酰胺衍生物及其作為盧立康唑藥物制劑的穩(wěn)定性指標的用圖
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于測量盧立康唑（luliconazole)的穩(wěn)定性的酰胺衍生物。
【背景技術】
[0002] 盧立康唑為抗真菌劑，其在對真菌的作用方面是出色的。目前，盧立康唑被廣泛 用作用于腳癬和體癬的藥物或藥品，并且其也將被應用于甲癬。關于盧立康唑的藥物制劑 (藥品制劑），已知應該解決的問題是盧立康唑被轉化為立體異構體，如SE形式或Z形式， 以及施用后立即引起盧立康唑的結晶（參見例如，專利文件1至6)。
[0003] 在先的技術文件
[0004] 專利文件
[0005] 專利文件 1 :W02007/102241 ;
[0006] 專利文件 2 :W02007/102242 ;
[0007] 專利文件 3 :TO2007/102243 ;
[0008] 專利文件 4 :W02009/031642 ;
[0009] 專利文件 5 :W02009/031643 ;
[0010] 專利文件 6 :TO2009/031644。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 技術問題
[0012] 另一方面，在制備盧立康唑的藥物制劑時，獲得了這樣的經(jīng)驗，即一種不同于所述 SE形式和所述Z形式的相關物質(zhì)依賴于所選擇的溶劑類型而出現(xiàn)。已獲得了這樣的認知， 即盧立康唑的藥物制劑的制備關鍵是明確所述相關物質(zhì)并闡明其與藥物制劑組分的關系。
[0013] 然而，關于由化學式（1)表示的酰胺衍生物是完全未知的。此外，關于該物質(zhì)的產(chǎn) 生或不產(chǎn)生是選擇藥物制劑中的溶劑的重要指標這一事實也是完全未知的。此外，由化學 式（1)表示的酰胺衍生物是尚未在任何文獻中描述的新物質(zhì)。一般而言，已知的是腈進行 由酸或堿引起的水加成反應并將腈轉化為酰胺。因此，認為如上所述的物質(zhì)是水與盧立康 唑的氰基通過加成反應形成的。然而，通常很難推測這樣一種化合物可在儲存條件下依賴 于溶劑類型而生成。
[0014]
【主權項】
1. 由以下化學式（1)表示的盧立康唑的酰胺衍生物：
2. 評價盧立康唑藥物制劑的穩(wěn)定性的方法，包括： 將盧立康唑藥物制劑的組分溶解在溶劑中的步驟；以及 測量如權利要求1中定義的酰胺衍生物的生成量的步驟。
3. 根據(jù)權利要求2的評價盧立康唑藥物制劑的穩(wěn)定性的方法，其中如果在40°C或60°C 的儲存條件下所述酰胺衍生物的生成量較大，則判斷所述藥物制劑的穩(wěn)定性較低。
4. 根據(jù)權利要求2或3的評價盧立康唑藥物制劑的穩(wěn)定性的方法，其中所述酰胺衍生 物通過HPLC的方式在以下條件下測量： 柱：ODS-24. 6x 150mm ; 柱溫：40°C ; 流動相：〇· 15%十一烷-1-磺酸鈉于混合物（水/乙腈/乙酸（100) (50:49:1，v/v/v)) 中的溶液，流速：1. OmL/min ; 檢測：295nm。
5. 含有溶劑的盧立康唑藥物制劑，其中在40°C儲存6個月或在60°C儲存3周的儲存條 件下，如權利要求1中定義的酰胺衍生物的生成量相對于盧立康唑的總量按質(zhì)量計不超過 10%〇
6. 根據(jù)權利要求5的盧立康唑藥物制劑，其中含有多元醇作為所述溶劑。
7. 含有盧立康唑的藥物組合物，其中所述藥物組合物附加有基于如權利要求1中定義 的酰胺衍生物的含量的任何變化的穩(wěn)定性說明。
8. 含有盧立康唑的藥物組合物，其中如權利要求1中定義的酰胺衍生物的含量被用作 評價所生產(chǎn)的藥物組合物的質(zhì)量的指標。
9. 選擇用于盧立康唑藥物制劑的藥物制劑組分的方法，所述方法包括： 如果酰胺衍生物的生成量小，則選擇該組分作為所述藥物制劑組分，如果生成量大，則 不選擇所述組分作為所述藥物制劑組分的步驟，所述步驟利用當所述組分在高溫儲存條件 下在其中所述組分與盧立康唑一起共存的狀態(tài)儲存時，如權利要求1中定義的酰胺衍生物 的生成量是大還是小作為指標。
10. 根據(jù)權利要求9的選擇所述藥物制劑組分的方法，其中高溫儲存條件為在40°C儲 存6個月或在60 °C儲存3周的條件。
11. 生產(chǎn)含有盧立康唑的藥物組合物的方法，包括將盧立康唑溶解在藥物制劑組分中 的步驟，所述藥物制劑組分中的至少一種是通過如權利要求9或權利要求10中定義的選擇 所述藥物制劑組分的方法選擇的。
12. 藥物組合物，其含有通過如權利要求9或10中定義的用于選擇所述藥物制劑組分 的方法所選擇的藥物制劑組分，以及盧立康唑。
13. 制備盧立康唑藥物制劑的方法，包括以下步驟：如果在40°C或60°C的儲存條件下 如權利要求1中定義的酰胺衍生物的生成量大，則用另一種溶劑替代所述藥物制劑的溶 劑，以及當在進行制備盧立康唑藥物制劑的研宄中在相同儲存條件下測量所述酰胺衍生物 的生成量時，如果所述生成量是低的，則采用用于所述替代的溶劑來制備盧立康唑藥物制 劑。
【專利摘要】本申請的一個目的是通過具體說明盧立康唑的相關物質(zhì)來建立制備穩(wěn)定的藥物制劑的指標，所述盧立康唑的相關物質(zhì)依賴于盧立康唑藥物制劑中所選擇的溶劑類型而出現(xiàn)并且不同于所述SE形式和所述Z形式。本申請公開了盧立康唑的酰胺衍生物式(I)。
【IPC分類】A61P31-10, A61K31-4178, C07D409-06
【公開號】CN104662017
【申請?zhí)枴緾N201380047770
【發(fā)明人】增田孝明, 山口博志
【申請人】寶麗制藥股份有限公司, 日本農(nóng)藥株式會社
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2013年2月19日
【公告號】EP2895480A1, US9145401, US20150191456, WO2014041825A1