No供體型的吉西他濱/fta/呋咱綴合物及制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及生物醫(yī)藥領(lǐng)域,具體設(shè)及一類NO供體型的吉西他濱/FTA/快咱綴合物 及其藥學(xué)上可接受的鹽,它們的制備方法,含有該些衍生物的藥用組合物W及它們的醫(yī)藥 用途,特別是在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤是一類嚴(yán)重危害人類生命健康的疾病,表現(xiàn)為當(dāng)前的治療方法不僅在一 定程度上會產(chǎn)生耐藥性,而且無法抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移,從而引起很高的病死率。吉西他 濱(健擇,gemcit油ine,dFdC)是1996年美國FDA批準(zhǔn)的新的抗代謝類抗癌藥物,臨床主 要用于非小細(xì)胞肺癌、膜腺癌、膀脫癌、乳腺癌及其他實體腫瘤的治療。然而,在臨床使用 過程中存在脂溶性差、跨膜能力差;容易被脫氨酶降解失活,生物利用度低等缺點(Moysan E,BasttiatG,BenoitJP.Mol化arm, 2013, 10:430-444)。因此,研究開發(fā)新型吉西他濱衍 生物具有重要意義。
[0003] 據(jù)文獻(xiàn)報道,在核巧類藥物吉西他濱的N4位引入長鏈角馨締酷基后得到SQdFdC 在體內(nèi)代謝半衰期和平均停留時間(MRT)分別比吉西他濱增加3. 70倍和7. 50倍,且顯 著延長其代謝為非活性的代謝物的時間巧eddyLH,化OU巧H,PaciA,etal.DrugMet油 Dispos. 2008, 36巧):1570-7)。因此,通過對吉西他濱進(jìn)行化學(xué)修飾提高其親脂性,使其被 動擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞不依賴核巧轉(zhuǎn)運(yùn)體,抑制腫瘤DNA合成的相關(guān)酶,實現(xiàn)抗腫瘤效果的同時 并可能防止脫氨酶的降解,提高生物利用度,降低腫瘤細(xì)胞對核巧類藥物的耐藥性。
[0004]
【主權(quán)項】
1. 一種NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物,其特征是:是通式I、II所示的新型 NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物及其藥學(xué)上可接受的鹽:
通式I中: η = 0 或 1 R1CO 代表 CH2CH2OCO'CH2CH2CH2OCO'CH 2CH2CH2CH2OCo'CH2CH 2 (CH3) CHOCO、CH2C ξ CCH2OCO ; SR2代表 SCH 2、SCH2CH2CK SCH2CH2CH2CK SCH2CH2NH ;
通式II中: R1CO 代表 CH2CH2OCCK CH2CH2CH20C0、CH2CH2CH 2CH20C0、CH2C ξ CCH20C0。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物,其特征是:通式I 中所示的NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物是下列化合物之一: 4- ((4- ((4- ((I- ((2R,4R,5R) -3, 3-二氟-4-羥基-5- (((2- (((2E,6E) -3, 7, 11-三甲 基-2, 6, 10-三烯-1-基)硫代)苯甲酰基)氧基)甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二 氫嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙氧基)-3-(苯基磺?;?1,2, 5-噁二 唑-2-氧化物(I1); 4- ((4- ((4- ((I- ((2R,4R,5R) -3, 3-二氟-4-羥基-5- (((2- (((2E,6E) -3, 7, 11-三甲 基-2, 6, 10-三烯-1-基)硫代)苯甲?;┭趸┘谆┧臍溥秽?2-基)-2-氧代-1,2-二 氫嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁?;┭趸┒?2-炔-1-基)氧基)-3-(苯基磺酰 基)-1,2, 5-噁二唑-2-氧化物(I2); 4- ((4- ((4- ((I- ((2R,4R,5R) -3, 3-氟-4-羥基-5- ((2- ((2- (2- (((2E,6E) -3, 7, 11-三 甲基-2, 6, 10三烯丁烷-1-基)硫基)苯甲酰氨基)乙基)二硫基)乙酰氧基)甲基)四氫 呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氫-4-基)氨基)-4-氧代丁?;┭趸┒⊙趸?3-(苯 基磺酰基)-1,2, 5-噁二唑-2-氧化物(I3); 4- ((4- ((4- ((I- ((2R,4R,5R) -3, 3-氟-4-羥基-5- ((2- ((2- (2- (((2E,6E) -3, 7, 11-三 甲基-2, 6, 10三烯丁烷-1-基)硫基)苯甲酰氨基)乙基)二硫基)乙酰氧基)甲基)四氫 呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氫-4-基)氨基)-4-氧代丁?;┭趸┒?-2-炔-1-基) 氧基)-3-(苯基磺酰基)-1,2, 5-噁二唑-2-氧化物(I4); 4-((4-((4-((l-((2R,4R,5R)-5-(3,12-二氧代-12-(2-(((2E,6E)-3,7,ll-三甲 基-2,6, 10三烯-1-基)硫基)苯基)-2-氧雜-7, 8-二硫雜-4, 11-二氮雜十二烷 基)-3, 3-二氟-4-羥基四氫呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氫嘧啶-4-基)氨基)-4-氧 代丁酰基)氧基)丁 -2-炔-1-基)氧基)-3-(苯基磺?;?1,2, 5-惡二唑-2-氧化物 (I5)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物,其特征是:通式II 中所示的NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物是下列化合物之一: 4-((4-((4-((1-(3, 3-二氟-4-羥基-5-((2-((2-(3,4,5-三 ((2-(((2E,6E)-3,7,ll-三甲基十二碳-2,6,10-三烯-1-基)硫基)苯甲酰基)氧基) 苯甲酰氨基)乙基)二硫基)乙酰氧基)甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氫 嘧啶-4-基)氨基)-4-氧代丁?;┭趸┒?2-炔-1-基)氧基)-3-(苯基磺酰 基)-1,2, 5-惡二唑-2-氧化物(II1); 4-(4-((4-((1-(3, 3-二氟-4-羥基-5-((2-((2-(3, 4,5-三 ((2-(((2E,6E)-3,7,ll-三甲基-2,6,10三烯-1-基)硫基)苯甲?;┭趸┍郊柞#┮?基)二硫基)乙酰氧基)甲基)四氫呋喃吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氫嘧啶-4-基)氨 基)-4_氧代丁?;┭趸┒⊙趸?3-(苯基磺酰基)-1,2, 5-惡二唑-2-氧化物(II2)。
4. 一種權(quán)利要求1所述的NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物的制備方法,其特征 是:通式I所示NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物的制備,其合成路線如下:
步驟包括: 首先吉西他濱與叔丁基二甲基硅烷氯以咪唑作為縛酸劑,反應(yīng)得到化合物3,化合物3 與化合物1在N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (EDCI)和縛酸劑4-二甲氨基吡啶(DMP)作用下得到化合物4 ;化合物4在四丁基氟化銨 作用下,脫保護(hù)得到化合物5 ;同時二硫代吡啶與半胱胺在醋酸的催化下,得到化合物8 ;硫 代法尼基水楊酸通過草酰氯制備成酰氯,再與化合物8在縛酸劑三乙胺下反應(yīng)得到化合物 10 ;化合物10與巰基乙酸或巰基乙醇在醋酸的催化下,得到化合物12 ;化合物12或化合物 9再與化合物5在NHS、EDCI、DMAP的作用下或在N,N-二異丙基乙胺、三光氣的作用下反應(yīng) 得到通式為I的目標(biāo)化合物; 其中,η = 0~1 ; R1CO 代表 CH2CH2OCO'CH2CH2CH2OCO'CH 2CH2CH2CH2OCo'CH2CH 2 (CH3) CHOCO、CH2C ξ CCH2OCO ; SR2代表 SCH 2、SCH2CH2CK SCH2CH2CH2CK SCH2CH2NHo
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物的制備方法,其特 征是:通式I化合物的制備方法中所用縮合劑選自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺 鹽酸鹽;縛酸劑選自三乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N,N-二異丙基乙胺;溶劑選自二氯甲 烷、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙醋、無水乙醇或N,N-二甲基甲酰胺中的一種或多種。
6. -種權(quán)利要求1所述的NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物的制備方法,其特征 是:通式II所示NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物的制備方法合成路線如下所示:
步驟包括: 首先FTA在氯化亞砜或草酰氯下制備成FTA酰氯,然后將其與化合物13沒食子酸反 應(yīng),以三乙胺作為縛酸劑,反應(yīng)得到化合物14,化合物14制備成酰氯與化合物8在DMAP作 為縛酸劑條件下反應(yīng)得到化合物15 ;化合物15與巰基乙酸在醋酸的催化下得到化合物16 ; 化合物16再與化合物5在NHS、EDCI、DMP的作用下反應(yīng)得到通式為II的目標(biāo)化合物; R1CO 代表 CH2CH2OCCK CH2CH2CH20C0、CH2CH2CH 2CH20C0、CH2C ξ CCH20C0。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物的制備方法,其特征 是:通式II化合物的制備方法中所用縮合劑選自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺 鹽酸鹽(EDCI),溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、1,2-二氯乙烷、 苯、甲苯、二氧六環(huán)或DMF中的一種或多種。
8. -種權(quán)利要求1-3所述的NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物或其醫(yī)學(xué)上可接 受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體或輔料的藥物組合物。
9. 一種權(quán)利要求1-3所述的NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物在制備治療腫瘤 及耐藥腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物在制備治療腫瘤 及耐藥腫瘤的藥物中的應(yīng)用,其特征是:所述腫瘤為肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、腦癌、結(jié)腸 癌或胃癌。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物及制備方法和用途,產(chǎn)品是通式Ⅰ、Ⅱ所示的新型NO供體型的吉西他濱/FTA/呋咱綴合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明產(chǎn)品具優(yōu)異的治療普通腫瘤及耐藥腫瘤增殖,發(fā)揮多個藥物片段協(xié)同治療作用,制備方法簡便。
【IPC分類】A61K31-7068, A61P35-00, C07H1-00, C07H19-073
【公開號】CN104829671
【申請?zhí)枴緾N201510118866
【發(fā)明人】凌勇, 陳忠平, 鞠曹云, 許伯慧, 吳園園, 楊韜, 徐啟兵, 黃海英
【申請人】南通大學(xué)
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2015年3月18日