氮雜吲哚啉化合物的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】氮雜呀哄嘟化合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及氮雜嘲噪咐化合物，其作為SMAC蛋白結(jié)合細(xì)胞調(diào)亡蛋白的抑制物 (IA巧的抑制劑，和/或活化的半脫天冬蛋白酶蛋白結(jié)合IAP的抑制劑。該些分子可用于改 善、治療或控制癌癥，尤其是實(shí)體瘤。
[0002] 該些化合物結(jié)合IAP蛋白（包括XIAP和ClA巧的BIR2和/或BIR3區(qū)域，導(dǎo)致半 脫天冬蛋白酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活或再激活，由此，該些化合物可用于治療增殖性疾病，包括癌 癥。
【背景技術(shù)】
[0003] 癌癥是一種由于細(xì)胞生長(zhǎng)失控導(dǎo)致腫瘤局部擴(kuò)張并有可能導(dǎo)致向遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的疾 病。癌細(xì)胞生長(zhǎng)的一個(gè)機(jī)制是避免細(xì)胞調(diào)亡或程序性細(xì)胞死亡。細(xì)胞調(diào)亡途徑的改變已 經(jīng)與癌癥細(xì)胞耐受標(biāo)準(zhǔn)治療（例如，化療或福射）聯(lián)系起來(lái)，并且與癌癥的發(fā)病率和進(jìn)展 聯(lián)系起來(lái)。參見(jiàn)，例如，E.Dean等人，"X-Iinkedinhibitorofapoptosisproteinasa therapeutictarget,''ExpertOpin.Ther.Targets(2007) 11 (11) : 1459-1471。
[0004] 調(diào)亡性細(xì)胞死亡的兩個(gè)基本途徑是內(nèi)源性途徑和外源性途徑。所述內(nèi)源性調(diào)亡途 徑可通過(guò)多種機(jī)制啟動(dòng)，包括細(xì)胞應(yīng)激和藥物-誘導(dǎo)的DNA損傷。所述外源性途徑可由趨 化因子激活死亡受體（deathreceptor)開(kāi)啟。任一途徑的啟動(dòng)均導(dǎo)致被稱(chēng)作半脫天冬蛋 白酶的蛋白酶家族的激活。一旦所述半脫天冬蛋白酶被激活，其可切割各種底物，從而產(chǎn)生 級(jí)聯(lián)反應(yīng)事件，其導(dǎo)致效應(yīng)半脫天冬蛋白酶3和7的激活，并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。該IAP蛋 白家族可結(jié)合至半脫天冬蛋白酶并抑制其活性，因此抑制了細(xì)胞調(diào)亡。參見(jiàn)，例如，Dean,同 上1460頁(yè)。
[0005] IAP可W包括最多S個(gè)相同結(jié)構(gòu)域，稱(chēng)為桿狀病毒的IAP重復(fù)化aculoviralIAP r巧eat,BIR)域；BIR1、BIR2和BIR3。典型的IAP(cIAP和XIAP)的BIR3域可W結(jié)合并抑 制活化的半脫天冬蛋白酶9。不同的是，BIR2域結(jié)合并抑制半脫天冬蛋白酶3和7。促調(diào)亡 蛋白Smac(也稱(chēng)為DIABLO)可W阻斷IAP的BIR2和BIR3域與活化的半脫天冬蛋白酶競(jìng)爭(zhēng)， 導(dǎo)致活化的半脫天冬蛋白酶從IAP釋放并完成調(diào)亡程序。參見(jiàn)，例如，S.Wang,"DesignOf Small-MoleculeSmacMimeticsasIAPAntagonists,"CurrentTopicsinMicrobiology andImmunology；M8，D0I10.1007/82_2010_111，89-113 頁(yè)。
[0006] 已經(jīng)報(bào)道了膚和小分子結(jié)合XIAP和ClAP的BIR3區(qū)域，模擬Smac蛋白的作用，并 釋放活化的半脫天冬蛋白酶。參見(jiàn)，例如，Dean,同上；和M.Gyrd-Hanse等人，"IAPs:化om caspaseinhibitorstomodulatorsofNF-kB，inflammationandcancer,''Nature Review/Cancer,August2010,V〇110:561-574〇
[0007] 發(fā)明概述
[000引本發(fā)明的一個(gè)方面是式I化合物
[0009]
【主權(quán)項(xiàng)】
1.式I化合物：
其中： W選自 a) H， b) Cp6-烷基，其任選地包含1-3個(gè)氘原子，和 c) Cp6-烷基，其任選地可被SO2R5和OR 5取代； Y為Cp6-烷基，其任選地可被OR5取代； Z為N; R1選自 a) Cp6-烷基，其任選地可被SO2R5取代， b) C3_7-環(huán)燒基， c) 雜環(huán)基，和 d) 芳基； R2選自 a) H， b) C (O)NHR6, c) 雜環(huán)基，和 d) 雜芳基； R3和R 4可相同或不同，且各自獨(dú)立地選自 a) H，和 WCh-烷基； R5選自 a)H， WCh-烷基， c) NR7R8A d) 芳基； R6選自 a) H， b) 芳基，其任選地可被Cp6-烷基、OR5、鹵素 、C (0) OR5、C (0) NR7R8、芳基、雜環(huán)基、C (0) R9、 SO2R5、氰基和CF3取代， c) Cp6-烷基，其任選地可被CF3、SO2R5和芳基取代，該芳基任選地可被C η-烷基和鹵素 取代， d) 雜芳基，其任選地可被Cp6-烷基、0R5、齒素、芳基和氧代基團(tuán)取代，和 e) 雜環(huán)基； R7和R 8可相同或不同，且各自獨(dú)立地選自 a)H， WCp6-烷基，和 c)芳基； R9選自 a) Cp6-烷基，和 b) 芳基； 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2. 權(quán)利要求1的化合物，或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中W為C η-烷基。
3. 權(quán)利要求2的化合物，或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中W為甲基。
4. 權(quán)利要求1-3的化合物，或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y為C η-烷基。
5. 權(quán)利要求4的化合物，或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中Y為甲基或乙基。
6. 權(quán)利要求1-5的化合物，或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中R 1為C η-烷基。
7. 權(quán)利要求1-5的化合物，或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中R 1為C 3_7環(huán)烷基。
8. 權(quán)利要求1-5的化合物，或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中R 1為雜環(huán)基。
9. 權(quán)利要求1-5的化合物，或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中R 1為芳基。
10. 權(quán)利要求1-9的化合物，或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為H。
11. 權(quán)利要求1-9的化合物，或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為雜芳基。
12. 權(quán)利要求1-9的化合物，或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中R 2為C (O) NHR6。
13. 權(quán)利要求12的化合物，或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6為芳基，其任選 地可被 Cp6-烷基、0R5、鹵素 、C (0) OR5、C (0) NR7R8、芳基、雜環(huán)基、C (0) R9、SO2R5、氰基和 CF^ 代。
14. 權(quán)利要求12的化合物，或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中R 6為C η-烷基， 其任選地可被CF3、SO2R5和芳基取代，該芳基任選地可被C η-烷基和鹵素取代。
15. 權(quán)利要求12的化合物，或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中R6為雜芳基，其任 選地可被Cp6-烷基、0R 5、鹵素、芳基和氧代基團(tuán)取代。
16. 權(quán)利要求1-15的化合物，或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中R 3和R4為H。
17. 權(quán)利要求1-15的化合物，或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中R 3和R4中的一 個(gè)為H而另一個(gè)為甲基。
18. 權(quán)利要求1-15的化合物，或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中R 3和R4均為甲 基。
19. 權(quán)利要求1-18的化合物，或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5為CV6-烷基。
20. 權(quán)利要求1-18的化合物，或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中R 5為芳基。
21. 權(quán)利要求1的化合物，或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為C(O)NHR6且 R6為芳基，該芳基任選地可被C η-烷基、OR5、鹵素 、C (0) OR5、C (O)NR7R8、芳基、雜環(huán)基、C(O) R9、SO2R5、氰基和CF3取代。
22. 權(quán)利要求1的化合物，或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中R 2為C (0) NHR 6且 R6為C η-烷基，該Cp6-烷基任選地可被CF3、SO2R5和芳基取代，該芳基任選地可被C η-烷 基和鹵素取代。
23. 權(quán)利要求1的化合物，或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為C(O)NHR6且 R6為雜芳基，該雜芳基任選地可被C η-烷基、0R5、鹵素、芳基和氧代基團(tuán)取代。
24. 權(quán)利要求1的化合物，或所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，其中W、Y和R1為C η-烷 基；R2為C (0) NHR6;R6為芳基，其任選地可被鹵素 、C η-烷基和OR5取代；且R5為C η-烷基。
25. 權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W、Y為C η-烷基；R1為雜環(huán)基； R2為C (O)NHR6;和R 6為芳基，其任選地可被鹵素和C η-烷基取代。
26. 權(quán)利要求12的化合物，其選自： (R，S) -I- [ (S) -3-甲基-2- ((S) -2-甲基氨基-丙?；被?丁?；鵠-2, 3-二 氫-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-2-甲酸乙基酰胺； (R, S) _1_[ (S) _2_環(huán)己基_2_((S) _2_甲基氨基-丙酰基氨基）-乙?；鵠-2, 3-二 氫-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-2-甲酸乙基酰胺； (R