一種哌拉西林酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物的制備方法，具體為一種哌拉西林酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 哌拉西林（piperacillin)化學(xué)名為（2S, 5R, 6R)-6-[2-(2R)-4-(4-乙基-2, 3-雙 氧代-1-哌嗪基）甲酰胺基-2-苯乙酰胺基]青霉烷酸，為半合成青霉素類抗生素，外觀為 白色或類白色粉末，由日本富山化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社開(kāi)發(fā)。哌拉西林對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的作用與 氨芐西林相似，對(duì)腸球菌有較好的抗菌作用，對(duì)于某些擬桿菌和梭菌也有一定效果，具有廣 譜抗菌作用。其結(jié)構(gòu)式如下所示。
[0003]
[0004] 哌拉西林的結(jié)構(gòu)式
[0005] 哌拉西林酸的合成工藝中通常采用氨芐西林與4-乙基-2, 3-雙氧代哌嗪基甲酰 氯（簡(jiǎn)稱EDPC)進(jìn)行酰化反應(yīng)生成哌拉西林酸，具體反應(yīng)式如下所示。
[0006]
[0007] 哌拉西林合成反應(yīng)方程式
[0008] ?；噭〦DPC特別容易與反應(yīng)器中的水相互作用發(fā)生水解反應(yīng)，EDPC的水解反 應(yīng)會(huì)生成HCl，HCl會(huì)造成反應(yīng)器中的pH下降，進(jìn)一步導(dǎo)致哌拉西林酸的生成反應(yīng)向逆反應(yīng) 方向進(jìn)行。
[0009] 現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)了一種哌拉西林的合成工藝（參見(jiàn)"哌拉西林鈉的合成工藝改 進(jìn)"，陸晨陽(yáng)，《山西化工》，第29卷第3期，2009年6月，第19-21頁(yè)），在?；^(guò)程中，使用 EDPC作為?；噭┡c氨芐西林反應(yīng)制備哌拉西林酸，為防止EDPC水解反應(yīng)的發(fā)生，酰化過(guò) 程中沒(méi)有水的參與，只使用二氯甲烷作溶劑，但是在進(jìn)入產(chǎn)品純化結(jié)晶工序前，需要頻繁將 氨芐西林產(chǎn)品從二氯甲烷有機(jī)相萃取到水相，增加了操作步驟，降低了提取收率。同時(shí)，二 氯甲烷用量較大，每處理Ikg氨芐西林約需使用12kg的二氯甲烷。二氯甲烷作為二類溶劑， 對(duì)操作工人的身體健康也會(huì)造成嚴(yán)重影響；而且最終得到的產(chǎn)物純度只有97. 6%，給后續(xù) 產(chǎn)品的純化增加了工作量?，F(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)了另一種哌拉西林的合成工藝（參見(jiàn)"哌拉西 林鈉的合成新工藝"，李忠華，《山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)》，第33卷第4期，2002年8月，第333-334 頁(yè)），在?；^(guò)程中使用水和乙酸乙酯作為溶劑，乙酸乙酯的價(jià)格較高，不僅給整個(gè)合成工 藝增加了成本，而且?；^(guò)程中酰氯加入后會(huì)迅速的水解，導(dǎo)致容器內(nèi)的PH值迅速地、大 幅度下降，從而造成哌拉西林酸收率的下降，而且PH值的下降也會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品及反應(yīng)物的降 解，使產(chǎn)品含量?jī)H為95. 3%，隨著存儲(chǔ)時(shí)間的延長(zhǎng)，降解產(chǎn)物會(huì)逐漸增多，影響藥品的質(zhì)量。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明是提供一種哌拉西林酸的制備方法，以解決現(xiàn)有哌拉西林生產(chǎn)工藝?；^(guò) 程中使用有機(jī)溶媒增加后續(xù)除雜難度，以及酰氯的加入導(dǎo)致氨芐西林產(chǎn)品降解的問(wèn)題。
[0011] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：
[0012] 一種哌拉西林酸的制備方法，包括以下步驟：
[0013] a、加入原料：向反應(yīng)器中加入氨芐西林、水、pH = 6. 0~9. 0的緩沖溶液；
[0014] b、?；磻?yīng)：繼續(xù)向反應(yīng)器中加入EDPC，同時(shí)加堿性調(diào)節(jié)劑控制pH為6. 0~9. 0， 在0~10°C溫度范圍內(nèi)保溫反應(yīng)30~60min ;
[0015] c、結(jié)晶純化：加入溶劑進(jìn)行結(jié)晶，控制結(jié)晶溫度為15°C ±2°C，滴加酸性調(diào)節(jié)劑調(diào) 至終點(diǎn)pH = 1. 5~2. 0,在0~10°C溫度范圍內(nèi)養(yǎng)晶Ih后，過(guò)濾，洗滌，干燥，得到哌拉西 林酸成品。
[0016] 本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)在于：所述步驟a中加入的氨芐西林與水的質(zhì)量比為1:3~ 1:10,加入的水與緩沖溶液的體積比為4:1~10:1。
[0017] 本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)在于：所述步驟a中加入的緩沖溶液為硼酸-硼砂緩沖溶液、 檸檬酸-磷酸氫二鈉緩沖溶液、甘氨酸-氫氧化鈉緩沖溶液、磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩沖 溶液、氨-氯化銨緩沖溶液中的一種。
[0018] 本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)在于：所述步驟b中加入的EDPC與步驟a中加入的氨芐西林 的質(zhì)量比為1:1~1:4。
[0019] 本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)在于：所述步驟b中加入的堿性調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、碳酸氫 鈉、碳酸鈉、氨水中的一種。
[0020] 本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)在于：所述步驟c中加入的溶劑為水、乙酸乙酯、丙酮、乙醇 中一種或任意兩種的組合，步驟c中加入的溶劑與步驟a中加入的水的體積比為1:1~ 5:1〇
[0021] 本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)在于：所述步驟c中加入的酸性調(diào)節(jié)劑為硫酸、硝酸、鹽酸、 磷酸、醋酸中的一種。
[0022] 由于采用了上述技術(shù)方案，本發(fā)明所取得的技術(shù)進(jìn)步在于：
[0023] 本發(fā)明的哌拉西林酸的制備方法中，在酰化過(guò)程中使用水作溶劑，并且在反應(yīng)器 中加入緩沖溶液，選擇硼酸-硼砂緩沖溶液、檸檬酸-磷酸氫二鈉緩沖溶液、甘氨酸-氫氧 化鈉緩沖溶液、磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩沖溶液、氨-氯化銨緩沖溶液中的一種加入反應(yīng) 體系，對(duì)整個(gè)反應(yīng)器中的溶液的PH值起到了穩(wěn)定作用，即使酰氯EDPC加入后也不會(huì)造成整 個(gè)反應(yīng)器內(nèi)的PH變化幅度過(guò)大，阻止了哌拉西林酸的合成反應(yīng)向逆反應(yīng)方向進(jìn)行，降低了 副反應(yīng)的發(fā)生概率，從而提高了哌拉西林酸的收率，并且?；^(guò)程中因?yàn)闆](méi)有其它有機(jī)溶 劑的參與，使后面產(chǎn)品的除雜過(guò)程變得簡(jiǎn)單，產(chǎn)品的純度得到提高，制備的哌拉西林酸的純 度能達(dá)到98. 5%以上。
[0024] 本發(fā)明中緩沖溶液選用硼酸-硼砂緩沖溶液、檸檬酸-磷酸氫二鈉緩沖溶液、甘氨 酸-氫氧化鈉緩沖溶液、磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩沖溶液、氨-氯化銨緩沖溶液中的一 種，這五種緩沖溶液都是溶質(zhì)易溶于水的緩沖溶液，在氨芐西林結(jié)晶過(guò)程中，緩沖溶液的溶 質(zhì)會(huì)留在結(jié)晶容器的水相中，緩沖溶液的溶質(zhì)不會(huì)進(jìn)入氨芐西林結(jié)晶中形成雜質(zhì)。
[0025] 本發(fā)明在水相中進(jìn)行酰化反應(yīng)，?；磻?yīng)中沒(méi)有使用有機(jī)溶劑，使用水作溶劑，使 反應(yīng)過(guò)程更加綠色環(huán)保，減少了對(duì)操作人員的傷害，而且由于緩沖溶液的加入不會(huì)給后面 的產(chǎn)品除雜過(guò)程增加雜質(zhì)。水比有機(jī)溶劑的成本要低的多，因此降低了整個(gè)制備路線的生 產(chǎn)成本。本發(fā)明的哌拉西林的制備方法是一種易操作、低成本、綠色環(huán)保的生產(chǎn)工藝，具有 廣泛的市場(chǎng)推廣價(jià)值。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 本發(fā)明公開(kāi)的一種哌拉西林酸的制備方法，包括以下步驟：
[0027] a、加入原料：向反應(yīng)器中加入氨芐西林、水、pH = 6. 0~9. 0的緩沖溶液；其中加 入的氨芐西林與水的質(zhì)量比為1:3~1:10,加入的水與緩沖溶液的體積比為4:1~10:1， 緩沖溶液為硼酸-硼砂緩沖液、檸檬酸-磷酸氫二鈉緩沖液、甘氨酸-氫氧化鈉緩沖液、磷 酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩沖溶液或氨-氯化銨緩沖溶液中的一種。
[0028] 其中，本發(fā)明中采用的氨芐西林為市售產(chǎn)品，氨芐西林的質(zhì)量應(yīng)符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。硼 酸-硼砂緩沖溶液的pH = 7. 5-9. 0,其配制方法見(jiàn)常用緩沖液的配制。檸檬酸-磷酸氫二 鈉緩沖溶液的pH = 6. 0-8. 0,其配制方法見(jiàn)常用緩沖液的配制。甘氨酸-氫氧化鈉緩沖溶 液的pH = 8. 5-9. 0,其配制方法見(jiàn)常用緩沖液的配制。磷酸二氫鈉-磷酸氫二鈉緩沖溶液 的pH = 6. 0-8. 0,其配制方法見(jiàn)常用緩沖液的配制。氨-氯化銨緩沖溶液的pH = 8. 0-9. 0， 其配制方法見(jiàn)常用緩沖液的配制。
[0029] b、酰化反應(yīng)：繼續(xù)向反應(yīng)器中加入EDPC，同時(shí)加堿性調(diào)節(jié)劑控制pH為6. 0~9. 0， 在0~10°C溫度范圍內(nèi)保溫反應(yīng)30~60min ;其中加入的EDPC與步驟a中加入的氨芐西林 的質(zhì)量比為1:1~1:4,加入的堿性調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氨水中的一種。
[0030] 其中，本發(fā)明中采用的EDPC為市售產(chǎn)品，EDPC的含量應(yīng)多97. 0%。堿性調(diào)節(jié)劑均 以液體狀態(tài)加入，質(zhì)量濃度為2%~10%。
[0031] c、結(jié)晶純化：加入溶劑進(jìn)行結(jié)晶，控制結(jié)晶溫度為15°C ±2°C，滴加酸性調(diào)節(jié)劑調(diào) 至終點(diǎn)pH = 1. 5~2. 0,在0~10°C溫度范圍內(nèi)養(yǎng)晶Ih后，過(guò)濾，洗滌，干燥，得到哌拉西 林酸成品；其中加入的溶劑為水、乙酸乙酯、丙酮、乙醇中一種或任意兩種的組合，加入的溶 劑與步驟a中加入的水的體積比為1:1~5:1，加入的酸性調(diào)節(jié)劑為硫酸、硝酸、鹽酸、磷酸、 醋酸中的一種。
[0032] 其中，所用酸性調(diào)節(jié)劑的濃度為lmol/L~5mol/L〇
[0033] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明：
[0034] 實(shí)施例1
[0035] 一種哌拉西林酸的制備方法，包括以下步驟：
[0036] a、加入原料：在反應(yīng)器中按氨芐西林與水的質(zhì)量比為1:5、水與緩沖溶液的體積 比為4:1加入原料，本實(shí)施例中加入8g氨芐西林、40mL水、IOmL pH = 7. 5-9. 0的硼酸-硼 砂緩沖溶液；
[0037] b、?；磻?yīng)：向步驟a的反應(yīng)容器中按EDPC與氨芐西林的質(zhì)量比為1:2繼續(xù)加入 原料，本實(shí)施例中加入4g EDPC，同時(shí)加入氫氧化鈉溶液，控制pH為7. 0-8. 5,加完EDPC后， 在溫度為8°C的條件下保溫反應(yīng)30min ;
[0038] c、結(jié)晶純化：繼續(xù)向步驟a的反應(yīng)容器中按溶劑與步驟a中加入的水的體積比為 1. 25:1的比例，加入50mL水進(jìn)行結(jié)晶，控制結(jié)晶溫度為15°C，滴加磷酸調(diào)至終點(diǎn)pH