的（a)~（f)的工序構(gòu)成的2, 2, 7, 9-四甲基-2H-吡喃并[2, 3-g]喹 啉的制造方法，其中，在以下的式（1)~（4)中，R1表示C 烷基，
[0042] (a)使由式⑴表示的化合物與丙酮反應(yīng)，得到由式⑵表示的苯并二氫吡 喃-4-酮環(huán)衍生物的工序，
[0043]
[0044] (b)將得到的苯并二氫吡喃-4-酮環(huán)衍生物還原，得到由式⑶表示的醇衍生物的 工序，
[0046] (c)將得到的醇衍生物脫水，得到由式（4)表示的苯并吡喃環(huán)衍生物的工序，
[0048] ⑷將得到的苯并吡喃環(huán)衍生物水解，得到由式（5)表示的2, 2-二甲基-2H-苯并 吡喃-6-胺的工序，
[0050] (e)使得到的2, 2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-胺通過與3-戊烯-2-酮的反應(yīng)而環(huán) 化，得到由式（6)表示的2, 2, 7, 9-四甲基-2H-吡喃并[2, 3-g]喹啉的工序，
[0052] (f)將得到的2, 2, 7, 9-四甲基-2H-吡喃并[2, 3-g]喹啉鹽化，形成2, 2, 7, 9-四 甲基-2H-吡喃并[2, 3-g]喹啉鹽的結(jié)晶，將該鹽的結(jié)晶中和，得到更高純度的2, 2, 7, 9-四 甲基-2H-吡喃并[2, 3-g]喹啉的工序。
[0053] (VI)由式（2'）表示的化合物，
[0055] (VII)由式（3'）表示的化合物，
[0057] (VIII)由式（4'）表示的化合物，
[0059] 發(fā)明的效果
[0060] 根據(jù)本發(fā)明，能夠提供時(shí)間比現(xiàn)有的制造方法短且變?yōu)榈统杀?、適合工業(yè)規(guī)模上 的制造的雜環(huán)化合物的制造方法。
【具體實(shí)施方式】
[0061] 以下進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明。此外，本發(fā)明不受以下的實(shí)施方式限定，可以在本 申請(qǐng)權(quán)利要求書所記載的發(fā)明的范圍內(nèi)進(jìn)行各種變形而實(shí)施。
[0062] 本說明書中"η-"表示正，" i-"表示異，" S-"表示仲，" t-"表示叔。
[0063] 在本說明書中，所謂C1 6烷基，是指碳原子數(shù)1~6的烷基。前述烷基可以是直鏈 狀的，也可以是分支狀的。作為它的例子，可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
[0064] R1中的C i 6烷基優(yōu)選為C 2 4烷基（碳原子數(shù)2~4的烷基），更優(yōu)選為乙基、正丙 基、正丁基或異丙基，進(jìn)一步優(yōu)選為正丙基。
[0065] 本發(fā)明的制造方法所包含的各制造工序的概要示于以下的流程。其中，在下述流 程中，作為化合物（1)~化合物（4)的具體例子，記載了式（1)~（4)中的R 1為正丙基的 化合物（Γ )~化合物（4'），且記載了使用馬來酸形成化合物（6)的鹽的例子。
[0066]
[0067] 以下，在本說明書中，根據(jù)需要將工序（i)稱為"苯并二氫吡喃-4-酮環(huán)化工序"、 工序（ii)稱為"還原工序"、工序（iii)稱為"脫水工序"、工序（iv)稱為"水解工序"、工序 (V)稱為"喹啉環(huán)化工序"、工序（vi)稱為"鹽化工序"、工序（vii)稱為"中和工序"。另外， 工序⑴的反應(yīng)稱為"苯并二氫吡喃-4-酮環(huán)化反應(yīng)"、工序（ii)的反應(yīng)稱為"還原反應(yīng)"、 工序（iii)的反應(yīng)稱為"脫水反應(yīng)"、工序（iv)的反應(yīng)稱為"水解反應(yīng)"、工序（V)的反應(yīng)稱 為"喹啉環(huán)化反應(yīng)"、工序（vi)的反應(yīng)稱為"鹽化反應(yīng)"、工序（vii)的反應(yīng)稱為"中和反應(yīng)"。
[0068] 以下對(duì)各工序依序進(jìn)行說明。此外，對(duì)于以下所示的溶劑、反應(yīng)試劑的添加順序和 操作順序，不限定而可以變更順序來進(jìn)行。
[0069] ⑴苯并二氫吡喃-4-酮環(huán)化工序
[0070] 首先，對(duì)使化合物（1)與丙酮反應(yīng)而得到苯并二氫吡喃-4-酮環(huán)衍生物（化合物 (2))的苯并二氫吡喃-4-酮環(huán)化工序進(jìn)行說明。優(yōu)選首先將化合物⑴溶解于溶劑，然后 使其與丙酮反應(yīng)。
[0071] 至于在苯并二氫吡喃-4-酮環(huán)化工序中可以使用的溶劑，只要能實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目 標(biāo)效果就不限定，但在使反應(yīng)有效地進(jìn)行這方面，優(yōu)選使用醇溶劑（例如，甲醇、乙醇、正丙 醇、異丙醇）。其中，更優(yōu)選使用甲醇、乙醇、正丙醇。
[0072] 溶劑的使用量無特別限制，相對(duì)于化合物（1)為0. 1質(zhì)量倍~100質(zhì)量倍的量，更 優(yōu)選為〇. 5質(zhì)量倍~50質(zhì)量倍的量，進(jìn)一步優(yōu)選為1質(zhì)量倍~20質(zhì)量倍的量。
[0073] 與化合物⑴反應(yīng)的丙酮的使用量無特別限制，相對(duì)于化合物⑴為0. 1摩爾當(dāng) 量~20摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選為0. 5摩爾當(dāng)量~10摩爾當(dāng)量，進(jìn)一步優(yōu)選為1摩爾當(dāng)量~5摩 爾當(dāng)量。
[0074] 在提高反應(yīng)性這方面，本工序優(yōu)選在堿的存在下反應(yīng)。作為堿優(yōu)選有機(jī)堿，更優(yōu)選 5元環(huán)或6元環(huán)的含氮環(huán)狀有機(jī)堿，進(jìn)一步優(yōu)選吡咯烷。
[0075] 堿的使用量無特別限制，相對(duì)于化合物（1)為0.1摩爾當(dāng)量~10摩爾當(dāng)量，更優(yōu) 選為〇. 5摩爾當(dāng)量~5摩爾當(dāng)量，進(jìn)一步優(yōu)選為1摩爾當(dāng)量~3摩爾當(dāng)量。
[0076] 苯并二氫吡喃-4-酮環(huán)化工序中的反應(yīng)溫度無特別限制，優(yōu)選為0°C~使用的溶 劑的沸點(diǎn)的范圍的任意溫度。在使反應(yīng)有效率地進(jìn)行這方面，優(yōu)選以50°C~溶劑的沸點(diǎn)的 范圍的任意溫度進(jìn)行。
[0077] 另外，苯并二氫吡喃-4-酮環(huán)化工序的反應(yīng)時(shí)間只要是對(duì)消耗反應(yīng)基質(zhì)充分的時(shí) 間就無特別限制，優(yōu)選為10分鐘~24小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選為30分鐘~6小時(shí)。
[0078] 反應(yīng)后，得到的化合物（2)的分離、精制可以通過常法進(jìn)行。例如，可以通過溶劑 萃取、硅膠柱色譜法、高效液相色譜法、結(jié)晶化等公知的方法進(jìn)行。另外，反應(yīng)后，也可以將 得到的化合物（2)的溶液直接用于接下來的工序。
[0079] (ii)還原工序
[0080] 接著，對(duì)將由前工序得到的苯并二氫吡喃-4-酮衍生物（化合物⑵）的羰基還原 而得到醇衍生物（化合物（3))的還原工序進(jìn)行說明。優(yōu)選首先將化合物（2)溶解于溶劑， 然后實(shí)施還原反應(yīng)。
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