一種2-氰基異煙酸酰肼1.5對甲苯磺酸鹽的合成方法
【專利說明】一種2-氰基異煙酸酰肼1.5對甲苯磺酸鹽的合成方法
[0001]
技術(shù)領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及一種2-氰基異煙酸酰肼1.5對甲苯磺酸鹽的合成方法。
[0003]
【背景技術(shù)】
[0004]托比司他(Topiroxostat)為富士制藥和三和化學共同開發(fā)的新一代抗高尿酸血癥藥物，2-氰基異煙酰肼1.5對甲苯磺酸鹽是合成Topiroxostat的關(guān)鍵中間體(中國專利2002819276.1)。文獻報道(中國專利2002819276.1) 2-氰基異煙酰肼1.5對甲苯磺酸鹽采用異煙酸N-氧化物為原料經(jīng)過4步反應(yīng)制備，其中，異煙酸N-氧化物與氯甲酸乙酯的反應(yīng)需要在-15°C、無水、惰性氣體保護下進行，反應(yīng)條件較苛刻(圖1-路線I)。也可以由2-氰基異煙酸甲酯為原料，直接與肼反應(yīng)，獲得2-氰基異煙酰肼，但是由于肼高毒易燃，工業(yè)生產(chǎn)存在安全隱患(圖1-路線3)。
[0005]為此，本發(fā)明采用2-氰基異煙酸甲酯為起始原料，經(jīng)過堿如碳酸鈉、碳酸鉀等水解獲得2-氰基異煙酸，在縮合劑如N，N’ - 二環(huán)己基碳二亞胺，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽等的作用下，與叔丁氧基羰基肼縮合，縮合物用對甲苯磺酸一水合物水解獲得目標化合物。由于2-氰基異煙酸甲酯分子中同時存在酯鍵和氰基，在強堿性條件下，酯鍵和氰基同時水解，無法獲得預(yù)期產(chǎn)物2-氰基異煙酸。經(jīng)過發(fā)明人多次試驗，發(fā)現(xiàn)采用碳酸鈉、碳酸鉀等水解，可以方便的獲得預(yù)期產(chǎn)物2-氰基異煙酸。2-氰基異煙酸與叔丁氧基羰基肼的縮合，可以采用氯化亞砜將2-氰基異煙酸先制備成2-氰基異煙酰氯，用2-氰基異煙酰氯與叔丁氧基羰基肼縮合，但是經(jīng)過發(fā)明人多次試驗，該方法收率很低，而且環(huán)境污染大，不適合工業(yè)生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]解決的技術(shù)問題:本發(fā)明提供一種2-氰基異煙酸酰肼1.5對甲苯磺酸鹽的合成方法，采用2-氰基異煙酸甲酯為起始原料，經(jīng)過3步反應(yīng)，獲得關(guān)鍵中間體2-氰基異煙酸酰肼1.5對甲苯磺酸鹽，改進后的工藝不需要高溫或者低溫反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和，中間體無需提純，操作簡單，適合工業(yè)生產(chǎn)。
[0007]技術(shù)方案:一種2-氰基異煙酸酰肼1.5對甲苯磺酸鹽的合成方法，制備步驟為:采用2-氰基異煙酸甲酯為起始原料，經(jīng)過堿水解獲得2-氰基異煙酸，在縮合劑的作用下，與叔丁氧基羰基肼縮合得到縮合物；其中，2-氰基異煙酸甲酯與堿的物質(zhì)的量之比為1:2-1:3，2-氰基異煙酸與叔丁氧基羰基肼的物質(zhì)的量之比為1:1.5-1:3。
[0008]所述堿為碳酸鈉或碳酸鉀。
[0009]所述縮合劑為N，N’ - 二環(huán)己基碳二亞胺或1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。
[0010]一種2-氰基異煙酸酰肼1.5對甲苯磺酸鹽的合成方法，步驟為:2_氰基異煙酸甲醋0.05mol、四氫呋喃50mL、異丙醇50mL、水30mL的混懸液中，室溫攪拌下分批加入碳酸鈉粉末0.1mol，加畢，室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時，滴加濃鹽酸0.1mol，70°C過濾除去無機鹽，濾液濃縮，得白色固體；2_氰基異煙酸0.05mol、四氫呋喃150mL、l-乙基_(3_ 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽0.055mol，1-羥基苯并三唑0.5 g，叔丁氧基羰基肼0.075mol，室溫攪拌48小時，過濾除去不溶物，濾液濃縮，加入乙酸乙酯150mL，用水50mL洗滌，有機層用無水硫酸鈉10.0g干燥，過濾，濾液加入對甲苯磺酸一水合物0.lmol，室溫攪拌反應(yīng)24小時，過濾，得白色固體。
[0011]有益效果:該工藝不需要高溫或者低溫反應(yīng)，不需要惰性氣體保護，所有反應(yīng)溶劑不需要無水預(yù)處理、反應(yīng)條件溫和，中間體無需提純，操作簡單，適合工業(yè)生產(chǎn)。
[0012]
【附圖說明】
[0013]圖1為2-氰基異煙酰肼1.5對甲苯磺酸鹽的合成路線圖。
[0014]
【具體實施方式】
[0015]下面的實施例可使本專業(yè)技術(shù)人員可全面的理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
[0016]實施例1 2-氰基異煙酸的合成
2-氰基異煙酸甲醋8.1g (0.05mol)、四氫呋喃50mL、異丙醇50mL、水30mL的混懸液中，室溫攪拌下分批加入碳酸鈉粉末10.6 g(0.lmol)，加畢，室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時，滴加濃鹽酸8.4mL(0.lmol)，70°C過濾除去無機鹽，濾液濃縮，得白色固體7.2 g，收率97.3%。產(chǎn)物驗證:7.98-7.99 (d, 1H)，8.18 (s, 1H)，8.70-8.72 (d, 1H).ES1-MS: 147.0([M-H]-) ο
[0017]實施例2 2-氰基異煙酸的合成
2_氰基異煙酸甲醋8.1g (0.05mol)、四氫呋喃50mL、異丙醇50mL、水30mL的混懸液中，室溫攪拌下分批加入碳酸鉀粉末20.1 g(0.15mol)，加畢，室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時，滴加濃鹽酸12.8mL(0.15mol)，70°C過濾除去無機鹽，濾液濃縮，得白色固體7.1 g，收率 95.6%。產(chǎn)物驗證:7.98-7.99 (d, 1H)，8.18 (s, 1H)，8.70-8.72 (d, 1H).ES1-MS:147.0 ([M-H]-)。
[0018]實施例3 2-氰基異煙酰肼1.5對甲苯磺酸鹽的合成
使用實施例1或2所得2-氰基異煙酸7.4g (0.05mol)、四氫呋喃150mL、N，N’- 二環(huán)己基碳二亞胺11.3g (0.055mol)，4-二甲氨基卩比啶0.1 g，叔丁氧基羰基肼9.9g(0.075mol)，室溫攪拌48小時，過濾除去不溶物，濾液濃縮，加入乙酸乙酯150mL，用水5OmL洗滌，有機層用無水硫酸鈉10.0g干燥，過濾，濾液加入對甲苯磺酸一水合物19.0g(0.lmol)，室溫攪拌反應(yīng)24小時，過濾，得白色固體15.5 g，收率73.8%。產(chǎn)物驗證:1H-NMR(DMSo-CI6) δ (ppm): 2.28 (s, 4.5H), 7.11-7.14 (d, 3H)，7.49-7.52 (d, 3H)，8.09-8.10 (d, 1H), 8.37 (s, 1H)，8.96-8.98 (d, 1H).ES1-MS: 163.0 ([M+H]+).實施例4 2-氰基異煙酰肼1.5對甲苯磺酸鹽的合成
使用實施例1或2所得2-氰基異煙酸7.4g (0.05mol),四氫呋喃150mL、l-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽10.5g (0.055mol), 1-羥基苯并三唑0.5 g，叔丁氧基羰基肼19.Sg (0.15mol)，室溫攪拌48小時，過濾除去不溶物，濾液濃縮，加入乙酸乙醋150mL，用水50mL洗滌，有機層用無水硫酸鈉10.0g干燥，過濾，濾液加入對甲苯磺酸一水合物19.0g (0.lmol)，室溫攪拌反應(yīng)24小時，過濾，得白色固體15.6 g，收率74.3%。產(chǎn)物驗證-1H-NMR(DMSo-CI6) δ (ppm): 2.28 (s, 4.5H), 7.11-7.14 (d, 3H)，7.49-7.52(d, 3H), 8.09-8.10 (d, 1H)，8.37 (s, 1H)，8.96-8.98 (d, 1H).ES1-MS: 163.0([M+H]+).實施例5 2-氰基異煙酰肼1.5對甲苯磺酸鹽的合成
使用實施例1或2所得2-氰基異煙酸7.4g (0.05mol)、四氫呋喃150mL、N，N’- 二環(huán)己基碳二亞胺11.3g (0.055mol)，叔丁氧基羰基肼9.9g (0.075mol)，室溫攪拌72小時，過濾除去不溶物，濾液濃縮，加入乙酸乙酯150mL，用水50mL洗滌，有機層用無水硫酸鈉10.0g干燥，過濾，濾液加入對甲苯磺酸一水合物19.0g (0.lmol)，室溫攪拌反應(yīng)24小時，過濾，得白色固體 15.0 g，收率 71.4%。產(chǎn)物驗證！1H-NMR(DMSo-CI6) δ (ppm): 2.28 (s,4.5H), 7.11-7.14 (d, 3H)，7.49-7.52 (d, 3H)，8.09-8.10 (d, 1H)，8.37 (s, 1H)，8.96-8.98 (d, 1H).ES1-MS: 163.0 ([M+H]+)。
【主權(quán)項】
1.一種2-氰基異煙酸酰肼1.5對甲苯磺酸鹽的合成方法，其特征在于制備步驟為:采用2-氰基異煙酸甲酯為起始原料，經(jīng)過堿水解獲得2-氰基異煙酸，在縮合劑的作用下，與叔丁氧基羰基肼縮合得到縮合物；其中，2-氰基異煙酸甲酯與堿的物質(zhì)的量之比為1:2-1:3, 2-氰基異煙酸與叔丁氧基羰基肼的物質(zhì)的量之比為1:1.5-1:3。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種2-氰基異煙酸酰肼1.5對甲苯磺酸鹽的合成方法，其特征在于所述堿為碳酸鈉或碳酸鉀。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種2-氰基異煙酸酰肼1.5對甲苯磺酸鹽的合成方法，其特征在于所述縮合劑為N，N’ - 二環(huán)己基碳二亞胺或1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺土卜_ 土卜HH 口夂 HH O4.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種2-氰基異煙酸酰肼1.5對甲苯磺酸鹽的合成方法，其特征在于步驟為:2_氰基異煙酸甲醋0.05mol、四氫呋喃50mL、異丙醇50mL、水30mL的混懸液中，室溫攪拌下分批加入碳酸鈉粉末0.lmol，加畢，室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)2小時，滴加濃鹽酸0.lmol，70°C過濾除去無機鹽，濾液濃縮，得白色固體；2_氰基異煙酸0.05mol、四氫呋喃150mL、l-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽0.055mol，1-羥基苯并三唑0.5g，叔丁氧基羰基肼0.075mol，室溫攪拌48小時，過濾除去不溶物，濾液濃縮，加入乙酸乙酯150mL，用水50mL洗滌，有機層用無水硫酸鈉10.0g干燥，過濾，濾液加入對甲苯磺酸一水合物0.1moI，室溫攪拌反應(yīng)24小時，過濾，得白色固體。
【專利摘要】一種2-氰基異煙酸酰肼1.5對甲苯磺酸鹽的合成方法，采用2-氰基異煙酸甲酯為起始原料，經(jīng)過堿水解獲得2-氰基異煙酸，在縮合劑的作用下，與叔丁氧基羰基肼縮合，縮合物用對甲苯磺酸一水合物水解獲得目標化合物。該工藝不需要高溫或者低溫反應(yīng)，不需要惰性氣體保護，所有反應(yīng)溶劑不需要無水預(yù)處理、中間體無需提純，反應(yīng)條件溫和，操作簡單，適合工業(yè)生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D213/86
【公開號】CN104910068
【申請?zhí)枴緾N201510201767
【發(fā)明人】陳冬寅, 李飛, 李婷, 熊正新
【申請人】南京醫(yī)科大學
【公開日】2015年9月16日
【申請日】2015年4月24日