本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及一種半夾心銥（iii）-喹啉席夫堿金屬配合物及其制備方法、應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、癌癥，亦稱惡性腫瘤，由細(xì)胞惡性增生引發(fā)，具侵襲性和轉(zhuǎn)移性。癌癥是一種極具危害性的疾病，它會(huì)對(duì)人體各系統(tǒng)產(chǎn)生廣泛的影響和破壞。是導(dǎo)致人類死亡的主要原因之一，因此癌癥治療刻不容緩。在我國(guó)的每年醫(yī)療花費(fèi)中，由惡性腫瘤所致的費(fèi)用超過2200億，外科切除、放療、化療、靶向治療和免疫治療等是抗擊癌癥的基本手段。同時(shí)，國(guó)內(nèi)外諸多學(xué)者致力于研制抗癌藥物，這推動(dòng)了鉑類抗癌藥物的研發(fā)及臨床應(yīng)用，隨著鉑類藥物在臨床的廣泛應(yīng)用，耐藥性的案例也越來越多。由于鉑類藥物的天然弱點(diǎn)（嚴(yán)重的毒副作用），新的過渡金屬藥物特別是副作用較少的銥（iii）配合物受到越來越多的關(guān)注。這促使人們開始尋找其他毒性更低、選擇性更高、活性譜更廣的金屬基化合物。其中副作用較少的銥（iii）配合物因?yàn)楸憩F(xiàn)出不同于順鉑的抗癌機(jī)理而受到越來越多的關(guān)注。

2、隨著研究的深入，銥（i）化合物作為潛在的治療藥物，其氧化穩(wěn)定性在體外和體內(nèi)試驗(yàn)中仍然是難點(diǎn)問題，因此研究學(xué)者開始廣泛地對(duì)于銥（iii）抗癌配合物進(jìn)行研究。銥（iii）抗癌配合物根據(jù)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可以分成兩個(gè)大類，分別是具有優(yōu)良發(fā)光性能的環(huán)銥（iii）結(jié)構(gòu)和具有較高活性的半三明治銥（iii）結(jié)構(gòu)，金屬銥（iii）配合物展現(xiàn)出的細(xì)胞毒性和選擇性等特點(diǎn)使其成為近年來金屬基抗癌藥物研發(fā)領(lǐng)域的一大重點(diǎn)關(guān)注對(duì)象，因此金屬有機(jī)銥類抗癌藥物有望在將來成為新的應(yīng)用于臨床治療的抗癌藥物。研發(fā)具有高效抗癌活性的銥配合物具有重要的意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供了半夾心銥（iii）-喹啉席夫堿金屬配合物。

2、本發(fā)明還提供了上述半夾心銥（iii）-喹啉席夫堿金屬配合物的制備方法。

3、本發(fā)明還提供了半夾心銥（iii）-喹啉席夫堿金屬配合物在制備抗癌靶向性藥物中的應(yīng)用。

4、本發(fā)明為了實(shí)現(xiàn)上述目的所采用的技術(shù)方案為：

5、本發(fā)明提供了一種半夾心銥（iii）-喹啉席夫堿金屬配合物，所述金屬配合物為配合物ir1、配合物ir2或配合物ir3，具體的結(jié)構(gòu)式為：

6、。

7、本發(fā)明還提供了上述半夾心銥（iii）-喹啉席夫堿金屬配合物的制備方法，包括以下步驟：

8、（1）稱取金屬銥二聚體和配體，加入醋酸鈉溶液，抽真空，充n2后注入無水甲醇作為溶劑，將溶液混勻后室溫下攪拌反應(yīng)，加熱回流，用薄層層析法檢測(cè)反應(yīng)情況；

9、（2）反應(yīng)完成后，加熱減壓旋干，得到橙紅色固體粉末，滴入二氯甲烷，過濾，然后將沉淀中緩緩注滿正己烷后密封，至瓶中出現(xiàn)晶體即可。

10、本發(fā)明制備目標(biāo)配合物所使用的配體的結(jié)構(gòu)式為：

11、。

12、本發(fā)明制備目標(biāo)配合物所使用的金屬銥二聚體的結(jié)構(gòu)式為：

13、。

14、進(jìn)一步的，步驟（1）中，所述金屬銥二聚體和配體的質(zhì)量比為0.45-0.47:1；所述金屬銥二聚體和醋酸鈉溶液的比例為0.032g：15-20ml。

15、進(jìn)一步的，步驟（1）中，所述配體預(yù)先溶解在苯中，在苯中的濃度為1.7mg/ml；所述醋酸鈉溶液的濃度為0.4?mol/l。

16、進(jìn)一步的，步驟（1）中，所述攪拌反應(yīng)的時(shí)間為6h；所述加熱回流為在65℃下回流4h。

17、本發(fā)明還提供上述半夾心銥（iii）-喹啉席夫堿金屬配合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。

18、本發(fā)明還提供上述半夾心銥（iii）-喹啉席夫堿金屬配合物在用于檢測(cè)處于不同時(shí)期的細(xì)胞數(shù)目中的應(yīng)用。

19、本發(fā)明的具體反應(yīng)路線如下：

20、

21、本發(fā)明合成了三種對(duì)a549細(xì)胞和a549-ddp細(xì)胞有抗增殖活性的半夾心銥（iii）-喹啉席夫堿金屬配合物——ir1-ir3，其中配合物ir3展現(xiàn)出了優(yōu)良的選擇性和優(yōu)于順鉑的抗增殖活性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，配合物ir3是通過能量依賴途徑進(jìn)入a549細(xì)胞的，進(jìn)入細(xì)胞后靶向了線粒體并導(dǎo)致線粒體膜電位下降，并將細(xì)胞周期阻滯在s期，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞早期凋亡，而且配合物ir3能有效抑制a549細(xì)胞的遷移。盡管配合物ir3其對(duì)順鉑耐藥株的抗增殖活性有限，但是這些研究也為半三明治金屬銥（iii）-喹啉席夫堿抗癌配合物的設(shè)計(jì)和研究提供了思路。

22、本發(fā)明的有益效果為：

23、（1）本發(fā)明制備的金屬銥配合物，表現(xiàn)出很好的抗癌活性，其抗癌活性明顯優(yōu)于鉑基抗癌藥物；

24、（2）本發(fā)明的化合物具備良好的熒光特性，方便于研究抗癌機(jī)制，為后續(xù)抗癌藥物的研究提供了一種新的思路；

25、（3）本發(fā)明提供的制備方法，底物利用率高，產(chǎn)物分離提純難度系數(shù)低，應(yīng)用前景廣闊，制備的目標(biāo)配合物可以在細(xì)胞內(nèi)的線粒體內(nèi)積累，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡。

技術(shù)特征：

1.一種半夾心銥（iii）-喹啉席夫堿金屬配合物，其特征在于，所述金屬配合物為配合物ir1、配合物ir2或配合物ir3，具體的結(jié)構(gòu)式為：

2.一種如權(quán)利要求1所述的半夾心銥（iii）-喹啉席夫堿金屬配合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所述配體的結(jié)構(gòu)式為：

4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所述金屬銥二聚體的結(jié)構(gòu)式為：

5.根據(jù)權(quán)利要求2-4任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所述金屬銥二聚體和配體的質(zhì)量比為0.45-0.47:1；所述金屬銥二聚體和醋酸鈉溶液的比例為0.032g：15-20ml。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所述配體預(yù)先溶解在苯中，在苯中的濃度為1.7mg/ml；所述醋酸鈉溶液的濃度為0.4?mol/l。

7.根據(jù)權(quán)利要求2-6任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，步驟（1）中，所述攪拌反應(yīng)的時(shí)間為6h；所述加熱回流為在65℃下回流4h。

8.一種如權(quán)利要求1所述的半夾心銥（iii）-喹啉席夫堿金屬配合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。

9.一種如權(quán)利要求1所述的半夾心銥（iii）-喹啉席夫堿金屬配合物在用于檢測(cè)處于不同時(shí)期的細(xì)胞數(shù)目中的應(yīng)用。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，具體涉及一種半夾心銥（III）?喹啉席夫堿金屬配合物及其制備方法、應(yīng)用。所述金屬配合物為配合物Ir1、配合物Ir2或配合物Ir3，具體的結(jié)構(gòu)式為：。本發(fā)明制備的金屬銥配合物，表現(xiàn)出很好的抗癌活性，其抗癌活性明顯優(yōu)于鉑基抗癌藥物；本發(fā)明制備的金屬銥配合物具備良好的熒光特性，便于研究藥物靶向等抗癌機(jī)制；本發(fā)明提供的制備方法，底物利用率高，產(chǎn)物分離提純難度系數(shù)低，應(yīng)用前景廣闊，制備的目標(biāo)配合物可以在細(xì)胞內(nèi)的線粒體內(nèi)積累，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡。

技術(shù)研發(fā)人員：劉金鋒,靳松韻,周夢(mèng)宇,張沛,車程川,劉西成,楊革
受保護(hù)的技術(shù)使用者：曲阜師范大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/10/21