5-氨基-2,4,6-三碘-n,n＇-雙（2,3-二羥基丙基）-1,3-苯二甲酰胺的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種5-氨基-2, 4, 6-三碘-N,PT-雙（2, 3-二羥基丙基）-1,3-苯 二甲酰胺的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 5-氨基-2, 4, 6-三碘-N，PT-雙（2, 3-二羥基丙基）-1,3-苯二甲酰胺是合成非 離子型造影劑的關(guān)鍵中間體。造影劑是放射操作中最常使用的藥物之一，主要用于血管和 體腔的顯示，具有廣泛的應(yīng)用前景。
[0003] 目前，5-氨基-2, 4, 6-三碘-N，-雙（2, 3-二羥基丙基）-1,3-苯二甲酰胺的 合成方法主要概括有：以5-羥基異酞酸為原料，經(jīng)過(guò)碘化、氨化、一次酰胺化、二次酰胺化 制得；或者是以5-硝基間苯二酸為原料，與甲醇酯化，然后與1-氨基-2, 3-丙二醇?；?氫還原制得。
[0004] 近年來(lái)，我們公司致力于綠色生產(chǎn)合成技術(shù)的研究，目前生產(chǎn)的5-乙酰氨 基-2, 4, 6-三碘-1，3-苯二甲酰胺作為碘海醇和碘克沙醇的關(guān)鍵中間體，是我們公司的關(guān) 鍵產(chǎn)品之一。因此，設(shè)計(jì)一條綠色合成路線，以利用公司自身產(chǎn)品，不僅對(duì)我公司具有重要 的意義，對(duì)整個(gè)行業(yè)均能帶來(lái)無(wú)限商機(jī)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是，提供一種以5-乙酰氨基-2, 4, 6-三碘-1，3-苯二 甲酰胺為原料制備5-氨基-2, 4, 6-三碘-N，N雙（2, 3-二羥基丙基）-1，3-苯二甲酰 胺的綠色合成路線。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案：本發(fā)明所述的5-氨基-2, 4, 6-三碘-N，N'-雙（2, 3-二羥 基丙基）_1，3-苯二甲酰胺的制備方法，包括如下步驟：
[0007] (1)、取代反應(yīng)：在反應(yīng)容器中加入定量式（I)所示的5-乙酰氨基-2, 4, 6-三 碘-1，3-苯二甲酰胺、1-氨基-2, 3-丙二醇和式（II)所示的堿性離子液體，并加入適量固 體堿催化劑，于50~80°C溫度下反應(yīng)1~5小時(shí)；
[0008] (2)、水解、分離純化反應(yīng)：用適量甲苯萃取三次，再加入適量水在60~65°C溫度 下水解1~3小時(shí)后，放置冷卻至室溫，析出固體，用乙醇重結(jié)晶得到式（III)所示目標(biāo)產(chǎn) 物，
[0009]
[0010] 式（II)中R1，R2,R3,R4,R5各自為氫原子或碳原子數(shù)1~18的烷基；
[0011]所述固體堿催化劑為K20、MgO或A1203、Na20、CaO或Li20、CaO、Na2O或ZnO、K20、 八1203、]\%0中的任意一組。其以1( 20、]\%0為一組洫1203、恥20、030為一組 ；1^20、030、恥20為 一組；ZnO、K20、A1203、MgO為一組，使用時(shí)任選一組即可。
[0012] 以上反應(yīng)的反應(yīng)式如下：
[0014] 進(jìn)一步地，步驟（1)所述取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度優(yōu)選為60~65°C，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為 3~5小時(shí)。
[0015] 進(jìn)一步地，所述堿性離子液體的質(zhì)量用量為5-乙酰氨基-2, 4, 6-三碘-1，3-苯二 甲酰胺質(zhì)量用量的50%~80%。
[0016] 進(jìn)一步地，所述固體堿的質(zhì)量用量為5-乙酰氨基-2, 4, 6-三碘-1，3-苯二甲酰胺 質(zhì)量用量的10%~30%。
[0017] 進(jìn)一步地，所述5-乙酰氨基-2, 4, 6-三碘-1，3-苯二甲酰胺與1-氨基-2, 3-丙 二醇的用量摩爾比為1 : (2~4)。
[0018] 進(jìn)一步地，所述5-乙酰氨基-2, 4, 6-三碘-1，3-苯二甲酰胺與1-氨基-2, 3-丙 二醇的用量摩爾比為1 : (2~2. 5)。
[0019]我們利用公司自產(chǎn)的5-乙酰氨基-2, 4, 6-三碘-1，3-苯二甲酰胺為原料，在固體 堿的催化作用下，與1-氨基_2,3_丙二醇取代和乙酰胺基的水解串聯(lián)法反應(yīng)技術(shù)制得。本 發(fā)明方法中，堿性離子液體和固體堿可回收套用，生產(chǎn)成本低。再生使用的方法是在反應(yīng)結(jié) 束，將產(chǎn)物用甲苯萃取后，反應(yīng)體系可繼續(xù)使用。該技術(shù)在生產(chǎn)過(guò)程中環(huán)境污染小，生產(chǎn)成 本低，操作簡(jiǎn)便，收率高，有利于工業(yè)化和安全生產(chǎn)，是一項(xiàng)綠色合成技術(shù)，該工藝技術(shù)目前 尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 實(shí)施例1
[0021] 在500毫升反應(yīng)瓶中，加入5-乙酰氨基-2, 4, 6-三碘-1，3-苯二甲酰胺59. 9克 (0. 1摩爾），1-氨基-2, 3-丙二醇18. 2克（0. 2摩爾），固體堿催化劑K20、MgO 6克，1，2， 5-三甲基吡啶堿式鹽離子液體30克，升溫到65°C，攪拌，反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到 室溫，用甲苯3 X 50毫升萃取三次，加入150毫升水，升溫到60°C，攪拌3小時(shí)，反應(yīng)完畢，冷 卻至室溫，過(guò)濾，濾餅用乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)物5-氨基-2, 4, 6-三碘-N，N '-雙（2, 3-二羥基 丙基）-1，3-苯二甲酰胺56. 4克，熔點(diǎn)177-179°C，碘值含量98. 0~102. 0%，收率80%。
[0022] 實(shí)施例2
[0023] 在500毫升反應(yīng)瓶中，加入5-乙酰氨基-2, 4, 6-三碘-1，3-苯二甲酰胺59. 9克 (0. 1摩爾），1-氨基-2, 3-丙二醇27. 3克（0. 3摩爾），固體堿催化劑Al203、Na20、Ca0 17. 5 克，1，2-二甲基吡啶堿式鹽離子液體47. 5克，升溫到60°C，攪拌，反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束 后，冷卻到室溫，用甲苯3X50毫升萃取三次，加入150毫升水，升溫到60°C，攪拌3小時(shí)， 反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅用乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)物5-氨基-2, 4, 6-三碘-N，Nr -雙 (2, 3-二羥基丙基）-1，3-苯二甲酰胺56克，熔點(diǎn)177-179°C，碘值含量98. 0~102. 0%，收 率 79%〇
[0024] 實(shí)施例3
[0025] 在500毫升反應(yīng)瓶中，加入5-乙酰氨基-2, 4, 6-三碘-1，3-苯二甲酰胺59. 9克 (〇? 1摩爾），1-氨基-2, 3-丙二醇36克（0? 4摩爾），固體堿催化劑Li20、CaO、Na2O10克， 1，2, 5-三甲基吡啶堿式鹽離子液體36克，升溫到65°C，攪拌，反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷 卻到室溫，用甲苯3X50毫升萃取三次，加入150毫升水，升溫到60°C，攪拌3小時(shí)，反應(yīng)完 畢，冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅用乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)物5-氨基-2, 4, 6-三碘-N，N雙（2, 3-二 羥基丙基）-1，3-苯二甲酰胺58克，熔點(diǎn)177-179°C，碘值含量98. 0~102. 0%，收率82%。
[0026] 實(shí)施例4
[0027] 在500毫升反應(yīng)瓶中，加入5-乙酰氨基-2, 4, 6-三碘-1，3-苯二甲酰胺59. 9克 (0. 1摩爾），1-氨基-2, 3-丙二醇22. 8克（0. 25摩爾），固體堿催化劑Li20、CaO、Na2O15 克，1，2, 5-三甲基吡啶堿式鹽離子液體42克，升溫到65°C，攪拌，反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束 后，冷卻到室溫，用甲苯3X50毫升萃取三次，加入150毫升水，升溫到60°C，攪拌3小時(shí)， 反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅用乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)物5-氨基-2, 4, 6-三碘-N，Nr -雙 (2, 3-二羥基丙基）-1，3-苯二甲酰胺57克，熔點(diǎn)177-179°C，碘值含量98. 0~102. 0%，收 率 81%。
[0028] 實(shí)施例5
[0029] 在500毫升反應(yīng)瓶中，加入5-乙酰氨基-2, 4, 6-三碘-1，3-苯二甲酰胺59. 9克 (0. 1摩爾），1-氨基-2, 3-丙二醇22. 8克（0. 25摩爾），固體堿催化劑Li20、CaO、Na2O10 克，1，4_二甲基-2, 5-二丙基吡啶堿式鹽離子液體35克，升溫到65°C，攪拌，反應(yīng)5小 時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，用甲苯3X50毫升萃取三次，加入150毫升水，升溫到60°C， 攪拌3小時(shí)，反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅用乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)物5-氨基-2, 4, 6-三 碘4，1^-雙（2,3-二羥基丙基）-1，3-苯二甲酰胺56.4克，熔點(diǎn)177-179°(：，碘值含量 98. 0 ~102. 0%，收率 80%。
[0030] 實(shí)施例6
[0031] 在500毫升反應(yīng)瓶中，加入5-乙酰氨基-2, 4, 6-三碘-1，3-苯二甲酰胺59. 9克 (0.1摩爾），1-氨基-2,3-丙二醇18.2克（0.2摩爾），固體堿催化劑1^20工 &0、似20 10克， 1，2, 5-三甲基4-己基-吡啶堿式鹽離子液體35克，升溫到70°C，攪拌，反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié) 束后，冷卻到室溫，用甲苯3X50毫升萃取三次，加入150毫升水，升溫到65°C，攪拌3小時(shí)， 反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅用乙醇重結(jié)晶得產(chǎn)物5-氨基-2, 4, 6-三碘-N，Nr -雙 (2, 3-二羥基丙基）-1，3-苯二甲酰胺57克，熔點(diǎn)177-179°C，碘值含量98. 0~102. 0%，收 率 81%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種5-氨基-2, 4,6-S艦-N，N'-雙化3-二徑基丙基）-1，3-苯二甲酯胺的制 備方法，其特征在于該方法包括如下步驟： (1) 、取代反應(yīng)：在反應(yīng)容器中加入定量式（I)所示的5-乙酷氨基-2,4,6-S 艦-1,3-苯二甲酯胺、1-氨基-2,3-丙二醇和式（II)所示的堿性離子液體，并加入適量固 體堿催化劑，于50~80°C溫度下反應(yīng)1~5小時(shí)； (2) 、水解、分離純化反應(yīng)：用適量甲苯萃取=次，再加入適量水在60~65°C溫度下水 解1~3小時(shí)后，放置冷卻至室溫，析出固體，用乙醇重結(jié)晶得到式（III)所示目標(biāo)產(chǎn)物，式（II)中Ri，R2,R3,R4,r5各自為氨原子或碳原子數(shù)1~18的烷基； 所述固體堿催化劑為KzO、MgO或AI2O3、化2〇、CaO或LizO、CaO、化2〇或化0、KzO、AI2O3、MgO中的任意一組。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氨基-2, 4,6-S艦-N，N^ -雙化3-二徑基丙 基）-1，3-苯二甲酯胺的制備方法，其特征在于：步驟（1)所述取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度60~ 65°C，反應(yīng)時(shí)間為3~5小時(shí)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氨基-2, 4,6-S艦-N，N^ -雙化3-二徑基丙 基）-1，3-苯二甲酯胺的制備方法，其特征在于：所述堿性離子液體的質(zhì)量用量為5-乙酷氨 基-2, 4,6-S艦-1，3-苯二甲酯胺質(zhì)量用量的50 %~80%。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氨基-2, 4,6-S艦-N，N^ -雙化3-二徑基丙 基）-1，3-苯二甲酯胺的制備方法，其特征在于：所述固體堿的質(zhì)量用量為5-乙酷氨 基-2,4, 6-S艦-1,3-苯二甲酯胺質(zhì)量用量的10%~30%。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的5-氨基-2, 4,6-S艦-N，N^ -雙化3-二徑基丙 基）-1, 3-苯二甲酯胺的制備方法，其特征在于：所述5-乙酷氨基-2, 4,6-S艦-1, 3-苯二 甲酯胺與1-氨基-2,3-丙二醇的用量摩爾比為1 : (2~4)。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的5-氨基-2, 4,6-S艦-N，N^ -雙化3-二徑基丙 基）-1, 3-苯二甲酯胺的制備方法，其特征在于：所述5-乙酷氨基-2, 4,6-二艦-1, 3-苯二
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種5-氨基-2,4,6-三碘-N,N＇-雙(2,3-二羥基丙基)-1,3-苯二甲酰胺的制備方法，(1)、加式(Ⅰ)的5-乙酰氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺、1-氨基-2，3-丙二醇和式(Ⅱ)的堿性離子液體，加固體堿催化劑，50～80℃下反應(yīng)1～5小時(shí)；(2)、甲苯萃取三次，加水60～65℃下水解1～3小時(shí)，冷卻，析出固體，乙醇重結(jié)晶得式(Ⅲ)所示產(chǎn)物，式(Ⅱ)中R1，R2，R3，R4，R5各自為氫原子或碳原子數(shù)1～18的烷基，固體堿催化劑為K2O、MgO或Al2O3、Na2O、CaO或Li2O、CaO、Na2O或ZnO、K2O、Al2O3、MgO中的任意一組。
【IPC分類】C07C237/46, C07C231/12
【公開(kāi)號(hào)】CN105001115
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510298826
【發(fā)明人】陳昌略, 王必偉, 徐大國(guó), 裴文
【申請(qǐng)人】浙江海洲制藥有限公司
【公開(kāi)日】2015年10月28日
【申請(qǐng)日】2015年6月3日