一種制備(2s,5r)-7-氧代-6-磺酰氧基-2-[((3r)-哌啶-3-羰基)-肼基羰基]-1,6-二氮雜 ...的制作方法
【專利說明】一種制備（2S，5R)-7-氧代-6-磺釀氧基-2-[((3R)-脈 陡_3-p炭基）-肼基p炭基]H，6-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1 ]辛 烷的方法
[0001] 相關專利申請
[0002] 本申請要求2013年3月8日提交的印度專利申請?zhí)?17/MUM/2013的權益，其全 部內(nèi)容通過引用納入本文，如同在本文中全部再寫。本說明書中引用的文獻包括專利、專利 申請和參考文獻均通過引用全文納入本文。
技術領域
[0003] 本發(fā)明涉及一種制備（2S，5R) -7-氧代-6-磺酰氧基-2- [ ((3R)-哌啶-3-羰 基）_肼基羰基]_1，6_二氮雜-雙環(huán)[3.2. 1]辛烷的方法。
[0004] 發(fā)曰月背景
[0005] 式（I)的化合物，化學上被稱為（2S，5R)-7_氧代-6-磺酰氧基-2-[((3R)_哌 啶-3-羰基）_肼基羰基]-1，6-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷，具有抗菌性能，并公開于PCT 國際專利申請?zhí)朠CT/IB2012/054290中。
[0006]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 在一個總的方面，這里提供一種制備式（I)化合物的方法，包括：
[0008]
[0009] (a)將式（II)的化合物與式（III)的化合物反應以獲得式（IV)的化合物；[0010]
[0011]
[0012] (b)將式（IV)的化合物氫解以獲得式（V)的化合物；
[0013]
[0014] (c)將式（V)的化合物磺化以獲得式（VI)的化合物；和
[0015]
[0016] (d)將式（VI)的化合物轉(zhuǎn)化為式⑴的化合物。
[0017] 下面的內(nèi)容中詳細描述了本發(fā)明的一種或多種實施方式。通過下面的說明書包括 權利要求書，本發(fā)明的其它特征、目的和優(yōu)點將是顯而易見的。
[0018] 發(fā)明詳沐
[0019] 現(xiàn)在將參考示例性實施方式，在本文中使用特定的語言對其加以描述。然而，應理 解這些實施方式不是旨在限制本發(fā)明的范圍。任何相關領域技術人員基于本說明書能夠想 到的，對本文所描述的本發(fā)明特征的替代和進一步改進，以及本文所描述的本發(fā)明原理的 任何其它應用，都認為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。必須注意，除非上下文額外明確說明，否則在本 說明書和所附權利要求中使用的單數(shù)形式的"一個"、"一種"和"該"包括復數(shù)指代物。在 本說明書中引用的所有文獻包括專利、專利申請和參考文獻均通過引用全文納入本文。
[0020] 本文所用的術語"HOBt"指的是1-羥基苯并三唑。
[0021] 本文所用的術語"EDC"指的是1-乙基-3-(3_二甲基氨基丙基）碳二亞胺。
[0022] 在一個總的方面，這里提供了一種制備式（I)化合物的方法，包括：
[0023]
[0024] (a)將式（II)的化合物與式（III)的化合物反應以獲得式（IV)的化合物；
[0025]
[0026] (b)將式（IV)的化合物氫解以獲得式（V)的化合物；
[0027]
[0028] (c)將式（V)的化合物磺化以獲得式（VI)的化合物；和
[0029]
[0030] (d)將式（VI)的化合物轉(zhuǎn)化為式⑴的化合物。
[0031] 式（IV)的化合物的獲得是通過將式（II)的化合物與式（III)的化合物反應。在 一些實施方式中，該反應在1-羥基苯并三唑的存在下進行。在一些其他實施方式中，式 (IV)的化合物的獲得是通過將式（II)的化合物與式（III)的化合物在1-羥基苯并三唑 和1-乙基-3-(3_二甲基氨基丙基）碳二亞胺的存在下反應。在一些實施方式中，該反應 是以水作為反應溶劑進行的。
[0032] 通過氫解式（IV)的化合物獲得式（V)的化合物。所述氫解反應可以使用合適的 氫解劑進行。在一些實施方式中，將式（IV)的化合物氫解以獲得式（V)的化合物是在過渡 金屬催化劑和氫源的存在下進行的。在一些其他實施方式中，所述過渡金屬催化劑是鈀碳 并且氫源是氫氣。在一些其他實施方式中，所述氫解反應在合適的溶劑諸如醇（例如甲醇） 的存在下進行。在一些實施方式中，將式（IV)的化合物氫解以獲得式（V)的化合物是使用 10%鈀碳催化劑，在氫氣存在下，于作為溶劑的甲醇中進行的。
[0033] 通過將式（V)的化合物磺化獲得式（VI)的化合物。所述磺化反應可以在合適的 溶劑的存在下進行。在一些實施方式中，將式（V)的化合物磺化以獲得式（VI)的化合物是 通過將式（V)的化合物與三氧化硫-吡啶復合物反應，隨后用硫酸氫化四丁基銨處理而進 行。
[0034] 式（VI)的化合物在合適試劑的存在下轉(zhuǎn)化為式（I)的化合物。在一些實施方式 中，將式（VI)的化合物轉(zhuǎn)化為式（I)的化合物是通過使式（VI)的化合物與三氟乙酸反應。
[0035] 在一些實施方式中，式（I)的化合物使用方案1中描述的方法制備。
[0036]
[0038]方案-1
[0039] 在一些實施方式中，這里提供了晶體形式的式（I)的化合物。
[0040] 在一些其他實施方式中，這里提供了晶體形式的式（I)的化合物并具有包括 選自由下面的組所組成的峰的X-射線粉末衍射圖譜：10. 28(±0. 2)，10. 57(±0. 2)， 12.53(±0.2)，13.82(±0.2)，15.62(±0.2)，18.16(±0.2)，18.49(±0.2)， 20.35(±0.2)，20.64 (±0.2)，21.33(±0.2)，22.99 (±0.2)，23.18(±0.2)， 24. 27(±0. 2)，24. 81(±0. 2)，25. 45(±0. 2)，29. 85(±0. 2)，30. 45(±0. 2)，32. 39(±0. 2) 和 36. 84(±0. 2)度 2 9。
[0041] 在一些其他實施方式中，這里提供了晶體形式的式（I)的化合物并具有包括 選自由下面的組所組成的峰的X-射線粉末衍射圖譜：10. 28(±0. 2)，10. 57(±0. 2)， 12.53(±0.2)，13.82(±0.2)，15.62(±0.2)，18.16(±0.2)，18.49(±0.2)， 20. 35 (±0. 2)，20. 64 (±0. 2)，21. 33 (±0. 2)，24. 27 (±0. 2)，24. 81 (±0. 2)和 25. 45 (±0. 2)度 2 9。
[0042] 在一些實施方式中，這里提供了晶體形式的式（I)的化合物并具有如圖1所示的 大體相同的X-射線粉末衍射圖譜。
[0043] 在一些實施方式中，這里提供了一種制備式（II)的化合物的方法，包括：
[0044]
[0045] (a)將式（VII)的化合物酯化為式（VIII)的化合物，和
[0046]
[0047] (b)將式（VIII)的化合物轉(zhuǎn)化為式（II)的化合物。
[0048] 一般而言，將式（VII)的化合物酯化為式（VIII)的化合物可以使用合適的酯化劑 進行。合適的酯化劑的典型例子包括在碳酸鉀存在下的碘乙烷。式（VIII)的酯化的化合 物隨后使用合適的試劑例如水合肼轉(zhuǎn)化為式（II)的化合物。合成式（II)的化合物的示意 圖在方案-2中給出。
[0049]
[0050]方案-2
[0051] 對本領域的普通技術人員而言，顯而易見的是，可以對本發(fā)明進行各種取代和修 改而不會偏離本發(fā)明的范圍和精神。例如，本領域技術人員會理解本發(fā)明能用通用說明內(nèi) 描述的多種不同的化合物實施。 實施例
[0052] 以下的實施例說明現(xiàn)在已知的本發(fā)明的實施方式。然而，應該理解，以下內(nèi)容僅僅 是對應用本發(fā)明原理的舉例或說明。只要不脫離本發(fā)明的精神和范圍，本領域的技術人員 可以對組合物、方法和系統(tǒng)作出許多修改和替代。所附權利要求意在包括這些修改和排列。 因此，盡管以上已經(jīng)對本發(fā)明進行了具體描述，以下的實施例進一步提供了有關目前認為 是最可行和優(yōu)選的本發(fā)明的實施方式的細節(jié)。
[0053]實施例-1
[0054] (R) -N-Boc-哌啶-3-羧酸肼（II)的制備：
[0055]步驟-1: (R) _乙基-N-Boc-哌啶-3-羧酸酯（VIII)的制備
[0056] 在機械攪拌下，向于N，N_二甲基甲酰胺（3L)中的（R)-N-Boc-哌啶-3-羧酸（1kg， 4. 36mol)的溶液中裝入碳酸鉀（0. 664kg，4. 80mol)，并將所產(chǎn)生的懸浮液在室溫下攪拌30 分鐘。向反應物料中經(jīng)由加料漏斗加入碘乙烷（〇. 75kg，4. 80mol)，并將反應物料在室溫下 攪拌15分鐘，隨后在50°C下攪拌1小時。使用TLC(乙酸乙酯：己烷1 : 1)監(jiān)測反應。反 應完全后，將反應物料冷卻至室溫并用乙酸乙酯（5L)稀釋。將懸浮液抽濾并用乙酸乙酯 (5L)洗滌濕濾餅。將濾液與5% w/v的硫代硫酸鈉（15L)攪拌并分層。水層用額外的乙酸 乙酯（5L)再次萃取。合并的有機層用水（5L)洗滌并用硫酸鈉干燥。有機層在真空下干燥 以提供半固體，其以1. lkg的量、99. 5%收率固化為（R)-乙基-N-Boc-哌啶-3-羧酸酯。
[0057]分析：
[0058]NMR:(CDC13) :4. 63 (q，2H)，3. 90 (d，1H)，2. 87-2. 95 (m，2H)，2. 73 (td，1H)， 2. 32-2. 39 (m，1H)，1. 66-2. 01 (m，2H)，1. 52-1. 68 (m，2H)，1. 39 (s，9H)，1. 19 (t，3H)。
[0059] Mass ： (M+l) ：258.1 C13H23N04 ；
[0060]步驟-2: (R) -N-Boc-哌啶-3-羧酸肼（II)的制備：
[0061] 通過加熱使（R) -N-Boc-乙基-哌啶-3-羧酸酯（1. 1kg，4. 28mol)液化并轉(zhuǎn)移到 圓底燒瓶（10L)中，向其中裝入水合肼（0.470kg，9.41mol)并開始攪拌。反應混合物在大 約120°C_125°C攪拌5小時。當TLC(氯仿：甲醇9 : 1)表明反應完成時，將反應混合物 冷卻至室溫并用水（5. 5L)、隨后用二氯甲烷（11L)稀釋并攪拌20分鐘。分層并且將水層用 額外的二氯甲烷（5. 5L)萃取。合并的有機層用水（2. 75L)洗滌。有機層用硫酸鈉干燥并 在真空下蒸發(fā)以提供濃稠的凝膠，其通過在環(huán)己烷（5. 5L)的存在下攪拌和種晶提供白色 固體。將懸浮液過濾并將濕濾餅用新鮮的環(huán)己烷（0.5L)洗滌。濾餅在35°C于真空下干燥 以0. 90kg的量、87%收率提供作為白色固體的（R)-N-Boc-哌啶-3-羧酸肼。
[0062] 分析
[0063]匪R(CDC13) :7. 42(br s，1H)，3. 92(d，1H)，3. 88(s，2H)，3. 54-3. 65(br s，1H)， 3.17(br t，lH)，2.98 (br s，lH)，2. 22-2. 32 (br s，lH)，1.82-1. 90 (br m，2H)，1.76 (s，lH)， 1. 60-1. 70(m，1H)，1. 45(s，9H)。
[0064] Mass(M+l) :244. 1 C11H21N303。
[0065]比旋度：[a]25D=-53.5° (c0.5,甲醇）。
[0066] HPLC純度：99%
[0067]實施例2
[0068] (2S，5R) -7-氧代-6-磺酰氧基-2-[ ((3R)-哌啶-3-羰基）-肼基羰基]-1，6-二 氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷⑴的制備：
[0069]步驟-1: (2S，5R) -6-芐氧基-7-氧代-2- [ ((3R) -N-Boc-哌啶-3-羰基）-肼基羰 基]-1，6-二氮雜-雙環(huán)[3. 2. 1]辛烷（IV)的制備：
[0070] 于室溫攪拌下，將（2S，5R)-7-氧代-6-芐氧基-1，6-二氮雜-雙環(huán)[3.2. 1]辛 烷-2-羧酸鈉（111，200克，0. 67mol ;使用在印度專利申請?zhí)?99/MUM/2013中公開的方 法制備）溶解在水（2. 8L)中以獲得澄清的溶液。于35°C在攪拌下，向所述澄清的溶液中 依次加入（R)-N-Boc-哌啶-3-羧酸肼（171 克，0? 70mol)、EDC 鹽酸鹽（193 克，1. Olmol) 和H0Bt(90. 6克，0. 67mol)，隨后用