胱硫醚-γ-裂合酶(CSE)抑制劑的制作方法
【專利說明】胱硫醚-Y-裂合酶（CSE)抑制劑 奪叉引用
[0001] 本申請要求于2012年7月25日提交的第61/675, 754號美國申請的權(quán)益，該申請 通過引用整體并入本文。 發(fā)明背景
[0002] 硫化氫（H2S)是一種公認的、參與影響生理及病理過程各個方面的多重信號途徑 的內(nèi)源性氣體遞質(zhì)。這樣的過程包括但不限于：疼痛、炎癥、神經(jīng)變性病癥、呼吸的調(diào)節(jié)、呼 吸障礙、皮膚損傷、血壓的調(diào)節(jié)、代謝性障礙和泌尿系統(tǒng)病癥及其它。胱硫醚-Y-裂合酶 (CSE)是一種參與H2S生成的關(guān)鍵酶，并且是治療性干預(yù)H2S介導(dǎo)的病理學(xué)和病癥的重要靶 標。能夠有效地調(diào)節(jié)CSE活性的化合物將向?qū)2S的產(chǎn)生敏感的病癥提供重要的治療機會。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本文描述了胱硫醚-Y-裂合酶（CSE)的抑制劑。本文還公開了合成這樣的CSE 抑制劑的方法和使用這樣的CSE抑制劑治療疾病的方法，其中CSE抑制對患有該疾病的患 者提供治療益處。進一步描述了包含CSE抑制劑的藥物制劑。
[0004] 在一方面為具有式（I)結(jié)構(gòu)的化合物：
【主權(quán)項】
1. 式（I)的化合物，其具有結(jié)構(gòu)： 其中：
A為羧酸等排體； R1為取代或未取代的C 3-C6烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、 取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基； 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。
2. 式（II)的化合物，其具有結(jié)構(gòu)：
其中： 札為瓜取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代 或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基； A選自：
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。
3. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其中A選自：
4. 式（III)的化合物，其具有結(jié)構(gòu)： 其中：
札為瓜取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代 或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基； A 為羧酸等排體，該羧酸等排體選自-S03H、-S02NHR4、-P(O) (OR4)2、-P (O) (R4) (OR4)、-C ON (R4) 2、-Conhnhso2R4、-CONHSO2R 4'-C (R4) 2B (OR5) 2和-CON (R 4) C (R4) 2B (OR5) 2;其中各個 R 4獨 立地為H、0H、取代或未取代的烷基或者取代或未取代的芳基；且馬為H或C ^C6烷基；或 其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。
5. 如權(quán)利要求2-4中任一項所述的化合物，其中R H、取代或未取代的烷基或者取 代或未取代的雜烷基。
6. 如權(quán)利要求5所述的化合物，其中R H。
7. 如權(quán)利要求5所述的化合物，其中R i為取代或未取代的C ^C4烷基。
8. 如權(quán)利要求7所述的化合物，其中R -CH 3。
9. 如權(quán)利要求7所述的化合物，其中R $ -CH 2CH3。
10. 式（IV)的化合物，其具有結(jié)構(gòu)：
R1為取代或未取代的C 2-C6烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、 取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基； 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。
11. 如權(quán)利要求10所述的化合物，其中R :為H、取代或未取代的C 2-(：6烷基或者取代或 未取代的雜烷基。
12. 如權(quán)利要求11所述的化合物，其中R1S H。
13. 如權(quán)利要求11所述的化合物，其中R1為取代或未取代的C2-C6烷基。
14. 如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R1S -CH2CH3。
15. 式（V)的化合物，其具有結(jié)構(gòu)：
札為H、取代或未取代的C 3-C6烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷 基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的雜芳基； 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前藥。
16. 如權(quán)利要求15所述的化合物，其中R H、取代或未取代的C 3-(：6烷基或者取代或 未取代的雜烷基。
17. 如權(quán)利要求16所述的化合物，其中R H。
18. 如權(quán)利要求16所述的化合物，其中R i為取代或未取代的C 3-C6烷基。
19. 一種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的賦形劑和如權(quán)利要求1-18中任一項所述 的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物或藥學(xué)上可接受的前藥。
20. -種治療或預(yù)防或降低毒性劑（例如，順鉑、氨基糖苷類和放射學(xué)造影材料）繼發(fā) 的急性腎損傷（AKI)、傷害性疼痛、急性術(shù)后疼痛、神經(jīng)性疼痛、三叉神經(jīng)痛、糖尿病性周圍 神經(jīng)病變、皰瘆神經(jīng)痛、皰瘆后神經(jīng)痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛和炎性疼痛混合狀態(tài)、類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、腸易激綜合征、骨關(guān)節(jié)炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、與急性胰腺炎相 關(guān)的疼痛、與慢性胰腺炎相關(guān)的疼痛、偏頭痛、痛風(fēng)、強直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)、 系統(tǒng)性炎癥應(yīng)答綜合征（SIRS)、多器官功能障礙綜合征（MODS)、哮喘、慢性阻塞性肺疾病 (COPD)、敏感性皮膚、痤瘡、酒渣鼻、接觸性皮炎或與癌癥相關(guān)的疼痛的發(fā)病率的方法，包括 向有需要的個體施用治療有效量的如權(quán)利要求1-18中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物或藥學(xué)上可接受的前藥。
21. 如權(quán)利要求20所述的方法，其用于治療或預(yù)防或降低急性術(shù)后疼痛、神經(jīng)性疼痛、 三叉神經(jīng)痛、糖尿病性周圍神經(jīng)病變、皰瘆神經(jīng)痛、皰瘆后神經(jīng)痛、炎性疼痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎、骨關(guān)節(jié)炎或偏頭痛的發(fā)病率，包括向有需要的個體施用治療有效量的如權(quán)利要求1-20 中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑化物或藥學(xué)上可接受 的前藥。
22. 如權(quán)利要求20或21所述的方法，其進一步包括施用選自碳酸酐酶抑制劑、膽堿 酯酶抑制劑、腺苷抑制劑、促孕劑、阿片樣拮抗劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑、選擇性5-羥色胺 再攝取抑制劑（SSRI)、雙重5-HT-NE再攝取抑制劑（SNRI)、抗抑郁劑、抗高血壓劑、鈣通道 拮抗劑、ACE抑制劑、呼吸興奮劑、α-2腎上腺素能激動劑、γ氨基丁酸激動劑、抗癲癇藥、 NSAID、類固醇和谷氨酸拮抗劑的第二藥劑。
23. 如權(quán)利要求20或21所述的方法，其進一步包括施用選自乙酰唑胺、茶堿、孕酮、多 奈哌齊、納洛酮、煙堿、帕羅西汀、普羅替林、美托洛爾、西拉普利、普萘洛爾、阿替洛爾、氫氯 噻嗪、伊拉地平、螺普利、多沙普侖、可樂定、巴氯芬、沙貝魯唑、加巴噴丁、普瑞巴林和度洛 西汀的第二藥劑。
【專利摘要】本文描述了抑制胱硫醚-γ-裂合酶(CSE)的化合物和含有此類化合物的藥物組合物。本文還描述了單獨地或與其它化合物聯(lián)合地使用此類CSE抑制劑治療將會受益于CSE抑制的疾病或病況的方法。
【IPC分類】C07D257-04, A61K31-41, A61P25-00, A61P29-00
【公開號】CN104662007
【申請?zhí)枴緾N201380049534
【發(fā)明人】塞爾吉奧·G·多隆, 賈斯丁·查普曼, 西蒙·G·塞德斯福, 斯里尼瓦·G·拉奧, 格雷格里·斯泰因, 瓦倫·韋德
【申請人】索瓦制藥公司
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2013年7月23日
【公告號】CA2879879A1, EP2877457A1, US20150266837, WO2014018570A1