Dpp-iv抑制劑的新的鹽的制作方法
【專利說明】
[0001]本申請是申請日為2012年3月2日、申請?zhí)枮?201280016876. 4"、發(fā)明名 稱為"DPP-IV抑制劑的新的鹽"的中國專利申請的分案申請，原申請是國際申請PCT/ IN2012/000148的中國國家階段申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[000引本發(fā)明公開了某些（2R)-4-氧代-4-[3-(S氣甲基）-5,6-二氨[1，2,4]-S挫并 [4,3-a]化嗦-7巧H)-基]-l-(2,4,5-S氣苯基）了-2-胺的新的鹽W及其制備方法。
[0003] 本發(fā)明還公開了某些（2時(shí)-4-氧代-4-[3-(S氣甲基）-5,6-二氨[1，2,4]-S挫 并[4,3-a]化嗦-7巧H)-基]-l-(2,4,5-S氣苯基）了-2-胺鹽酸鹽的新的晶型和苯橫酸 鹽的新的結(jié)晶和無定形形式W及其制備和分離方法。
【背景技術(shù)】
[0004] 本發(fā)明設(shè)及（2時(shí)-4-氧代-4-[3-(^氣甲基）-5,6-二氨[1，2,4]-^挫并[4,3-3] 化嗦-7巧H)-基]-1- (2, 4, 5-=氣苯基）了 -2-胺鹽的新的鹽和某些新的結(jié)晶和無定形形 式。
[0005]轉(zhuǎn)讓給MerckandCo.的W0 03/004498 和美國專利No. 6, 699, 871 二者都描述了 一類為DPP-IV抑制劑的0-氨基四氨S挫并[4,3-a]化嗦化合物。其中公開的化合物的 通式為：
[0006]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. (2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基）-5,6-二氫[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡 嗪-7 (8H)-基]-1-(2, 4, 5-三氟苯基）丁 -2-胺苯磺酸鹽的晶型（I)。
2. 如權(quán)利要求1所述的結(jié)晶（2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基）-5, 6-二氫[1，2, 4]三 唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1- (2, 4, 5-三氟苯基）丁 -2-胺苯磺酸鹽（I)，其具有特征 粉末X射線衍射圖譜，所述特征粉末X射線衍射圖譜在表示為2 0的約6. 81，18. 31，22. 99， 23. 70 和 25. 75±0. 2° 2 9 處具有峰。
3. 如權(quán)利要求1所述的（2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基）-5,6-二氫[1，2, 4]三唑并 [4,3-a]吡嗪-7(8H)_基]-l-(2,4,5-三氟苯基）丁-2-胺苯磺酸鹽的晶型，其特征在于 PXRD圖譜如圖5所示。
4. 用于制備如權(quán)利要求1所述的（2R) -4-氧代-4-[3-(三氟甲基）-5, 6-二氫[1，2, 4] 三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1-(2, 4, 5-三氟苯基）丁-2-胺苯磺酸鹽之晶型（I)的 方法，其包括 (a) 在適當(dāng)反應(yīng)條件下在適當(dāng)溶劑中使游離堿（式I)與苯磺酸反應(yīng)； (b) 適當(dāng)?shù)爻ニ鋈軇┮垣@得所述（2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基）-5,6_二氫[1， 2.4] 三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1-(2, 4, 5-三氟苯基）丁-2-胺苯磺酸鹽的晶型。
5. 如權(quán)利要求4所述的方法，其中所使用的所述適當(dāng)溶劑選自酯和烴類或其適當(dāng)混合 物。
6. (2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基）-5,6-二氫[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡 嗪-7 (8H)-基]-1-(2, 4, 5-三氟苯基）丁-2-胺苯磺酸鹽的晶型II。
7. 如權(quán)利要求6所述的（2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基）-5,6-二氫[1，2, 4]三唑并 [4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1- (2, 4, 5-三氟苯基）丁 -2-胺苯磺酸鹽的晶型II，其具有特征 粉末X射線衍射圖譜，所述特征粉末X射線衍射圖譜在表示為2 0的約5. 69, 7. 45,10. 08， 11. 41，13. 09,18. 34, 22. 52 和 22. 97±0. 2。2 9 處具有峰。
8. 如權(quán)利要求6所述的（2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基）-5,6-二氫[1，2, 4]三唑并 [4,3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基）丁-2-胺苯磺酸鹽的晶型II，其特征在 于PXRD圖譜如圖7所示。
9. 用于制備如權(quán)利要求6所述的（2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基）-5,6-二氫[1，2， 4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)_基]-l-(2,4,5-三氟苯基）丁-2-胺苯磺酸鹽的晶型II 的方法，其包括 (a) 在適當(dāng)反應(yīng)條件下在適當(dāng)溶劑中使游離堿（式I)與苯磺酸反應(yīng)； (b) 適當(dāng)?shù)爻ニ鋈軇┮垣@得所述（2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基）-5,6_二氫[1， 2.4] 三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基]_1_(2,4, 5-三氟苯基）丁-2-胺苯磺酸鹽的晶型 IIo
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其中所使用的所述適當(dāng)溶劑選自酯和水的混合物，酯、 醚和水的混合物，酯、醇和水的混合物，酯、烴類和水的混合物，酯、酮和水的混合物。
11. 無定形的（2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基）-5,6-二氫[1，2,4]三唑并[4, 3-a]吡 嘆(8H)-基]-1- (2,4, 5-二氟苯基）丁 _2_胺苯橫酸鹽。
12. 如權(quán)利要求11所述的（2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基）-5,6-二氫[1，2,4]三唑 并[4,3_a]啦嘆 _7(8H)_基]_1_(2,4,5_二氟苯基）丁-2-胺苯磺酸鹽的無定形形式，其 特征還在于PXRD圖譜如圖8所示。
13. 用于制備如權(quán)利要求11所述的無定形的（2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基）-5,6_二 氫[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)_基]-l-(2,4,5-三氟苯基）丁-2-胺苯磺酸鹽的 方法，其包括 (a) 在適當(dāng)溶劑存在下和任選地另外添加適當(dāng)反溶劑的情況下使（2R)-4-氧 代 _4-[3-(三氟甲基）-5,6_ 二氫[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)_ 基]-l-(2,4,5-三 氟苯基）丁 -2-胺苯磺酸鹽溶解或成漿； (b) 在適當(dāng)條件下除去所述溶劑以獲得無定形的（2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基）-5， 6-二氫[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)_基]-l-(2,4,5-三氟苯基）丁-2-胺苯磺酸 鹽。
14. 如權(quán)利要求13所述的方法，其中所使用的所述適當(dāng)溶劑選自醇、鹵化烴和水或其 適當(dāng)混合物。
【專利摘要】本發(fā)明涉及DPP-IV抑制劑的新的鹽。本發(fā)明公開了(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]-三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-胺的新的鹽，即龍膽酸鹽、己二酸鹽和三氟乙酸鹽。本發(fā)明還描述了(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]-三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-胺龍膽酸鹽的新的結(jié)晶和無定形形式。本發(fā)明還公開了(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氫[1，2，4]-三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-胺鹽酸鹽的新的結(jié)晶鹽形式和苯磺酸鹽的新的結(jié)晶和無定形鹽形式以及它們的制備和分離方法。
【IPC分類】C07D487-04
【公開號】CN104788456
【申請?zhí)枴緾N201510112504
【發(fā)明人】比平·潘迪, 馬揚(yáng)克·甘希亞姆巴伊·達(dá)弗, 希曼舒·M·科塔里, 巴溫·什里普拉薩德·舒克拉
【申請人】卡迪拉保健有限公司
【公開日】2015年7月22日
【申請日】2012年3月2日
【公告號】CN103476778A, EP2681220A2, EP2681220B1, EP2789616A1, EP2860180A1, EP2899194A1, US9108972, US20140051856, WO2012147092A2, WO2012147092A3