一種高純度左旋亞葉酸鈣的制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑生產(chǎn)領(lǐng)域，涉及一種高純度左旋亞葉酸鈣的制備工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]左旋亞葉酸鈣制劑作為抗腫瘤標(biāo)準(zhǔn)輔助用藥亞葉酸鈣的市場替代產(chǎn)品，因其具有藥效和安全性方面的比較優(yōu)勢，替代勢在必行，市場前景十分廣闊。專利號(hào)為CN103113372A的專利公開的一種高收率的左亞葉酸鈣的制備方法，通過拆分工藝制備左亞葉酸鈣，拆分過程中加入了含有左亞葉酸鈣的溶液，左亞葉酸鈣溶液中左亞葉酸鈣占到亞葉酸鈣總量的70%以上，該方法既提高了拆分收率，又回收利用了拆分工藝產(chǎn)生的母液，在工業(yè)生產(chǎn)中有較大意義。但是，目前，左旋亞葉酸鈣的純度很難達(dá)到要求，而且價(jià)格數(shù)倍于亞葉酸鈣；原料藥的純度直接影響藥物的安全性，而藥物的價(jià)格與其生產(chǎn)成本與收益直接相關(guān)，兩者也就決定了藥物是否能夠大范圍安全地使用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明提供一種高純度左旋亞葉酸鈣的制備工藝，整個(gè)工藝簡單可行，得到的左旋亞葉酸鈣純度高，生產(chǎn)成本低，為左旋亞葉酸鈣的使用提供助力。
[0004]為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案:一種高純度左旋亞葉酸鈣的制備工藝，包括:(1)將亞葉酸鈣粗品和S-甲基芐胺投入到65_75°C的純化水中，攪拌使其溶解；(2)向步驟(1)所得溶液中加入催化劑，溶液冷卻至0_5°C，攪拌結(jié)晶，離心，得到濾餅；(3 )將所得到的濾餅加入溶解到純化水中，攪拌打漿，離心，重復(fù)溶解、打漿、離心操作，得到打漿濾餅；(4)將所得到的打漿濾餅溶解到90-100°C的純化水中，冷卻至8-15°C，攪拌結(jié)晶，離心，得到重結(jié)晶左旋葉酸鈣銨鹽；(5)將得到的重結(jié)晶左旋葉酸鈣銨鹽和碳酸氫鈉加入到純化水，攪拌溶解，加入脫色劑脫色，過濾；(6)向步驟(5)所得的濾液中加入醋酸鈣溶液，攪拌結(jié)晶，離心，得到粗品左旋亞葉酸鈣；(7)將得到的粗品左旋亞葉酸鈣投入到純化水中，加熱至50-70°C，調(diào)其pH至7-9，加入脫色劑脫色后，壓濾至反應(yīng)釜中；(8)向反應(yīng)釜中加入乙醇，攪拌析晶，離心；(9)洗滌步驟(8)所得到的固體物料，離心，將固體物料烘干、粉碎，再次烘干，得到左旋亞葉酸鈣。
[0005]該技術(shù)方案將粗品亞葉酸鈣在溶媒中充分溶解，用S-甲基芐胺做拆分劑，將亞葉酸鈣拆分為左旋亞葉酸鈣；再通過鈣鹽轉(zhuǎn)換后，精制達(dá)到高純度的左旋亞葉酸鈣。
[0006]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，加入的S-甲基芐胺與亞葉酸鈣粗品的質(zhì)量比為1:5-10。
[0007]進(jìn)一步地優(yōu)選，S-甲基芐胺與亞葉酸鈣粗品的質(zhì)量比為1:6。保證拆分完全，又不會(huì)造成原輔料的浪費(fèi)。
[0008]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(2)和步驟(4)中的攪拌結(jié)晶的持續(xù)時(shí)間為20-24小時(shí)。
[0009]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(5)中脫色時(shí)間為1-2小時(shí)。
[0010]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，所述脫色劑為活性炭，所述活性炭的孔徑為0.5-2納米。
[0011]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(9)中用乙醇洗滌步驟(8)所得到的固體物料。
[0012]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(9)中洗滌所用的乙醇的濃度為70-75%。
[0013]作為上述技術(shù)方案的優(yōu)選，步驟(7)中采用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH。
[0014]通過實(shí)施上述技術(shù)方案，本發(fā)明所提供的工藝簡單可行，對(duì)設(shè)備要求低，需要的原輔料成本低，所得到的產(chǎn)品高純度、高收益，成本低，為左旋亞葉酸鈣的廣泛使用提供可能，整個(gè)生產(chǎn)過程中無污染物產(chǎn)生，符合環(huán)保要求。
【具體實(shí)施方式】
[0015]下面通過具體的實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
[0016]實(shí)施例1:
一種高純度左旋亞葉酸鈣的制備工藝，包括如下步驟:(1)將質(zhì)量比為1:5的亞葉酸鈣粗品和S-甲基芐胺投入到65°C的純化水中，攪拌使其完全溶解；(2)步驟(1)所得的溶液冷卻至0°C，攪拌結(jié)晶20小時(shí)，離心，得到濾餅；(3)將所得到的濾餅加入溶解到純化水中，攪拌打漿，離心，重復(fù)溶解、打漿、離心操作一次，得到打漿濾餅；(4)將所得到的打漿濾餅溶解到90-100°C的純化水中，冷卻至8°C，持續(xù)攪拌結(jié)晶20小時(shí)，離心，得到重結(jié)晶左旋葉酸鈣銨鹽；(5)將得到的重結(jié)晶左旋葉酸鈣銨鹽和碳酸氫鈉加入到純化水，攪拌溶解，加入孔徑為0.5-1納米的醫(yī)用活性炭脫色1小時(shí)，過濾；(6)向步驟(5)所得的濾液中加入醋酸鈣溶液，攪拌結(jié)晶，離心，得到粗品左旋亞葉酸鈣；(7)將得到的粗品左旋亞葉酸鈣投入到純化水中，加熱至50°C，氫氧化鈉溶液調(diào)其pH至7，加入孔徑為0.5-1納米的活性炭脫色后，壓濾至反應(yīng)釜中；(8)向反應(yīng)釜中加入乙醇，攪拌析晶，離心；(9)步驟(8)所得到的固體物料采用濃度為70%的乙醇洗滌，離心，將固體物料烘干、粉碎，再次烘干，得到左旋亞葉酸鈣。
[0017]實(shí)施例2:
一種高純度左旋亞葉酸鈣的制備工藝，包括如下步驟:(1)將質(zhì)量比為1:10的亞葉酸鈣粗品和S-甲基芐胺投入到75°C的純化水中，攪拌使其完全溶解；(2)向步驟(1)所得的溶液中加入催化劑，溶液冷卻至5°C，攪拌結(jié)晶23小時(shí)，離心，得到濾餅；(3)將所得到的濾餅加入溶解到純化水中，攪拌打漿，離心，重復(fù)溶解、打漿、離心操作兩次，得到打漿濾餅；
(4)將所得到的打漿濾餅溶解到100°C的純化水中，冷卻至15°C，持續(xù)攪拌結(jié)晶24小時(shí)，離心，得到重結(jié)晶左旋葉酸鈣銨鹽；(5)將得到的重結(jié)晶左旋葉酸鈣銨鹽和碳酸氫鈉加入到純化水，攪拌溶解，加入孔徑為1-1.5納米的醫(yī)用活性炭脫色1小時(shí)，過濾；(6)向步驟
(5)所得的濾液中加入醋酸鈣溶液，攪拌結(jié)晶，離心，得到粗品左旋亞葉酸鈣；(7)將得到的粗品左旋亞葉酸鈣投入到純化水中，加熱至70°C，氫氧化鈉溶液調(diào)其pH至8，加入孔徑為1.5-2納米活性炭脫色后，壓濾至反應(yīng)釜中；(8)向反應(yīng)釜中加入乙醇，攪拌析晶，離心；(9)步驟(8)所得到的固體物料采用濃度為75%的乙醇洗滌，離心，將固體物料烘干、粉碎，再次烘干，得到左旋亞葉酸鈣。
[0018]實(shí)施例3:
一種高純度左旋亞葉酸鈣的制備工藝，包括如下步驟:(1)將質(zhì)量比為1:8的亞葉酸鈣粗品和s-甲基芐胺投入到75°C的純化水中，攪拌使其完全溶解；(2)向步驟(1)所得的溶液中加入催化劑，溶液冷卻至3°C，攪拌結(jié)晶24小時(shí)，離心，得到濾餅；(3)將所得到的濾餅加入溶解到純化水中，攪拌打漿，離心，重復(fù)溶解、打漿、離心操作，得到打漿濾餅；(4 )將所得到的打漿濾餅溶解到95°C的純化水中，冷卻至10°C，持續(xù)攪拌結(jié)晶22小時(shí)，離心，得到重結(jié)晶左旋葉酸鈣銨鹽；(5)將得到的重結(jié)晶左旋葉酸鈣銨鹽和碳酸氫鈉加入到純化水，攪拌溶解，加入孔徑為1.5-2納米的醫(yī)用活性炭脫色1.5小時(shí)，過濾；(6)向步驟(5)所得的濾液中加入醋酸鈣溶液，攪拌結(jié)晶，離心，得到粗品左旋亞葉酸鈣；(7)將得到的粗品左旋亞葉酸鈣投入到純化水中，加熱至60°C，氫氧化鈉溶液調(diào)其pH至9，加入孔徑為0.5-1納米活性炭脫色后，壓濾至反應(yīng)釜中；(8)向反應(yīng)釜中加入乙醇，攪拌析晶，離心；(9)步驟(8)所得到的固體物料采用濃度為73%的乙醇洗滌，離心，將固體物料烘干、粉碎，再次烘干，得到左旋亞葉酸鈣。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種高純度左旋亞葉酸鈣的制備工藝，其特征在于，包括:(1)將亞葉酸鈣粗品和S-甲基芐胺投入到65-75°C的純化水中，攪拌使其溶解；(2)向步驟(1)所得溶液中加入催化劑，溶液冷卻至0-5°C，攪拌結(jié)晶，離心，得到濾餅；(3)將所得到的濾餅加入溶解到純化水中，攪拌打漿，離心，重復(fù)溶解、打漿、離心操作，得到打漿濾餅；(4)將所得到的打漿濾餅溶解到90-100°C的純化水中，冷卻至8-15°C，攪拌結(jié)晶，離心，得到重結(jié)晶左旋葉酸鈣銨鹽；(5)將得到的重結(jié)晶左旋葉酸鈣銨鹽和碳酸氫鈉加入到純化水，攪拌溶解，加入脫色劑脫色，過濾；(6)向步驟(5)所得的濾液中加入醋酸鈣溶液，攪拌結(jié)晶，離心，得到粗品左旋亞葉酸鈣；(7)將得到的粗品左旋亞葉酸鈣投入到純化水中，加熱至50-70°C，調(diào)其pH至7-9，加入脫色劑脫色后，壓濾至反應(yīng)釜中；(8)向反應(yīng)釜中加入乙醇，攪拌析晶，離心；(9)洗滌步驟(8)所得到的固體物料，離心，將固體物料烘干、粉碎，再次烘干，得到左旋亞葉酸鈣。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種高純度左旋亞葉酸鈣的制備工藝，其特征在于，加入的S-甲基芐胺與亞葉酸鈣粗品的質(zhì)量比為1:5-10。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種高純度左旋亞葉酸鈣的制備工藝，步驟(2)和步驟(4)中的攪拌結(jié)晶的持續(xù)時(shí)間為20-24小時(shí)。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種高純度左旋亞葉酸鈣的制備工藝，步驟(5)中脫色時(shí)間為1-2小時(shí)。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種高純度左旋亞葉酸鈣的制備工藝，所述脫色劑為活性炭，所述活性炭的孔徑為0.5-2納米。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種高純度左旋亞葉酸鈣的制備工藝，步驟(9)中用乙醇洗滌步驟(8)所得到的固體物料。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述一種高純度左旋亞葉酸鈣的制備工藝，步驟(9)中洗滌所用的乙醇的濃度為70-75%。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種高純度左旋亞葉酸鈣的制備工藝，步驟(7)中采用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種高純度左旋亞葉酸鈣的制備工藝，包括：（1）將亞葉酸鈣粗品和S-甲基芐胺溶解；（2）向所得溶液中加入催化劑，結(jié)晶，離心，得到濾餅；（3）將濾餅加入溶解，得到打漿濾餅；（4）將打漿濾餅溶解，結(jié)晶，離心，得到重結(jié)晶左旋葉酸鈣銨鹽；（5）將重結(jié)晶左旋葉酸鈣銨鹽和碳酸氫鈉溶解，過濾；（6）向所得的濾液中加入醋酸鈣溶液，結(jié)晶，離心，得到粗品左旋亞葉酸鈣；（7）溶解得到的粗品左旋亞葉酸鈣加入脫色劑后，壓濾至反應(yīng)釜中；（8）向反應(yīng)釜中加乙醇，析晶，離心；（9）洗滌所得到的固體物料，離心，得到左旋亞葉酸鈣。本發(fā)明需要的原輔料成本低，所得到的產(chǎn)品高純度、高收益，成本低，整個(gè)生產(chǎn)過程中符合環(huán)保要求。
【IPC分類】C07D475/04
【公開號(hào)】CN105367574
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510704542
【發(fā)明人】任永輝, 柴志善, 夏興進(jìn), 何龍丹
【申請(qǐng)人】浙江大為藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年3月2日
【申請(qǐng)日】2015年10月27日