本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種人工合成的多肽及其在抗冠狀病毒中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、新型冠狀病毒(sars-cov-2)是一種單股正鏈rna病毒，屬于β屬冠狀病毒sarbecovirus亞屬。主要的傳播方式為直接傳播、氣溶膠傳播和接觸傳播。該病毒感染后能引起人發(fā)燒、咳嗽、流涕、全身發(fā)軟，腹瀉等癥狀。部分患者起病癥狀輕微，無發(fā)熱，多在1周后恢復(fù)。多數(shù)患者愈后良好，少數(shù)自身免疫力低下，合并其他基礎(chǔ)疾病的年老患者容易病情嚴(yán)重，甚至死亡。迄今為止，全球已有7.6億例確診病例和690萬多死亡病例。

2、sars-cov-2的基因組大小接近30kb，包含14個(gè)開放閱讀框(orf)，編碼29種病毒蛋白。sars-cov-2基因組的5’端編碼兩個(gè)重疊的多聚蛋白:pp1a和pp1ab，占整個(gè)基因組的三分之二。在病毒的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄過程中，多聚蛋白能被兩種病毒蛋白酶切割生成16種非結(jié)構(gòu)蛋白(nsps)。病毒基因組3'末端的4個(gè)orf編碼一組結(jié)構(gòu)蛋白，包括核衣殼(n)、刺突(s)蛋白、膜(m)蛋白和包膜(e)蛋白，它們負(fù)責(zé)病毒粒子組裝，也參與抑制宿主免疫反應(yīng)。其中，核衣殼蛋白高度保守，是整個(gè)基因組中表達(dá)豐度較高的蛋白之一，主要以二聚體的形式發(fā)揮作用。

3、sars-cov-2的快速進(jìn)化導(dǎo)致出現(xiàn)了很多新型變異株，這些變異株能逃避當(dāng)前已有的疫苗所提供的免疫保護(hù)。目前，fda已批準(zhǔn)的藥物主要是通過抑制關(guān)鍵病毒蛋白在病毒復(fù)制過程中的酶活性，從而達(dá)到抗病毒的效果。盡管抗病毒藥物的開發(fā)取得了進(jìn)展，但越來越多的研究表明，當(dāng)前流行的sars-cov-2變異株能對(duì)靶向rdrp或3clpro抑制劑的抗病毒藥物產(chǎn)生了耐藥性。因此，迫切需要開發(fā)具有不同作用機(jī)制的其他抗病毒藥物，以對(duì)抗sars-cov-2的耐藥和新出現(xiàn)的變體。

4、rna干擾(rna?interference,rnai)在病毒感染過程中介導(dǎo)抗病毒免疫。在抗病毒過程中，病毒自身產(chǎn)生的長雙鏈rna(double-stranded?rna,dsrna)能被宿主dicer蛋白識(shí)別并切割生成病毒來源的小干擾rna(viral?small?interfering?rna,vsirna)，隨后vsirna與argonaute(ago)蛋白結(jié)合并裝配形成rna誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體(rna-inducedsilencing?complex,risc)，最終介導(dǎo)病毒靶基因rna的降解，從而抑制病毒的復(fù)制。新型冠狀病毒的核衣殼蛋白(n蛋白)能結(jié)合病毒雙鏈rna從而阻止dicer對(duì)其剪切，抑制病毒來源小干擾rna的產(chǎn)生，從而達(dá)到逃逸rna干擾。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供了一種人工合成的多肽gl，所述的多肽為ygrkkrrqrrrgsggtwltytgaikl。

2、本發(fā)明的目的在于提供了上述多肽在抗冠狀病毒中的應(yīng)用。

3、為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采取以下技術(shù)措施：

4、本發(fā)明的發(fā)明思路如下：

5、sars-cov-2n蛋白的結(jié)構(gòu)主要為二聚體，該二聚體對(duì)其發(fā)揮功能至關(guān)重要。其二聚體相互作用界面主要位于c端結(jié)構(gòu)域(ctd)，由一對(duì)反向平行的β折疊結(jié)構(gòu)組成。申請(qǐng)人依據(jù)n蛋白二聚化作用界面及其序列特點(diǎn)，設(shè)計(jì)了一系列多肽，同時(shí)在這些多肽的氨基酸序列的n端添加了能穿透細(xì)胞膜的穿膜肽序列tat和連接序列(gsg)，最終自這一系列多肽中篩選出一條抗病毒效果較好的多肽，該多肽可以與sars-cov-2n蛋白結(jié)合，擾亂n蛋白二聚體的形成，從而抑制新型冠狀病毒的復(fù)制，所述的多肽為ygrkkrrqrrrgsggtwltytgaikl。

6、本發(fā)明的保護(hù)范圍包括：含有多肽gl的復(fù)合制劑。

7、多肽gl或含有多肽gl的復(fù)合制劑在制備冠狀病毒抑制劑中的應(yīng)用。

8、多肽gl或含有多肽gl的復(fù)合制劑在制備治療或預(yù)防冠狀病毒感染的藥物中的應(yīng)用，以上所述的應(yīng)用中，優(yōu)選的，所述的冠狀病毒為新型冠狀病毒。

9、以上所述的應(yīng)用中，優(yōu)選的，所述的新型冠狀病毒包括sars-cov-2wa1、sars-cov-2delta、omicron?ba.5、omicron?xbb和/或omicron?jn.1。

10、以上所述的應(yīng)用中，優(yōu)選的，所述的冠狀病毒為人冠狀病毒229e、人冠狀病毒oc43株和/或小鼠肝炎病毒mhv-a59。

11、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：

12、本發(fā)明提供的gl多肽具有很好的抗新型冠狀病毒效果，由于其序列高度的保守性，其能抵抗多種目前流行的新冠變異株的復(fù)制，這將為高度易變的新型冠狀病毒的防控提供了一種新的策略。同時(shí)，該多肽也能很好地抵抗其他冠狀病毒的復(fù)制，為廣譜抗冠狀病毒的多肽藥物的研發(fā)提供了新的理論依據(jù)。并且該多肽的抗病毒機(jī)制清晰明了，為后續(xù)多肽抑制劑的應(yīng)用與優(yōu)化提供有力的安全保障。

技術(shù)特征：

1.?一種人工合成的多肽，所述多肽的氨基酸序列為seq?id?no.1所示。

2.含有權(quán)利要求1所述多肽的復(fù)合制劑。

3.權(quán)利要求1所述的多肽或權(quán)利要求2所述的復(fù)合制劑在制備冠狀病毒抑制劑中的應(yīng)用。

4.權(quán)利要求1所述的多肽或權(quán)利要求2所述的復(fù)合制劑在制備治療或預(yù)防冠狀病毒感染的藥物中的應(yīng)用。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，所述的冠狀病毒為新型冠狀病毒。

6.?根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，所述的新型冠狀病毒為sars-cov-2?wa1、sars-cov-2delta、omicron?ba.5、omicron?xbb和/或omicron?jn.1。

7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，所述的冠狀病毒為人冠狀病毒229e、人冠狀病毒oc43株和/或小鼠肝炎病毒mhv-a59。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，公開了一種人工合成的多肽及其在抗冠狀病毒中的應(yīng)用。本發(fā)明提供的GL多肽具有很好的抗病毒效果，由于其序列高度的保守性，其能抵抗多種目前流行的新冠變異株的復(fù)制，這將為高度易變的新型冠狀病毒的防控提供了一種新的策略，同時(shí)也為廣譜抗新型冠狀病毒的多肽藥物的研發(fā)提供了新的理論依據(jù)。并且該多肽的抗病毒機(jī)制清晰明了，為后續(xù)多肽抑制劑的應(yīng)用與優(yōu)化提供有力的安全保障。

技術(shù)研發(fā)人員：周溪,邱洋,陳霽瑤,穆敬芳
受保護(hù)的技術(shù)使用者：中國科學(xué)院武漢病毒研究所
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/21