吡啶酮衍生物及其在治療結(jié)核病中的用圖
【專利說明】吡啶酮衍生物及其在治療結(jié)核病中的用途
[0001] 本申請(qǐng)要求于2012年12月13日提交的美國專利申請(qǐng)No. 61/736,921的優(yōu)先權(quán)， 其內(nèi)容通過引用整體并入本文。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及吡啶酮衍生物、其藥物制劑、以及其用于結(jié)核病、特別地是多重耐藥性 (MDR)和廣泛耐藥性（XDR)結(jié)核病的用途。
[0003] 背景
[0004] 在結(jié)核病在全世界范圍內(nèi)得以控制之前，它將繼續(xù)為不發(fā)達(dá)國家的一個(gè)主要 殺手以及大多數(shù)發(fā)達(dá)國家的一個(gè)持續(xù)威脅。已報(bào)道，20億人受潛伏感染，且十分之一的 潛伏感染將進(jìn)展為活動(dòng)性疾病。結(jié)核?。═B)的病原體結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis)感染全世界三分之一的人口，導(dǎo)致每年活動(dòng)性TB的800-900萬個(gè)新病例以 及 200 萬的死亡(Kremer 等人，Eroert Opin. Investig. Drugs,11, 1033-1049 (2002);和 Frieden, T. R.等人，The Lancet,362, 887-99 (2003) jPDiacon, Andreas H.等人，N Eng .T Med. 360 (23). 2397-2405 (2009)) 〇 TB目前用四種藥物的組合（異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、 乙胺丁醇）治療，該治療施以漫長的6-9月療程，經(jīng)常處于保健服務(wù)提供者的直接觀察之下 (Davies,等人，Expert Opin. Investig. Drugs, 12, 1297-1312 (2003))〇該方案的主要缺點(diǎn) 是治療時(shí)間長（多達(dá)2年）和失效率高，其使患者順從性和適當(dāng)實(shí)現(xiàn)受到挑戰(zhàn)。三分之二 以上的TB患者不接受完整和適合的TB治療，這導(dǎo)致高復(fù)發(fā)率和出現(xiàn)耐藥性。
[0005] 全世界約4%的TB病例為多重耐藥性（MDR)，例如對(duì)異煙肼和利福平兩者均有耐 藥性。XDR-TB--廣泛耐藥性結(jié)核?。═B)的簡稱--是一種對(duì)至少四種核心抗TB藥物有 耐藥性的TB形式。除了對(duì)任何氟喹諾酮（如氧氟沙星或莫西沙星）以及對(duì)三種可注射二 線藥物（阿米卡星、卷曲霉素或卡那霉素）中的至少一種的耐藥性之外，XDR-TB還具有對(duì) 兩種最強(qiáng)效的抗TB藥物--異煙肼和利福平（MDR-TB)的耐藥性。盡管XDR-TB更罕見， 但是全世界77個(gè)國家到2011年底已報(bào)道至少一個(gè)病例。世界衛(wèi)生組織（WHO)估計(jì)全世 界在任何時(shí)候都有約650, 000個(gè)MDR-TB病例。MDR結(jié)核病的病例數(shù)在全世界范圍內(nèi)驚人 地增加，其中在高達(dá)35 %新診斷出的病例以及在76. 5 %先前已治療過結(jié)核病的患者中檢 測(cè)出MDR。在14%MDR患者中鑒定出XDR結(jié)核病，其中不到35歲的患者顯示患有MDR結(jié) 核病的幾率為年齡超過35歲個(gè)體的2倍。參見Uhlin，M.等人，TInfectDis,205(SuddI 2)，S325-334(2012)。
[0006] MDR-TB和XDR-TB所需的治療時(shí)間均比普通（藥物敏感性）TB長得多，并且需要使 用二線抗TB藥物，而二線抗TB藥物比用于藥物敏感性TB的一線藥物更昂貴且具有更大的 副作用。治療是復(fù)雜的并且需要長期使用更昂貴的、不太有效的毒性抗結(jié)核藥物，從而導(dǎo)致 較高的患病率和死亡率。
[0007] 在兩種標(biāo)準(zhǔn)TB療法以及MDR/XDR抗性療法中仍存在需要解決的數(shù)個(gè)問題。例如， 需要縮短標(biāo)準(zhǔn)TB療法的持續(xù)時(shí)間，這可增加順從性，由此減少抵抗。對(duì)于MDR/XDR抗性TB， 仍需要發(fā)現(xiàn)對(duì)MDR和XDR TB有活性并且增強(qiáng)治愈率、減少不良反應(yīng)、縮短治療時(shí)間以及改 善患者順從性（這將減少抵抗）的新型化學(xué)實(shí)體（chemotype)。
[0008] 概述
[0009] 本文所述的化合物已顯示可用于治療結(jié)核病，特別地是多重耐藥性（MDR)和廣泛 耐藥性（XDR)結(jié)核病。
[0010] 本發(fā)明的一方面提供式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0011]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
其中 札是瓜甲基或乙基； R2是苯基、吡咯或吡唑，其中所述苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自氟或氯的取代 基取代；前提條件是當(dāng)所述取代基是氯時(shí)，所述氯位于所述苯基的間位或鄰位并且氯取代 基的數(shù)量不超過一個(gè)； R3是選自下組的結(jié)構(gòu)式：
其中Rltltl和R2tltl各自獨(dú)立地選自下組：H、（C1-C 6)烷基、環(huán)烷基、有機(jī)陽離子和無機(jī)陽離 子； &是!1或-C( = 0)ΝΗ2; 尺5選自下組：（C ^C6)烷基、環(huán)烷基、苯基、雜環(huán)和雜芳基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立 R3tltl取代基取代；且 R300選自下組：H、（C1-C6)烷基、環(huán)烷基、羥基、氨基和F。
2. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R 1是H。
3. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是苯基。
4. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R 3是（Ia)。
5. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中1?3是（Ic)，且Rltltl和R2c?均為H。
6. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R4是H。
7. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中1?5是（C1-C6)烷基、苯基、四 氫-2H-吡喃或吡啶。
8. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5是環(huán)烷基。
9. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R 5是環(huán)己烷。
10. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5是被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自 (C1-C6)烷基、環(huán)烷基或F的取代基取代的環(huán)己烷。
11. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5是被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自 甲基、環(huán)丙烷或F的取代基取代的環(huán)己烷。
12. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5是被兩個(gè)甲基取代基取代的 環(huán)己烷。
13. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其選自下組：


9
14.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其具有下列結(jié)構(gòu)
15. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其具有下列結(jié)構(gòu)
16. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其具有下列結(jié)構(gòu)
〇
17. 藥物組合物，其包含前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽，和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
18. 權(quán)利要求17的藥物組合物，還包含至少一種另外的藥學(xué)活性劑。
19. 權(quán)利要求18的藥物組合物，其中所述至少一種另外的藥學(xué)活性劑是抗結(jié)核劑。
20. 權(quán)利要求19的藥物組合物，其中所述抗結(jié)核劑選自下組：異煙肼、利福平、吡嗪酰 胺、乙胺丁醇、鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、環(huán) 絲氨酸、對(duì)-氨基水楊酸、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、氨硫脲、氯法齊明、阿莫西林+克拉維酸 鹽、亞胺培南、利奈唑胺、克拉霉素和硫利達(dá)嗪。
21. 用于治療通過抑制結(jié)核分枝桿菌烯?；；d體蛋白還原酶（InhA)來抑制分枝 菌酸生物合成而介導(dǎo)的疾病、病癥或綜合征的方法，所述方法包括向需要其的患者施用根 據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的步驟。
22. 權(quán)利要求21的方法，其中所述患者是人。
23. 權(quán)利要求21的方法，其中所述疾病、病癥或綜合征是結(jié)核病。
24. 權(quán)利要求22的方法，其中所述人患有（i)痰涂片陽性、痰涂片陰性、或肺外結(jié)核??； (ii)由耐藥性結(jié)核分枝桿菌復(fù)合體（結(jié)核分枝桿菌）生物體引起的結(jié)核??；或（iii)結(jié)核 病合并人免疫缺陷病毒（HIV)感染。
25. 治療結(jié)核病的方法，所述包括向需要其的患者施用權(quán)利要求17的藥物組合物的步 驟。
26. 權(quán)利要求25的方法，其中所述患者是人。
27. 權(quán)利要求26的方法，其中所述人患有（i)痰涂片陽性、痰涂片陰性、或肺外結(jié)核?。?(ii)由耐藥性結(jié)核分枝桿菌復(fù)合體（結(jié)核分枝桿菌）生物體引起的結(jié)核??；或（iii)結(jié)核 病合并人免疫缺陷病毒（HIV)感染。
28. 用于治療的根據(jù)權(quán)利要求1至16的化合物。
29. 權(quán)利要求28的化合物，其中所述治療是用于治療通過抑制結(jié)核分枝桿菌烯?；?基載體蛋白還原酶（InhA)來抑制分枝菌酸生物合成而介導(dǎo)的疾病、病癥或綜合征。
30. 用于治療通過抑制結(jié)核分枝桿菌烯酰基?；d體蛋白還原酶（InhA)來抑制分枝 菌酸生物合成而介導(dǎo)的疾病、病癥或綜合征的方法，所述方法包括向需要其的患者施用以 下的步驟： (i) 第一組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至16的任一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑；和 (ii) 第二組合物，其包含至少一種另外的藥學(xué)活性劑和藥學(xué)上可接受的載體或賦形 劑。
31. 權(quán)利要求30的方法，其中所述患者是人。
32. 權(quán)利要求31的方法，其中所述人患有（i)痰涂片陽性、痰涂片陰性、或肺外結(jié)核病； (ii)由耐藥性結(jié)核分枝桿菌復(fù)合體（結(jié)核分枝桿菌）生物體造成的結(jié)核?。换颍╥ii)結(jié)核 病合并人免疫缺陷病毒（HIV)感染。
33. 權(quán)利要求30、31或32的方法，其中所述第一組合物和第二組合物同時(shí)施用。
34. 權(quán)利要求30、31或32的方法，其中所述第一組合物和第二組合物以任何次序相繼 施用。
【專利摘要】提供了已顯示可用于治療通過抑制結(jié)核分枝桿菌烯酰基?；d體蛋白還原酶(InhA)來抑制分枝菌酸生物合成而介導(dǎo)的疾病、病癥或綜合征的式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如本文所定義。
【IPC分類】C07D405-06, A61K31-4412, C07D213-64, C07D401-06, A61P31-06
【公開號(hào)】CN104837827
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380064040
【發(fā)明人】R·R·孔德雷蒂, M·H·烏基尼, Nl·馬, S·波伊克特, S·P·S·拉奧
【申請(qǐng)人】諾華股份有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請(qǐng)日】2013年12月12日
【公告號(hào)】CA2895086A1, WO2014093606A1