一種萊菔子素的化學合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種具有預(yù)防癌癥的天然產(chǎn)物萊菔子素的化學合成新方法，屬于藥物 合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 萊菔子素（也稱蘿卜硫素），英文名稱為Sulforaphane，化學名稱為1-異硫氰 基-4-甲基亞磺酰基丁燒，分子式為C6H11NOS2，結(jié)構(gòu)式為：
[0003]
[0004] 萊菔子素是一種硫代異硫氰酸酯類化合物，廣泛存在于十字花科蔬菜中，是目前 發(fā)現(xiàn)的預(yù)防癌癥和抗癌效果最好的天然化合物之一。Talalay等通過實驗證實萊菔子素 類化合物以其獨特的解毒方法消除體內(nèi)的致癌物質(zhì)侵害，對胰腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌 和前列腺癌等表現(xiàn)出良好的抗癌活性（ZhangY.，TalalayP.，ChoC.G.etal.Amajor inducerofanti-carcinogenicprotectiveenzymesfrombroccoli:isolationand elucidationofstructure.Proc.Nat.Acad.Sci.USA，1992,89:2399-2403)。萊菔子素還 可以抗氧化，有效防止萎縮性胃炎，以及保護皮膚免受紫外線的傷害等。
[0005] 萊菔子素可以從十字花科的蔬菜和種子中提取，但分離和純化過程比較復(fù)雜。因 此，幾年來采用化學合成方法制備萊菔子素引起了人們的重視。中國專利CN102093273A 公開了一種從1，3_丙二醇出發(fā)合成蘿卜硫素的路線；中國專利CN102249968A公開了一種 從4-氨基-1- 丁醇出發(fā)，先將氨基用Boc基團保護，再經(jīng)過一系列反應(yīng)合成蘿卜硫素的路 線。但這些合成蘿卜硫素的路線中，步驟都比較多。如果簡化合成路線，則可以提高產(chǎn)物的 收率，對萊菔子素的規(guī)模化生產(chǎn)有重要的價值。
[0006] 本發(fā)明在多年來合成有機化合物經(jīng)驗積累的基礎(chǔ)上，提出了一種合成萊菔子素的 新方法。本發(fā)明方法通過三步化學反應(yīng)，可以高收率的合成出萊菔子素，并且工藝流程簡 單，操作方便，因此具有重要的應(yīng)用價值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種萊菔子素的化學合成新方法，其特征在于包括以下三 個步驟：
[0008] (1)將甲硫醇鈉（化合物1)和1-溴-4-氯丁烷（化合物2)在溶劑甲醇中反應(yīng)， 得到1-氯-4-甲硫基丁烷（化合物3)，反應(yīng)式如下：
[0009]
[0010] 反應(yīng)時，反應(yīng)溫度控制在〇°C的冰水浴中，甲硫醇鈉與1-溴-4-氯丁烷的摩爾比優(yōu) 選為 1:1 ~1:1. 06。
[0011] ⑵在相轉(zhuǎn)移催化劑聚乙二醇（如PEG400)的催化作用下，將硫氰酸鈉（化合物 4)水溶液和1-氯-4-甲硫基丁烷（化合物3)在二氯甲烷中反應(yīng)，得到1-異硫氰基-4-甲 硫基丁烷（化合物5)，反應(yīng)式如下：
[0012]
[0013] 反應(yīng)溫度為室溫，硫氰酸鈉：1_溴-4-氯丁烷：聚乙二醇的摩爾比優(yōu)選為 1: (1-1. 06) : (0. 01-0. 02) 〇
[0014] (3)將1-異硫氰基-4-甲硫基丁烷（化合物5)用間氯過氧苯甲酸進行氧化，得到 1-異硫氰基-4-甲亞磺酰基丁烷（化合物6,即目標產(chǎn)物萊菔子素），反應(yīng)式如下：
[0015]
[0016] 反應(yīng)溫度控制在-KTC的冰鹽浴中，1-異硫氰基-4-甲硫基丁烷中滴加間氯過氧 苯甲酸，滴加完畢后，繼續(xù)在-5°C~-2°C之間反應(yīng)lh，反應(yīng)后采用飽和碳酸氫鈉溶液終止 反應(yīng)。1-異硫氰基-4-甲硫基丁烷與間氯過苯甲酸的摩爾比優(yōu)選為1:1~1:1.06。
[0017] 本發(fā)明的合成萊菔子素有如下顯著優(yōu)點：
[0018] (1)合成路線的步驟少，合成過程操作方便。
[0019] (2)在合成1-異硫氰基-4-甲硫基丁烷的過程中，采用聚乙二醇作為相轉(zhuǎn)移催化 劑可以明顯提高1-異硫氰基-4-甲硫基丁烷的收率，從而大大提高目標產(chǎn)物的收率。
[0020] (3)整個合成過程的工藝流程簡單，對規(guī)?；a(chǎn)萊菔子素具有重要的價值。
【具體實施方式】
[0021] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的描述，但本發(fā)明并不局限于此。
[0022] 實施例I: (1)合成1-氯-4-甲硫基丁烷（化合物3)
[0023] 將250mL圓底燒瓶反應(yīng)器放置在通風柜中，稱取I. 76g(25mmol)甲硫醇鈉放入反 應(yīng)器中，加入50mL乙醇溶解，然后將圓底燒瓶反應(yīng)器置于0°C的冰水浴中，迅速注射加入 4. 29g(25mmol) 1-溴-4-氯丁燒，在0°C的反應(yīng)條件下攪拌反應(yīng)20min，觀察到NaBr沉淀 物生成，然后將反應(yīng)溫度升到室溫，在室溫條件下繼續(xù)攪拌反應(yīng)過夜，然后將反應(yīng)混合物過 濾、脫除溶劑，得油狀產(chǎn)物（化合物3) 3. 35g，收率為96. 5 %。然后將化合物3放置于低溫 保存。
[0024] 或采用以下方法合成1-氯-4-甲硫基丁烷（化合物3)
[0025] 將250mL圓底燒瓶反應(yīng)器放置在通風柜中，稱取I. 76g(25mmol)甲硫醇鈉放入反 應(yīng)器中，加入50mL乙醇溶解，然后將圓底燒瓶反應(yīng)器置于0°C的冰水浴中，迅速注射加入 4. 54g(26. 5mmol) 1-溴-4-氯丁燒，在0°C的反應(yīng)條件下攪拌反應(yīng)20min，觀察到NaBr沉淀 物生成，然后將反應(yīng)溫度升到室溫，在室溫條件下繼續(xù)攪拌反應(yīng)過夜，然后將反應(yīng)混合物過 濾、脫除溶劑，得油狀產(chǎn)物（化合物3) 3. 38g，收率為97. 4%。然后將化合物3放置于低溫 保存。
[0026] GC和LC-MS分析表明產(chǎn)物的純度大于99. 2%，產(chǎn)物的1HNMR(600MHz，CDCl3): S3. 57(t，J= 6. 5Hz，2H)，2. 53(t，J= 7. 2Hz，2H)，2. 10(s，3H)，I. 95-1. 84(m，2H)， 1. 81-1. 71(m，2H) 〇
[0027] (2)合成I-異硫氰基-4-甲硫基丁烷（化合物5)
[0028] 在裝有冷凝管、恒壓滴液漏斗、溫度計的150mL三圓底燒瓶反應(yīng)器中，加入 2. 03g(25mmol)硫氰酸鈉水溶液、3. 47g(25mmol)l-氯-4-甲硫基丁燒、0.lg(0. 25mmol)聚 乙二醇（PEG400)、50mL二氯甲烷（即在硫氰酸鈉水溶液中加入1-氯-4-甲硫基丁烷、聚乙 二醇（PEG400)、二氯甲烷），在室溫條件下攪拌反應(yīng)3h，然后將反應(yīng)混合物過濾、旋蒸除去 溶劑，得油狀產(chǎn)物（化合物5) 3. 81g，收率為94. 5%。然后將化合物5放置于低溫保存。
[0029] 或采用以下方法合成1-異硫氰基-4-甲硫基丁烷（化合物5)
[0030] 在裝有冷凝管、恒壓滴液漏斗、溫度計的150mL三圓底燒瓶反應(yīng)器中，加入 2. 03g(25mmol)硫氰酸鈉水溶液、3. 67g(26. 5mmol) 1-氯-4-甲硫基丁燒、0? 2g(0. 50mmol) 聚乙二醇（PEG400)、50mL二氯甲烷，在室溫條件下攪拌反應(yīng)3h，然后將反應(yīng)混合物過濾、旋 蒸除去溶劑，得油狀產(chǎn)物（化合物5) 3. 85g，收率為95. 5%。然后將化合物5放置于低溫保 存。
[0031] GC和LC-MS分析表明產(chǎn)物的純度大于99. 3%，產(chǎn)物的1HNMR(600MHz，CDCl3): S3. 56 (t，2H)，2. 54 (t，2H)，2. 11 (s，3H)，1. 78 (m，4H)。
[0032] (3)合成1-異硫氰基-4-甲亞磺?；⊥椋ɑ衔?,目標產(chǎn)物萊菔子素）
[0033] 將250mL圓底燒瓶反應(yīng)器放置在通風柜中，稱取2. 42g(15mm〇l) 1-異硫氰 基-4-甲硫基丁烷放入反應(yīng)器中，加入50mL二氯甲烷溶解，將圓底燒瓶反應(yīng)器置于冰鹽浴 中冷卻到_l〇°C，然后向反應(yīng)器中滴加2. 59g(15mmol)間氯過苯甲酸（m-CPBA)和50mL二氯 甲烷的混合溶液，并且保持反應(yīng)溫度在_5°C~_2°C之間，滴加完畢后，繼續(xù)在_5°C~_2°C 之間反應(yīng)lh，然后加入IOOmL飽和碳酸氫鈉溶液終止反應(yīng)。反應(yīng)完成后，分離出有機相，水 相用50mL二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷相，分別用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶 液洗滌，然后干燥。初產(chǎn)物用硅膠柱層析純化，得產(chǎn)物（化合物6) 2. 43g，收率為91. 3%。然 后將化合物6放置于低溫保存。
[0034] 或采用以下方法合成1-異硫氰基-4-甲亞磺?；⊥椋ɑ衔?,目標產(chǎn)物萊菔 子素）
[0035] 將250mL圓底燒瓶反應(yīng)器放置在通風柜中，稱取2. 42g(15mm〇l) 1-異硫氰 基-4-甲硫基丁烷放入反應(yīng)器中，加入50mL二氯甲烷溶解，將圓底燒瓶反應(yīng)器置于冰 鹽浴中冷卻到-l〇°C，然后向反應(yīng)器中滴加2. 74g(15. 9mmol)間氯過苯甲酸（m-CPBA) 和50mL二氯甲烷的混合溶液，并且保持反應(yīng)溫度在-5°C~_2°C之間，滴加完畢后，繼續(xù) 在-5°C~_2°C之間反應(yīng)lh，然后加入IOOmL飽和碳酸氫鈉溶液終止反應(yīng)。反應(yīng)完成后，分 離出有機相，水相用50mL二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷相，分別用飽和碳酸氫鈉溶液和 飽和氯化鈉溶液洗滌，然后干燥。初產(chǎn)物用硅膠柱層析純化，得產(chǎn)物（化合物6) 2. 46g，收率 為92. 5%。然后將化合物6放置于低溫保存。
[0036] GC和LC-MS分析表明產(chǎn)物的純度大于99. 3%，產(chǎn)物的1HNMR(600MHz，CDCl3): S3. 60(s，2H)，2. 73(d，J= 24. 2Hz，2H)，2. 60(s，3H)，I. 94(s，2H)。
【主權(quán)項】
1. 一種用于氣體分離的金屬有機骨架ZIF-9膜的制備方法，其特征在于，包括以下步 驟： (1) a -Al2O3基片的修飾：將多孔a -Al 203基片的一面用砂紙打磨至光滑，用去離子超 聲一段時間除去殘存在基片表面的細肩；然后將多孔a-Al 2O3基片在氫氧化鈉溶液中浸泡 一段時間，一方面去除表面雜質(zhì)，另一方面增加多孔a -Al2O3基片表面的羥基濃度，有利于 MOF膜的生長；處理過后的基片用去離子水處理呈中性，最后，再用3-氨丙基三乙氧基硅烷 (APTES)與其偶聯(lián)，得到修飾后的a-Al 2O3基片； (2) ZIF-9膜的合成：將重量比為1:2的六水合硝酸鈷（Co(NO3)2 ? 6H20)和苯并咪唑 (Bni)加入到反應(yīng)釜中，并加入N，N' -二甲基甲酰胺（DMF)，將步驟⑴修飾后的Q-Al2O3 基片垂直放入反應(yīng)釜中，首先升溫至70-90°C，反應(yīng)45-55小時，然后升溫至120-140°C，再 反應(yīng)45-55小時，最后降至室溫，ZIF-9膜成功的在a -Al2O3基片上長出。2. 按照權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，先升溫至80°C，恒溫反應(yīng)48小時后，再升 溫至130°C，恒溫反應(yīng)48小時。
【專利摘要】一種萊菔子素的化學合成方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明公開的萊菔子素化學合成包括如下三個步驟：(1)將甲硫醇鈉與1-溴-4-氯丁烷反應(yīng)生成1-氯-4-甲硫基丁烷；(2)在相轉(zhuǎn)移催化劑存在的條件下，將硫氰酸鈉與1-氯-4-甲硫基丁烷反應(yīng)，反應(yīng)完全后用二氯甲烷萃取，將有機層旋蒸得1-異硫氰基-4-甲硫基丁烷；(3)將1-異硫氰基-4-甲硫基丁烷溶于二氯甲烷中，用間氯過苯甲酸氧化，反應(yīng)完成，然后純化，得產(chǎn)物萊菔子素。本發(fā)明操作簡便，合成步驟少，產(chǎn)率高，適合于規(guī)?；a(chǎn)。
【IPC分類】C07C331/20
【公開號】CN105001135
【申請?zhí)枴緾N201510406205
【發(fā)明人】季生福, 蔣秀芹, 張改紅
【申請人】北京化工大學
【公開日】2015年10月28日
【申請日】2015年7月10日