一類環(huán)丙基酰肼類gpr119激動(dòng)劑、制備方法及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及II型糖尿病的治療的藥物領(lǐng)域。更具體地講，本發(fā)明涉及對(duì)II型糖 尿病有治療作用的一類含環(huán)丙基酰肼結(jié)構(gòu)的GPR119激動(dòng)劑、其制備方法以及在制藥上的 用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病日益嚴(yán)重地威脅著人類的健康。在當(dāng)今美國(guó)，大約有1600萬(wàn)人正在忍受著 糖尿病帶來(lái)的痛苦。一型糖尿病也被稱為胰島素依賴型糖尿病，屬于自身免疫性疾病。它 是由于能產(chǎn)生胰島素的胰腺胰島β細(xì)胞被自身免疫系統(tǒng)破壞而引起的，目前世界上對(duì)此 病并沒(méi)有治愈方法，因此患者必須接受胰島素注射治療。倘若不注射胰島素，細(xì)胞將無(wú)法吸 收葡萄糖獲取能量。一型糖尿病的相關(guān)癥狀通常出現(xiàn)于兒童期及青少年期。由于病程通常 較急，病癥明顯，會(huì)促使患者主動(dòng)尋求醫(yī)療手段的幫助。二型糖尿病也被稱為非胰島素依賴 型糖尿病，表現(xiàn)為患者缺乏足夠的能力控制自身血糖水平。二型糖尿病其是由胰島素分泌 不足或者胰島素抵抗（指身體組織不能恰當(dāng)?shù)貙?duì)體內(nèi)分泌的胰島素作出響應(yīng)）引起的，也 就是說(shuō)二型糖尿病患者要么是自身分泌的胰島素不夠多，要么是不能有效地使用自身分泌 的胰島素。很多因素都可以導(dǎo)致胰島素抵抗的出現(xiàn)和發(fā)展，包括遺傳、肥胖、高齡和長(zhǎng)期高 血糖等。盡管二型糖尿病可能出現(xiàn)在各個(gè)年齡段，但普遍發(fā)生在成年人身上，所以有時(shí)它也 被叫做成年型糖尿病。然而值得注意的是，近年來(lái)二型糖尿病的發(fā)病率在兒童群體中攀升。
[0003] 在糖尿病患者身上，血液和尿液里葡萄糖的含量升高，導(dǎo)致多尿、口渴、饑餓，以及 脂肪和蛋白質(zhì)代謝等一系列問(wèn)題。如果不加以診治，糖尿病會(huì)引起失明、壞疽，乃至腎衰竭 和心臟病等各種危及生命的并發(fā)癥。
[0004] 二型糖尿病患者大約占糖尿病患者總數(shù)的90% -95%。在當(dāng)今西方社會(huì)，約有6% 的成年人患有二型糖尿病，在美國(guó)每年導(dǎo)致193, 000人的死亡，在所有死亡原因中居第七 位。在世界范圍內(nèi)，超過(guò)1. 5億人受到II型糖尿病的困擾，而這一數(shù)字預(yù)計(jì)在2025年翻番。 盡管某些人是因?yàn)檫z傳的因素而易患糖尿病，目前病例的攀升主要是由久坐的生活方式、 高熱量飲食，以及發(fā)達(dá)國(guó)家中普遍的肥胖所導(dǎo)致。大概80%的二型糖尿病患者是顯著超重 的?，F(xiàn)在患上此病的年輕人正日益增多。目前二型糖尿病在國(guó)際上已經(jīng)被公認(rèn)為在21世 紀(jì)對(duì)人類健康的重大威脅之一。
[0005] 目前，人們對(duì)二型糖尿病有程度不同的治療方案。最基本的方案是飲食和鍛煉的 結(jié)合，在此基礎(chǔ)上也可以配合藥物治療。目前治療糖尿病的所用的藥物，除了胰島素外，具 體來(lái)說(shuō)還有以下幾種：胰島素促分泌劑，譬如磺酰脲類藥物，它能提高胰腺β-細(xì)胞分泌胰 島素的量；降血糖藥，譬如metformin，它能降低肝臟產(chǎn)出葡萄糖的量；過(guò)氧化物酶增殖體 活化受體-γ (PPAR-γ)激動(dòng)劑，譬如格列酮類藥物，它能增強(qiáng)胰島素的作用；還有α -糖苷 酶抑制劑，它能阻礙腸內(nèi)葡萄糖的產(chǎn)出。然而，現(xiàn)有的治療藥物還有一些不足的方面，包括 低血糖的副作用，體重增加，耐藥性的出現(xiàn)，胃腸道問(wèn)題，以及水腫。大概49%的二型糖尿病 患者需要口服藥物治療，大概40%的患者需要注射胰島素并可能同時(shí)使用口服藥物，然后 大概10%的患者會(huì)只使用飲食和鍛煉來(lái)控制病情。
[0006] 為了能將新的更有效的療法推向市場(chǎng)，目前有幾個(gè)領(lǐng)域的研宄正在進(jìn)行。其方向 主要包括：減少肝糖的過(guò)量生產(chǎn)，增強(qiáng)胰島素向細(xì)胞傳遞吸收葡萄糖信號(hào)的通路，增加受葡 萄糖促進(jìn)的肝臟β -細(xì)胞的胰島素分泌，以及力圖解決肥胖及伴隨的脂肪代謝與積累方面 的問(wèn)題。
[0007] GPRl 19是一個(gè)特別的革巴點(diǎn)，它是G蛋白偶聯(lián)受體里rhodopsin家族中的一員。除了 被稱作"GPR119"外，它還有其它標(biāo)識(shí)，包括但不限于RUP3, Snorf25,19AJ，AXOR 20和PS1。 GPR119主要表達(dá)于胰腺組織中的胰島β細(xì)胞和PP細(xì)胞，以及腸道L細(xì)胞（分泌GLP-1)和 K細(xì)胞[分泌葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP)]。科學(xué)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，激動(dòng)GPR119能提高 細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP)濃度，激發(fā)細(xì)胞內(nèi)的刺激-分泌偶聯(lián)，從而增加葡萄糖依賴性的 GLP-1 和膜島素的分泌。參見(jiàn) T. Soga et al·，Biochemical and Biophysical Research Communications, 2005, 326, 744-751，里面一些有關(guān)于GPRl 19的文獻(xiàn)。最近也有科學(xué)報(bào)道， GPRl 19激動(dòng)劑可減少人腸道L細(xì)胞的凋亡。
[0008] 在二型糖尿病患者身上里，盡管GLP-I的分泌量減少了，GLP-I對(duì)于β -細(xì)胞的活 性依然保持，因此最近有很多針對(duì)GLP-I的研宄。這些研宄表明了 GLP-I除了能刺激機(jī)體 葡萄糖依賴性地分泌胰島素外，還有別的降血糖機(jī)制，這包括但不限于：抑制餐后胰高血糖 激素的分泌，降低吸收營(yíng)養(yǎng)到血液中的速率，以及通過(guò)減少食量來(lái)幫助控制體重。研宄結(jié)果 表明，提高GLP-I分泌量的療法能夠適用于各種癥狀和失調(diào)，包括但不限于代謝紊亂、胃腸 道紊亂、炎癥、心理疾病、抑郁，以及神經(jīng)精神疾病包括但不限于糖尿?。ㄒ恍秃投停?、代 謝綜合癥、肥胖、食欲不振/過(guò)旺、消瘦、緊張、易怒、心肌缺血/再灌注損傷、老年癡呆癥，以 及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。
[0009] 然而，由于GLP-I會(huì)迅速地被蛋白酶DPP-IV降解，外源性GLP-I在臨床治療上的 應(yīng)用受到很大限制。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，有幾種用來(lái)治療二型糖尿病的GLP-I的類似物正處于開(kāi) 發(fā)階段，它們都是經(jīng)過(guò)修飾的多肽，比人自身分泌的GLP-I有更長(zhǎng)的半衰期而活性類似。其 中以BYETTA為商品名銷售的藥物是這類新藥中第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)上市的。然而，這些類似 物需要通過(guò)注射使用，這當(dāng)然不及一個(gè)口服的能增加 GLP-I分泌的藥物更令人滿意。市面 上確有口服的DPP-IV抑制劑，它能減少GLP-I的降解從而提高GLP-I水平，譬如以JANUVIA 為商品名投放到市場(chǎng)的sitagliptin。不過(guò)倘若有一個(gè)藥物能同時(shí)作用于L-細(xì)胞和β-細(xì) 胞，促進(jìn)GLP-I和胰島素的內(nèi)源性分泌，對(duì)二型糖尿病的治療會(huì)有更多益處，更有前途。
[0010] 本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了一類GPR119的激動(dòng)劑，它通過(guò)提高GIP，GLP-I和胰島素的水平， 從而在一定程度上提高機(jī)體對(duì)葡萄糖的處理能力。不僅如此，研宄表明GPR119激動(dòng)劑，例 如本發(fā)明中的分子，能非葡萄糖依賴性地促進(jìn)腸促胰島素的分泌。多肽GIP和GLP-I都是 腸促胰島素，在過(guò)去的20年中，有大量的論文報(bào)導(dǎo)GIP和GLP-I具有多種多樣的生理作 用。例如見(jiàn) Perry，T.et al·，Curr. Alzheimer Res. ,2005, 377-385。當(dāng)人體攝入營(yíng)養(yǎng)物 質(zhì)后，腸內(nèi)分泌細(xì)胞K和L細(xì)胞會(huì)分別分泌GIP和GLP-I。盡管控制GLP-I分泌的機(jī)制尚 不清楚，進(jìn)餐后短時(shí)間內(nèi)GLP-I水平的迅速上升也許可以歸因于GIP所參與的激素刺激的 神經(jīng)傳導(dǎo)，而一段時(shí)間后GLP-I水平的持續(xù)上升也許是由小腸末梢和結(jié)腸里的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì) L-細(xì)胞的直接活化引起的。GIP和GLP-I是強(qiáng)效的促進(jìn)劑，能增強(qiáng)身體對(duì)升高的血糖作出 的反應(yīng)，提高胰島素的分泌。然而，在二型糖尿病患者身上顯示出，盡管GLP-I促胰島素分 泌的作用依然保持，GIP的促胰島素分泌作用下降。令人不解的是，二型糖尿病患者對(duì)一 次多量注入的GIP依然有良好的反應(yīng)，只是對(duì)持續(xù)少量注入的方式失去敏感度（Meier et al.，Diabetes，2004, 53, S220-S224)，故此GIP活性下降的確切原因目前尚不清楚。最近的 研宄還表明，給〇b/ob小鼠持續(xù)施用一種長(zhǎng)效的GIP的脂肪酸衍生物14天，有助于其維持 葡萄糖的體內(nèi)平衡（Irwin N. et al. J. Med. Chem.，49, 1047-1054)。
[0011] 由此可見(jiàn)，GPR119激動(dòng)劑具有應(yīng)用在治療糖尿病和相關(guān)聯(lián)癥狀上的價(jià)值，尤其是 對(duì)于二型糖尿病，肥胖，葡萄糖耐受不良，胰島素抵抗，代謝綜合征X，高血脂，血膽脂醇過(guò) 多，以及動(dòng)脈硬化癥。
[0012] 本發(fā)明公開(kāi)了一類含環(huán)丙基酰肼結(jié)構(gòu)的GPR119激動(dòng)劑，這些化合物可用于制備 治療II型糖尿病的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種具有通式I的良好活性的GPR119激動(dòng)劑。
[0014] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。
[0015] 本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分在治療II型糖尿 病方面的應(yīng)用。
[0016] 現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行具體描述。
[0017] 本發(fā)明具有通式（I)的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物，
其中，R選自H，的烷基，C3-C6的環(huán)烷基。
2. 權(quán)利要求1所定義的通式I化合物，選自：
3. 合成權(quán)利要求1-2任一所定義的屬于通式I的化合物的方法：
化合物II和化合物III在發(fā)生取代反應(yīng)，生成化合物IV;化合物IV與水合肼反應(yīng)，生 成化合物V;化合物V與化合物VI反應(yīng)，生成I;其中，R的定義如權(quán)利要求1-2任一所述。
4. 權(quán)利要求1-2之一所定義的通式I化合物在制備治療2型糖尿病藥物方面的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及與II型糖尿病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及一類含環(huán)丙基酰肼結(jié)構(gòu)的GPR119激動(dòng)劑、其制備方法以及在制備2型糖尿病藥物中的應(yīng)用。其中，R選自H，C1-C3的烷基，C3-C6的環(huán)烷基。
【IPC分類】C07D233-56, A61P3-10
【公開(kāi)號(hào)】CN104610152
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510082072
【發(fā)明人】蔡子洋
【申請(qǐng)人】佛山市賽維斯醫(yī)藥科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年5月13日
【申請(qǐng)日】2015年2月13日