一種新型長脂肪鏈纖維衍生物改性藥物包覆材料的制作方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明專利申請涉及的是藥物輔料，尤其涉及高分子藥物包囊材料、藥物緩釋材料，特別是纖維衍生物型高分子藥物包囊材料、藥物緩釋材料。
【背景技術】
[0002]纖維素在自然界分布最為廣泛，其衍生物廣泛應用于化工、石油、紡織、輕工、能源和生物技術等領域。其中，纖維素醋酸酯是其中一種較為重要的纖維素酯，又稱為醋酸纖維素，并已得到產(chǎn)業(yè)規(guī)?；苽?，而且對其再次改性也是較易于實現(xiàn)的，很多纖維素衍生物是基于纖維素醋酸酯來改性制備的，如纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯CAP，更多的應用于醫(yī)藥領域，作為藥物包衣膜材料。
[0003]但，纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯的一關鍵技術缺點是脆性大，需要加入適量增塑劑來改善其成膜可塑性能，如Jiping Liu等的文章“Properties of heat-humidity curedcellulose acetate phthalate free films.European Journal of PharmaceuticalSciences 17 (2002) 31 - 41”。但增塑劑的使用已被證實會對人體帶來極大的潛在副作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明申請的發(fā)明目的在于提供一種具有優(yōu)良可塑性能的新型長脂肪鏈纖維衍生物改性藥物包覆材料。本發(fā)明專利申請?zhí)峁┑囊环N新型長脂肪鏈纖維衍生物改性藥物包覆材料技術方案，其主要技術內(nèi)容是:一種新型長脂肪鏈纖維衍生物改性藥物包覆材料，是纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯長脂肪鏈改性材料，由以下制備方法制得:
步驟一:脂肪?；噭┘尤刖嗬w維素DMAc/LiCl溶液中，在50°C _80°C溫度條件下，反應2-12小時，制得纖維素長鏈脂肪酸酯；
步驟二、將步驟一的反應液冷卻至室溫，加入鄰苯二甲酸酐和催化劑三乙胺，室溫下反應30分鐘，其后，鹽酸水溶液酸化，經(jīng)洗滌并過濾得到的中性的濾餅，干燥制得纖維素長鏈脂肪酸鄰苯二甲酸酯。
[0005]上述整體技術方案的步驟一中，所述的脂肪酰化試劑是摩爾比為1:1的長鏈脂肪酸和對甲苯磺酰氯。所述的長鏈脂肪酸為碳個數(shù)不小于6的長鏈脂肪酸，包括:己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、棕櫚酸、肉豆蔻酸、硬脂酸等。
[0006]上述的整體技術方案步驟一中，所述的脂肪酰化試劑是長鏈脂肪酰氯，且均相纖維素DMAc/LiCl溶液的纖維素脫水葡萄糖單元(AUG)與長鏈脂肪酰氯的摩爾比為1:1?4。所述的長鏈脂肪酰氯為碳個數(shù)不小于6的長鏈脂肪酰氯，包括:己酰氯、辛酰氯、癸酰氯、月桂酰氯、棕櫚酰氯、肉豆蔻酰氯、硬脂酰氯等。
[0007]本發(fā)明申請?zhí)峁┑囊环N新型長脂肪鏈纖維衍生物改性藥物包覆材料，是一種新型纖維素衍生物，該新型纖維素衍生物所基于的原料組份一一均相纖維素DMAc/LiCl溶液，為已知公開物質(zhì)，中國專利CN2010105753428的均相纖維素DMAc/LiCl溶液，和《高分子通報》2010年第10期中李狀等發(fā)表的“纖維素/LiCl/DMAc溶液體系的研究與應用”均有相關詳盡記載。
[0008]本纖維素長鏈脂肪酸鄰苯二甲酸酯為呈白色、灰白色、淡黃色的塊狀物質(zhì)；根據(jù)長鏈脂肪?；袜彵蕉柞；娜〈缺壤兓?，其在氯仿、丙酮、二甲亞砜、緩沖溶液等試劑中有不同的溶解性或溶脹性能。產(chǎn)物僅為纖維素長鏈脂肪酸酯，取代度大于1.5，可溶于氯仿而不溶于丙酮，而本發(fā)明方法合成的纖維素長鏈脂肪酸鄰苯二甲酸酯，通過控制脫水葡萄糖單元(AGU)與酰化試劑的摩爾比、反應時間和反應溫度等條件，可將長鏈脂肪酸酯基的取代度控制在0.8?2之間，以保證有足夠數(shù)量的羥基與鄰苯二甲酸酐進行酯化反應，控制鄰苯二甲酸酐的加入質(zhì)量可控制其取代度，將鄰苯二甲酸酯基取代度控制在0.5?0.9之間，得到的產(chǎn)物在PH值為7.4的緩沖溶液中具有良好的溶解性，該溶解性有利于負載藥物的釋放，能夠滿足一定時間內(nèi)的較高效率的釋放所負載藥物。
[0009]本技術方案獲得的纖維素長鏈脂肪酸鄰苯二甲酸酯中長鏈脂肪?；拇嬖?，大大改善了纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯(CAP)的可加工性，包括熱塑性、力學性能和成型加工性，尤其是可塑性和成膜性，在無增塑劑的情況下易于壓制成型、澆鑄-揮發(fā)成型，在醫(yī)藥領域，作為藥物包覆材料，其具有的藥物緩釋控制能力，使之成為一種新型藥物釋控材料。由纖維素長鏈脂肪酸鄰苯二甲酸酯來取代現(xiàn)有的纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯(CAP)，克服了已有纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯(CAP)在加工性能方面對增塑劑的依賴，避免了增塑劑在醫(yī)藥中的使用對人體潛在危害，還具有工藝簡單、工藝條件易實現(xiàn)的技術優(yōu)點。
【附圖說明】
[0010]圖1至圖4分別是實施例8至11的產(chǎn)物對兩種藥物釋放情況的實驗結果曲線圖，其中的四方黑點對應于左側(cè)藥物釋放速率縱坐標，圓黑點對應于右側(cè)藥物累積釋放量縱坐標。
【具體實施方式】
[0011]本發(fā)明申請的一種新型長脂肪鏈纖維衍生物改性藥物包覆材料，是纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯長脂肪鏈改性材料，由以下制備方法制得。
[0012]實施例1
以均相纖維素DMAc/LiCl溶液合成制備纖維素辛酸鄰苯二甲酸酯:
步驟一，纖維素辛酸酯的合成:
質(zhì)量濃度為2%的纖維素DMAc/LiCl溶液50g，置入10ml三口瓶中，并啟動攪拌裝置；以纖維素脫水葡萄糖單元(AGU)與辛酰氯的摩爾比n (AGU):η (辛酰氯)為1:2，加入定量的辛酰氯，再加入5ml縛酸劑吡啶，以減少反應產(chǎn)生的鹽酸對纖維素的降解影響，于50°C溫度條件下反應12小時，后冷卻至室溫，待用；
步驟二:向步驟一反應后體系中加入鄰苯二甲酸酐2g和5ml催化劑三乙胺，室溫條件下攪拌反應30分鐘，其后以濃度為35%鹽酸與水體積比為1:1的水溶液10ml酸化，再抽濾，得到的濾餅由蒸餾水反復洗滌至中性，真空凍干至恒重，得到纖維素辛酸鄰苯二甲酸酯。其余收集濾液可采用蒸餾法回收其中的各組分。
[0013]產(chǎn)物酸值為40mgK0H/g，皂化值為410 mgKOH/g，辛酸酯基取代度為1.56，鄰苯二甲酸酯基取代度為0.19，產(chǎn)物可溶解于丙酮和乙醇的體積比為2:1的混合液中，于緩沖溶液中不溶解。
[0014]實施例2
以均相纖維素DMAc/LiCl溶液合成制備纖維素壬酸鄰苯二甲酸酯；
步驟一:纖維素壬酸酯的合成反應
質(zhì)量濃度為2%的纖維素DMAc/LiCl溶液50g，添加至10ml三口瓶中，按纖維素的脫水葡萄糖單元:壬酸:對甲苯磺酰氯的摩爾比n (AGU):η (壬酸):η (對甲苯磺酰氯)為1:4:4加入壬酸和對甲苯磺酰氯，其中的對甲苯磺酰氯為溶解于5ml DMAc中的溶液，添加縛酸劑吡啶6ml，用于減少、弱化反應中產(chǎn)生的鹽酸對纖維素的降解影響，在50°C溫度條件下攪拌反應12小時，后冷卻至室溫，待用；
步驟二:向步驟一反應后體系中添加鄰苯二甲酸酐2g和5ml催化劑三乙胺，室溫條件下攪拌反應30分鐘，其后以濃度為35%鹽酸與水體積比為1:1的水溶液10ml酸化，再抽濾，得到的濾餅由蒸餾水反復洗滌至中性，室溫下真空干燥24小時，得到纖維素壬酸鄰苯二甲酸酯。收集濾液可采用蒸餾法回收其中的各組分。
[0015]產(chǎn)物酸值為12mgK0H/g，皂化值為450 mgKOH/g,壬酸酯基取代度為2.85，鄰苯二甲酸酯基取代度為0.08，產(chǎn)物可溶于氯仿中，于緩沖溶液中不溶解。
[0016]實施例3
以均相纖維素DMAc/LiCl溶液合成制備纖維素癸酸鄰苯二甲酸酯:
步驟一:纖維素癸酸酯的合成:
質(zhì)量濃度為2%的纖維素DMAc/LiCl溶液50g，添加至10ml三口瓶中，啟開攪拌裝置，按纖維素的脫水葡萄糖單元:癸酸:對甲苯磺酰氯的摩爾比n(AGU):n(癸酸):n(對甲苯磺酰氯)為1:4:4加入癸酸和對甲苯磺酰氯，其中的對甲苯磺酰氯為溶于5mlDMAc的溶液，再加入6ml縛酸劑吡啶，以減少、弱化反應中產(chǎn)生的鹽酸對纖維素的降解影響，升溫至50°C并維持反應12小時，其后降至室溫，倒入在蒸餾水中析出，抽