一種以鄰硝基苯甲醛和環(huán)己醇為原料制備吖啶的方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種以鄰硝基苯甲醛和環(huán)己醇為原料制備吖啶的方法。
【背景技術】
[0002]吖啶類衍生物是一類含氮有機雜環(huán)化合物，具有共軛平面結(jié)構(gòu)，可以很好地嵌入到DNA雙螺旋中，在抗腫瘤、抗病毒、抗菌、治療艾滋病、抗瘧疾等方面表現(xiàn)出很強的生物活
Chem.Soc.Rev.2001, 30, 70; Angev.Chem.1nt.Ed.2007, 47, 134; Eur.J.Pharmacol.2009，602，223; J.Mol.Spectrosc.2011，268，66)。例如，安吖啶已用于臨床治療白血病C/； Med.Chem.2006，49, 582) ;DACA用于非小細胞肺癌和晚期卵巢癌等治療，處于臨床二期研究階段(及/r.J.CancemQ?,, 39, 330)。BRAC0-19作為DNA嵌入劑和端粒酶抑制劑，對癌細胞的生長有很強的抑制作用，其IC5。值達到115 nmol/L {Proc.Natl.Acad.Sc1.1/SA2007, 104, 17347 \B10rg.Med.Chem.Lett.1999,17, 2463)。吖啶類化合物的合成方法包括:1) 二苯胺類化合物與羧酸類化合物在氯化鋅等催化下環(huán)化脫水生成吖啶類化合物(汾00嘆.Chem.2014, 57, 13) ；2) N-苯基鄰氨基苯甲酮為原料的分子內(nèi)環(huán)化法生成吖啶類化合物{Tetrahedron2W)\ 60, 4283-4288)；3)以鄰羰基取代的疊氮苯與苯的分子間環(huán)化生成吖啶類化合物(ARKIV0C 2006, XII，111) ;4)亞氨基芪在高溫下的分子內(nèi)重排生成吖啶類化合物ij.0rg.Chem.2008, 73,6642-6646)等。本發(fā)明以鄰硝基苯甲醛類化合物和環(huán)己醇類化合物為原料，反應過程中環(huán)己醇類化合物把鄰硝基苯甲醛類化合物還原成2-氨基苯甲醛類化合物，而同時鄰硝基苯甲醛類化合物把環(huán)己醇類化合物氧化成環(huán)己酮類化合物，產(chǎn)生的2-氨基苯甲醛類化合物和環(huán)己酮類化合物經(jīng)過環(huán)化反應脫氫反應等生成吖啶類化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明目的在于提供一種以鄰硝基苯甲醛類化合物和環(huán)己醇類化合物為原料制備吖啶類化合物的方法。該方法首次以鄰硝基苯甲醛類化合物和環(huán)己醇類化合物為原料一步制得吖啶類化合物，具有原料便宜易得、重復性好、適合工業(yè)化生產(chǎn)等特點。
[0004]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的吖啶類化合物結(jié)構(gòu)如說明書附圖1:
說明書附圖1中:1^，1?2，1?3，1?4，1?5，1?6，1?7和1?8為氫原子，烷基，芳基肩素，烷氧基，芳氧基，二氣甲基等；R9為氣原子，燒基，芳基等。
[0005]本發(fā)明提供的制備方法，主要步驟是:鄰硝基苯甲醛類化合物，環(huán)己醇類化合物和催化劑在130?180 ° C溫度下反應1?24小時。反應結(jié)束后用硅藻土過濾，有機溶劑洗滌，濃縮，柱層析提純，得到吖啶類化合物，產(chǎn)率在30?70%。所得化合物經(jīng)核磁共振譜圖('H-NMR和13C-NMR)和紅外光譜確認，高分辨確定，結(jié)構(gòu)無誤。
[0006]本發(fā)明采用取代或未取代鄰硝基苯甲醛類化合物和環(huán)己醇類化合物可以直接從市場上購買。
[0007]本發(fā)明采用的催化劑為以1，1’_雙(二苯基膦)二茂鐵為代表的鐵催化劑，以三苯基膦氯化釕為代表的釕催化劑等，催化劑用量為0.10個當量。
[0008]本發(fā)明的柱層析所用的洗脫劑是石油醚或烷烴等。
【附圖說明】
[0004]圖1是目標化合物吖啶類化合物的結(jié)構(gòu)通式圖；圖2是以鄰硝基苯甲醛和環(huán)己醇為原料制備吖啶類化合物的反應通式圖。
【具體實施方式】
[0009]其反應過程如說明書附圖2:
說明書附圖2中:1^，1?2，1?3，1?4，1?5，1?6，1?7和1?8為氫原子，烷基，芳基肩素，烷氧基，芳氧基，三氟甲基等；R9為氫原子，烷基，芳基等。該吖啶類化合物合成策略首次采用便宜易得的鄰硝基苯甲醛類化合物和環(huán)己醇類化合物為原料，一步制得目標化合物，具有重復性好、適合工業(yè)化生產(chǎn)等特點。
[0010]具體制備方法舉例:0.5毫摩爾鄰硝基苯甲醛，0.5毫摩爾苯乙環(huán)己醇，0.05毫摩爾1，1’ -雙(二苯基膦)二茂鐵(催化劑)和1毫升氯苯混合在一起，在150。C溫度下充分攪拌反應24小時(封管反應)。反應結(jié)束后用硅藻土過濾，有機溶劑洗滌，濃縮，柱層析提純，得到吖啶，收率為30%。熔點為106~109。C;核磁共振氫譜iNMR (400 MHz, CDC13)8.84 (s, 1H), 8.33 (d, / = 8.7 Hz, 2H)，8.05 (d, / = 8.3 Hz, 2H)，8.36 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.58 (t, / = 7.3 Hz, 2H);核磁共振碳譜 13C NMR (100 MHz, CDC13)148.8，135.9，130.2，129.2，128.0，126.4，125.5;紅外光譜 FTIR (film): 2971，1604，1451，1390，1138，956，920，908，853，785，736.高分辨質(zhì)譜 HRMS (ESI) m/z: Calcd for C13H9NNa[M+Na]+: 202.0627.Found: 202.0631。
【主權項】
1.一種制備如摘要附圖所示的喹啉類化合物的制備方法，主要步驟是: a)將1個當量鄰硝基苯甲醛類化合物和1個當量環(huán)己醇類化合物加入到反應管中，再加入0.1個當量的催化劑(如1，1’_雙(二苯基膦)二茂鐵)，然后加入少許溶劑(如氯苯)，130?180 ° C溫度下反應1?24小時； b)反應結(jié)束后用硅藻土過濾，有機溶劑洗滌，濃縮； c)柱層析分離，洗脫劑為石油醚或烷烴等，得到吖啶類化合物； 摘要附圖中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8為氫原子，烷基，芳基，鹵素，烷氧基，芳氧基，三氣甲基等；R9為氣原子，燒基，芳基等。2.R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R 8可以為同一個基團，也可以選自不同的基團； 本發(fā)明通常采用的催化劑為1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵，催化劑用量為0.10當量；通常采用的有機溶劑為氯苯。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種以鄰硝基苯甲醛類化合物和環(huán)己醇類化合物為原料制備吖啶類化合物的方法。所制備的吖啶類化合物結(jié)構(gòu)式如摘要附圖，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和R8為氫原子，烷基，芳基，鹵素，烷氧基，芳氧基，三氟甲基等；R9為氫原子，烷基，芳基等。制備方法：鄰硝基苯甲醛類化合物，環(huán)己醇類化合物，催化劑和溶劑組成的反應體系在130～180℃溫度下反應1～24小時。反應結(jié)束后用硅藻土過濾，有機溶劑洗滌，濃縮，柱層析提純，得到吖啶類化合物，產(chǎn)率在30～70%。其中催化劑為以三苯基膦氯化釕為代表的釕催化劑，1,1ˊ-雙(二苯基膦)二茂鐵為代表的鐵催化劑等。
【IPC分類】C07D219/02
【公開號】CN105315205
【申請?zhí)枴緾N201510023752
【發(fā)明人】李惠靜, 吳彥超, 王陳超
【申請人】哈爾濱工業(yè)大學（威海）
【公開日】2016年2月10日
【申請日】2015年1月19日