作為alk1抑制劑的羥甲基芳基取代的吡咯并三嗪的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新的式（I）的5-[(羥甲基)芳基]-取代的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，涉及制備所述化合物的方法，涉及含有所述化合物的藥物組合物，以及涉及所述化合物或組合物用于治療血管生成相關的疾病，尤其是血管生成相關的眼部疾病的用途。
【專利說明】作為ALK1抑制劑的羥甲基芳基取代的吡咯并三嗪
[0001]本發(fā)明涉及新的5-[(羥甲基)芳基]取代的吡咯并[2，1-f] [1,2,4]三嗪_4_胺，涉及制備所述化合物的方法，涉及含有所述化合物的藥物組合物，以及涉及所述化合物或組合物用于治療血管生成相關疾病(尤其是血管生成相關的眼部疾病)的用途。
[0002]術語血管生成也被稱為新血管形成(neovascularisation),其意為形成新的血管的過程。其不僅參與正常發(fā)育也參與許多病理學狀態(tài)，所述病理學狀態(tài)包括，例如，癌癥、風濕性關節(jié)炎、組織損傷后的傷口愈合、動脈粥樣硬化、牛皮癬和眼部疾病。
[0003]在發(fā)達國家，各種眼部疾病是絕大多數視覺障礙和失明的原因，這些眼部疾病的特征在于、病因在于和/或結果是脈絡膜新血管形成、視網膜新血管形成或虹膜新血管形成或者視網膜水腫[Campochiaro (2004), Exp.0pin.Biol.Ther.4:1395-1402]。
[0004]例如，與糖尿病相關的視網膜病是在I型糖尿病中造成失明的主要原因，其在2型糖尿病中也是常見的。另一與新血管形成相關的眼部疾病是年齡相關性黃斑變性(AMD)。AMD是西方世界中50歲或以上人群失明的最常見原因，并且隨著年齡的增長其越來越普遍。AMD分為濕性(新血管)或干性(非新血管)。濕型疾病是造成最嚴重的視力喪失的原因。
[0005]一些其它不太常見，但是卻造成衰弱的視網膜疾病包括脈絡膜新生血管膜(CNVM)、囊樣黃斑水腫(CME，還稱為黃斑水腫或黃斑腫脹)、視網膜前膜(ERM，黃斑皺褶)和黃斑裂孔。在CNVM中，來自脈絡膜的畸形血管穿過視網膜層生長。這些脆弱的新血管非常容易破裂，從而造成血液和流體在視網膜層內淤積。在CME—其因為疾病、損傷或手術而發(fā)生——中，液體在黃斑層內聚集，從而造成模糊、扭曲的中央視力。ERM (黃斑皺褶)是在黃斑上方形成的玻璃紙 樣膜，其可通過造成視力模糊和扭曲而影響中央視力。
[0006]還相關的疾病為例如，視網膜色素上皮細胞(RPE)的增生和萎縮性改變、視網膜脫落、脈絡膜靜脈阻塞、視網膜靜脈阻塞、伴隨以下疾病的角膜血管形成:角膜炎、角膜移植術或角膜成形術，缺氧導致的角膜血管形成(例如頻繁配戴隱形眼鏡的結果)、翼狀胬肉結膜、視網膜下水腫和視網膜內水腫。
[0007]已經發(fā)現血管內皮生長因子(VEGF)是血管生成的重要調節(jié)劑，并且已經涉及許多病癥(包括AMD和糖尿病性視網膜病)的病理學。此外，對于AMD，已經顯示玻璃體內注射抗VEGF抑制劑(如哌加他尼(pegaptinib)、蘭尼單抗(ranibizumab)或阿柏西普(aflibercept))可減少脈絡膜血管形成和血管滲漏[Gragoudas (2004), N.Engl.J.Med.351:2805-2816;Rosenfeld(2006)，N.Engl.J.Med.355:1419-1431;Dixon (2009)，ExpertOpin.1nvestig.Drugsl8:1573-1580]。
[0008]目前對AMD的醫(yī)療標準是雷珠單抗(蘭尼單抗)一一種抗VEGF療法。然而，所有用雷珠單抗治療的患者中僅I/3表現出視力得到改善[Rosenfe I d (2006)，N.Engl.J.Med.355:1419-1431]。因此，具有不依賴于VEGF的作用模式的新型抗血管生成治療策略具有改善目前的眼部疾病(糖尿病性視網膜病和AMD)的醫(yī)療標準的潛力。
[0009]ALKl (激活素受體樣激酶-1)是TGF β受體家族的Ser/Thr激酶受體，其優(yōu)先在內皮細胞中表達并且參與血管形成。這一家族的成員通過以下方式調節(jié)其生物學活性:通過與I型和II型絲氨酸/蘇氨酸激酶受體TiiRI和TiiRII及輔助性III型受體的異四聚體復合物的配體結合。TGFP以及高親和性配體BMP9和BMPlO可活化BMPRII或AcrRII與III型受體內皮糖蛋白的受體復合物中的ALKl [Scharpfenecker (2007), J.CellSc1.120:964-972]。BMP9與微血管內皮細胞中ALKl的結合活化了 Smadl/5/8通路[David(2007)，Bloodl09 (5):1953-1961]。過去曾假設BMP9抑制內皮細胞遷移和生成。然而，大部分的研究發(fā)現ALKl受體活化促進內皮細胞遷移、增殖和管形成[Goumans (2002)，EMBO Journal21 (7):1743-1753;Wu(2006)，Microvasc.Res.71:12-19]。
[0010]BMP9和BMPlO活化ALKl受體復合物。在內皮細胞中，TGF β也可活化ALK1，而在大多數細胞類型中TGFii通過ALK5進行信號傳導。ALK5活化引起Smad2/3磷酸化，而ALKl活化引起Smadl/5磷酸化。每條Smad信號通路最終均導致對特定的靶基因集的調節(jié):Smad2/3信號傳導誘導PA1-1表達和Id-1抑制,而Smadl/5信號傳導誘導Smad6、Smad7和 Id-1 表達并降低 PA1-1 表達[Deng (2006), J.Cell Biol.134:1563-1571; Ota (2002), J.Cell Physiol.193:299-318]。
[0011]III型受體內皮糖蛋白尤其在內皮細胞中在ALKl和ALK5通路的微調中起作用，調節(jié)配體受體相互作用[ten Dijke (2008), Angiogenesisll: 79-89]。內皮糖蛋白促進TGF β /ALKl 的相互作用，但是降低 TGFP /ALK5 的相互作用[David (2007)，Bloodl09:1953-1961]。
[0012]在內皮糖蛋白和ALKl中的突變與稱為遺傳出血性毛細血管擴張癥(分別簡稱為HHTl和HHT2)的常染色體顯性遺傳病有關，其特征為血管生成障礙，如動靜脈畸形和毛細血管擴張[Fernandez-Lopez (2006) , Cl in.Med.&Res.4:66-78]。僅具有 ALKl 基因(ALK+O的一個功能性拷貝的RIPl_Tag2小鼠與ALKlwt小鼠相比表現出腫瘤進展延緩和微血管密度較低。使用可溶性ALKl-Fc受體構建體RAP-041時有類似的現察結果，所述RAP-041抑制體內腫瘤血管生成并限制腫瘤生長[Cunha (2010)，J.Exp.Med.207:85-100]。
[0013]因此，迫切需要發(fā)現有效并且選擇性的ALKl抑制劑，以進一步說明ALKl在血管生理學和病理學中的作用并且得到用于與血管生成和血管重塑相關的疾病的潛在治療策略。
[0014]在W02007/147647-A1中，某些3_芳基取代的吡唑并[1，5_a]嘧啶衍生物被描述為當時公開的第一個小分子ALKl激酶抑制劑。這些化合物據說可用于治療失調的血管生長的疾病，尤其用于實體瘤和其轉移以及眼部的血管生成依賴性疾病(例如年齡相關性黃斑變性)。
[0015]已經公開了各種對許多蛋白激酶具有明顯抑制作用的吡咯并[2，Ι-f] [1，2，4]三嗪-4-胺衍生物，例如 W000/71129-A1、W02005/121147-A1、W02007/056170-A2、W02007/061882-A2, W02007/064883-A2、W02007/064931-A2, W02007/079164-A2、W02008/089105-A2、W02009/136966-A1 和 W02010/12696。一般而言，這些化合物據說可
用于治療增殖性和/或血管生成相關性疾病(例如癌癥)。但是，這些公開出版物均未記載ALKl作為潛在靶向激酶。
[0016]令人驚奇的是，目前已經發(fā)現在5位具有羥甲基芳基取代基的吡咯并[2，1-f][I, 2，4]三嗪-4-胺衍生物呈現有效的和選擇性ALKl激酶抑制作用，這使得這些化合物對治療與血管生成相關的眼部疾病特別有用。
[0017]因此，在一方面，本發(fā)明涉及通式(I)的5-[(羥甲基)芳基]取代的吡咯并[2，1-f] [1,2,4]三嗪-4-胺
[0018]
【權利要求】
1.式(I)的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物和/或溶劑合物，

2.權利要求1所述的式(I)的化合物，或者其藥學上可接受的鹽、合物和/或溶劑合物，其中 A為C-R2，其中 R2代表氫或氟， R1代表氫、氟、氯、甲基、乙基或甲氧基， 并且 Z代表正丙基、正丁基或環(huán)己基，其各自可以被羥基取代， 或者 Z代表下式的雜環(huán)基
3.權利要求1或2所述的式(I)的化合物，或者其藥學上可接受的鹽、水合物和/或溶劑合物，其中 A為C-R2，其中 R2代表氫或氟， R1代表氫、氟、甲基、乙基或甲氧基， 并且 Z代表4-羥丁基或4-羥基環(huán)己基， 或者 Z代表下式的雜環(huán)基
4.一種制備如權利要求1至3所限定的式(I)的化合物的方法，其特征在于式(II)的溴代吡咯并三嗪
5.權利要求1至3任一項所限定的化合物，其用于治療或預防疾病。
6.權利要求1至3任一項所限定的化合物用于制造治療或預防年齡相關性黃斑變性(AMD)、脈絡膜新生血管(CNV)、糖尿病性視網膜病和糖尿病性黃斑水腫(DME)的藥劑的用途。
7.—種藥物組合物，其包含權利要求1至3任一項限定的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物和/或溶劑合物，以及一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
8.權利要求7的藥物組合物，還包括一種或多種其它治療劑。
9.權利要求7或8限定的藥物組合物，其用于治療或預防年齡相關性黃斑變性(AMD)、脈絡膜新生血管(CNV)、糖尿病性視網膜病和糖尿病性黃斑水腫(DME )。
10.一種在哺乳動物中治療或預防年齡相關性黃斑變性(AMD)、脈絡膜新生血管(CNV)、糖尿病性視網膜病和糖尿病性黃斑水腫(DME)的方法，所述方法包括向需要治療或預防的哺乳動物給予治療有效量的一種或多種權利要求1至3任一項所限定的化合物，或者給予治療有效量的權利要求7至9任一項所限定的藥物組合物。
【文檔編號】A61K31/53GK103764657SQ201280042804
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2012年6月26日 優(yōu)先權日:2011年7月1日
【發(fā)明者】J·克拉爾, V·沃林格爾, J·泰爾薩, M·羅貝爾, F·蘇斯梅爾, 李民堅, M·波特格, S·高爾茲, D·郎, 卡爾-海茵茨·施爾默, T·施朗奇, A·紹爾, 符文朗 申請人:拜耳知識產權有限責任公司, 拜耳藥業(yè)股份公司