(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺·d-扁桃酸鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種（lR，2S)-2-(3,4-二氟苯基）環(huán)丙 胺?D-扁桃酸鹽的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 替卡格雷（ticagrelor)，化學(xué)名（IS, 2S, 3R, 5S)-3-[7-[[(lR, 2S)-2-(3, 4-二氟 苯基）-環(huán)丙基]氨基]-5-(丙硫基）-3H-1, 2, 3-三唑并[4, 5-d]嘧啶-3-基]-5- (2-羥 乙氧基）環(huán)戊燒-1,2-二醇，是由阿斯利康公司（AstraZenecaAB)研發(fā)的一種口服抗血小 板藥物。該藥能可逆地作用于ADPP2Y12受體，對(duì)ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作 用，且口服起效迅速，臨床用于急性冠脈綜合癥患者，降低血栓性心血管事件的發(fā)生率。
[0003] 替卡格雷的結(jié)構(gòu)式如下：
[0005] (1R，2S)-2-(3, 4-二氟苯基）環(huán)丙胺（II)是合成替卡格雷的關(guān)鍵中間體，因其是 油狀物，不利于保存及質(zhì)控，故通常將其合成D-扁桃酸鹽制得（1R，2S) -2- (3, 4-二氟苯基） 環(huán)丙胺*D-扁桃酸鹽（I)。
[0007] 現(xiàn)有技術(shù)中通過化合物（V)與膦酰基乙酸三乙酯經(jīng)環(huán)丙烷化反應(yīng)得化合物 (IV)，化合物(IV)經(jīng)成酰胺、霍夫曼降解可以制得化合物（II)，然而在將化合物(VI)在 (S)-0CH3_CBS(須由三甲氧基硼烷和S-二苯基脯氨醇原位制備)催化下與硼烷-二甲硫醚 絡(luò)合物進(jìn)行CBS不對(duì)稱還原得化合物（V)的過程中，CBS還原反應(yīng)的催化劑（S)-〇CH3-CBS 性質(zhì)不穩(wěn)定，未商品化，必須由三甲氧基硼烷和S-二苯基脯氨醇原位制備，增加了操作工 序，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；而還原劑硼烷-二甲硫醚絡(luò)合物則在后處理時(shí)放出惡臭的二甲硫 醚氣體，不利于生產(chǎn)的勞動(dòng)保護(hù)。另外用原位制備的（s)-och3-cbs和硼烷-二甲硫醚絡(luò)合 物還原化合物(VI)，于40°C反應(yīng)lh制得化合物（V)，其ee(對(duì)映體過量）值僅為76%，制得 的（1R，2S)-2-(3, 4-二氟苯基）環(huán)丙胺（II)的ee值為81%。
[0008] 因此，本領(lǐng)域迫切需要提供一種更有利于工業(yè)化生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)，并且 產(chǎn)率更高的獲得化合物（V)的方法，從而更有效地保障獲得替卡格雷關(guān)鍵中間體 (lR，2S)-2_(3,4-二氟苯基）環(huán)丙胺（II)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明旨在提供一種新的制備結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物從而提供一種新的獲得 結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物的方法。
[0010] 在本發(fā)明的第一方面，提供了 一種結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物的制備方法，所述方 法是將結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物通過CBS不對(duì)稱還原反應(yīng)得到結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物， 所述CBS不對(duì)稱還原反應(yīng)的催化劑為結(jié)構(gòu)如式W所示的化合物，所述CBS不對(duì)稱還原反應(yīng) 的還原劑選自硼烷-四氫呋喃或硼烷-N，N-二乙基苯胺；
[0012]
其中R選自H、-CH3 或-(CH2) 3CH3
[0013] 在另一優(yōu)選例中，所述催化劑選自所述R選自-CH3。
[0014] 在另一優(yōu)選例中，所述還原劑選自硼烷-四氫呋喃或硼烷_N，N-二乙基苯胺，更優(yōu) 選硼烷-四氫呋喃。
[0015] 在另一優(yōu)選例中，結(jié)構(gòu)如式VI所示的化合物與催化劑和還原劑的投料摩爾比為 1:0. 02-0. 4:0. 4-1. 2 ;更優(yōu)選 1:0. 04-0. 3:0. 5-1. 2。
[0016] 在另一優(yōu)選例中，所述反應(yīng)的溶劑選自甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷；更優(yōu)選甲苯。
[0017] 在另一優(yōu)選例中，所述反應(yīng)的溫度為零下10°C-40°c;更優(yōu)選0-30°C。
[0018] 在另一優(yōu)選例中，所述反應(yīng)的時(shí)間為5-100分鐘；更優(yōu)選10-100分鐘。
[0019] 在本發(fā)明的第二方面，提供了一種結(jié)構(gòu)如式II所示的化合物的制備方法，所述方 法包括步驟：
[0020] (1)通過如上所述的本發(fā)明提供的方法得到結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物；
[0021] (2)將結(jié)構(gòu)如式V所示的化合物與膦?；宜崛阴グl(fā)生環(huán)丙烷化反應(yīng)得結(jié)構(gòu)如 式IV所示的化合物；和
[0022] (3)將結(jié)構(gòu)如式IV所示的化合物經(jīng)成酰胺、霍夫曼降解得到結(jié)構(gòu)如式II所示的化 合物；
[0024] 在另一優(yōu)選例中，所述方法是將通過上述的制備方法得到的結(jié)構(gòu)如式II所示的化 合物與D-扁桃酸成鹽制得結(jié)構(gòu)如式I所示的化合物；
[0026] 據(jù)此，本發(fā)明提供了一種更有利于工業(yè)化生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)，并且產(chǎn)率更高的獲得 化合物（V)的方法，從而更有效地保障獲得替卡格雷關(guān)鍵中間體（1R，2S)-2-(3, 4-二氟苯 基）環(huán)丙胺（II)。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 發(fā)明人經(jīng)過深入的研究，發(fā)現(xiàn)了商業(yè)上可購得的催化劑以及后續(xù)對(duì)環(huán)境沒有影響 的還原劑，使得通過CBS不對(duì)稱還原反應(yīng)獲得式V化合物便捷、高效、環(huán)保。在此基礎(chǔ)上，完 成了本發(fā)明。
[0028] 如本文所用，"CBS不對(duì)稱還原反應(yīng)"即科里-巴克什-柴田 (Corey-Bakshi-Shibata)還原反應(yīng)，簡(jiǎn)稱CBS還原，也稱Itsuno-Corey還原，是酮在手性硼 雜惡唑烷（CBS催化劑）和乙硼烷的醚溶液催化下被立體選擇性還原為醇的有機(jī)反應(yīng)。
[0029] 本發(fā)明涉及的化合物結(jié)構(gòu)式：
[0030]
[0031] 具體地，式vi化合物在結(jié)構(gòu)如式vn所示的化合物催化下，經(jīng)還原劑進(jìn)行cbs不對(duì) 稱還原反應(yīng)，以獲得式V化合物的步驟包括：
[0032] 第一步，將催化劑的甲苯溶液和還原劑的甲苯溶液混合；
[0033] 第二步，加入式VI化合物在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到反應(yīng)液；
[0034] 第三步，在反應(yīng)液中加入稀硫酸，在室溫（20-30°C)靜置分液，得有機(jī)層中的式V 化合物。
[0035] 上述第一步中，所述催化劑是結(jié)構(gòu)如式W所示的化合物，其中的R選自氫（H)、甲 基（-CH3)或正丁基（-(CH2) 3CH3);R優(yōu)選為甲基（_CH3)。
[0036] 上述第一步中，所述還原劑選自硼烷-四氫呋喃或硼烷_N，N-二乙基苯胺；優(yōu)選為 硼燒-四氫呋喃。
[0037] 上述反應(yīng)中，式VI化合物和催化劑的投料摩爾比為1:0.02-0.4;優(yōu)選為 1:0. 05~0, 3 〇
[0038] 上述反應(yīng)中，式VI化合物和還原劑的投料摩爾比為1:0. 4-1. 2;優(yōu)選為 1:0. 5~1, 2 〇
[0039] 上述反應(yīng)中，催化劑和還原劑的投料摩爾比為0. 01-0. 5:1;優(yōu)選為0. 02-0. 4:1。
[0040] 上述反應(yīng)中，式VI化合物、催化劑和還原劑的投料摩爾比為1:0. 02-0. 4:0. 4-1. 2; 優(yōu)選為1: 〇?04-0. 3: 0? 5-1. 2;更優(yōu)選為1:0? 05-0. 3: 0? 5-1。
[0041] 上述第二步的反應(yīng)在選自下述的有機(jī)溶劑中進(jìn)行：甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷；所 述有機(jī)溶劑優(yōu)選自甲苯。
[0042] 上述第二步的反應(yīng)溫度為零下10°C至40°C，優(yōu)選為0-30°C。
[0043] 上述第二步的反應(yīng)時(shí)間為5-100分鐘；優(yōu)選為10-100分鐘；更優(yōu)選為10-60分鐘。
[0044] 上述第三步可以通過本領(lǐng)域常規(guī)的方法獲得有機(jī)層中的式V化合物；在本發(fā)明的 一種實(shí)施方式中，靜置分液后有機(jī)層經(jīng)飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，干燥、除去溶劑后得到 式V化合物。
[0045] 本發(fā)明提供的上述反應(yīng)的起始物，式VI化合物可以通過本領(lǐng)域的常規(guī)方法獲得； 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，是將鄰二氟苯經(jīng)傅-克酰化而得到的。
[0046] 在通過本發(fā)明提供的上述反應(yīng)得到式V化合物后，可以通過環(huán)丙烷反應(yīng)得到式IV 化合物，經(jīng)過成酰胺反應(yīng)得到式III化合物，再經(jīng)過霍夫曼降解得到式II化合物。
[0047] 式II化合物與D-扁桃酸成鹽得到式I化合物。
[0048] 基于上述自式VI化合物得到式V化合物的反應(yīng)，本發(fā)明還提供了一種以鄰二氟苯 為原料制備式I化合物的方法，步驟如下：
[0049] 步驟1 :在三氯化鋁存在下，鄰二氟苯與氯乙酰氯在二氯甲烷中回流反應(yīng)，得到式 VI化合物；
[0050] 步驟2 :式VI化合物在結(jié)構(gòu)如式W所示的化合物催化下，經(jīng)還原劑進(jìn)行CBS不對(duì)稱 還原反應(yīng)，獲得式V化合物，即上述自式VI化合物得到式V化合物的反應(yīng)；
[0051] 步驟3 :在堿的作用下，式V化合物與膦?；宜崛阴ピ诩妆街杏?0-80°C反 應(yīng)，得到式IV化合物，其中堿為氫化鈉或叔丁醇鈉；
[0052] 步驟4 :在甲醇鈉的作用下，式I