本發(fā)明涉及化合物提純的技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種高純度三氯丙酮的提純方法，特別是涉及一種用于葉酸合成的高純度三氯丙酮的提純方法。

背景技術(shù)：

三氯丙酮是一種非常重要的化工原料，三氯丙酮特別是高純度的三氯丙酮有著極其廣泛的用途，可用于抗hiv病毒、咪唑類雜環(huán)化合物、多環(huán)或橋環(huán)化合物的合成和研究。

三氯丙酮還是生產(chǎn)葉酸的重要中間體。葉酸又稱維生素m或維生素b9，是維生素的基本品種之一，用于治療巨幼紅細(xì)胞貧血、再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少癥、不典型增生、大腸癌等疾病，能預(yù)防神經(jīng)管畸形，在食品、飼料行業(yè)中用作抗貧血藥物添加劑、營養(yǎng)增補(bǔ)劑等。

葉酸傳統(tǒng)的合成方法：以n-(4-氨基苯甲酰)-l-谷氨酸，三氯丙酮和2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽為原料，以水為溶劑，經(jīng)過一鍋法制備葉酸粗品，經(jīng)過酸精制和堿精制得到葉酸純品。

三氯丙酮的純度高低直接關(guān)系到葉酸的純度和收率，含量較高的三氯丙酮價(jià)格很高，增加原料成本，國內(nèi)市面上的三氯丙酮含量較低，除了三氯丙酮外，還含有一定量的1,3-二氯丙酮、1,1-二氯丙酮、1,1,1-三氯丙酮、1,1,1,3-四氯丙酮、1,1,3,3-四氯丙酮和1,1,1,3,3-五氯丙酮等雜質(zhì)，這些雜質(zhì)也會(huì)參與反應(yīng)，由此得到的葉酸很難達(dá)到國際藥典要求，歐盟藥典要求葉酸成品中蝶酸的含量小于等于0.6％。在實(shí)際生產(chǎn)中，三氯丙酮通過水提取，將三氯丙酮中的高氯和低氯可以除去一部分，含量可以提高到75％左右，但是仍然還含有25％左右的雜質(zhì)，這些雜質(zhì)可能和n-(4-氨基苯甲酰)-l-谷氨酸或者2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽反應(yīng)，影響葉酸粗品的質(zhì)量。

文獻(xiàn)江蘇廣播大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，13(6)：57－58報(bào)道了有關(guān)高純度三氯丙酮的制備方法，但是只是說明加入特殊溶劑進(jìn)行結(jié)晶提純，并未具體說明特殊溶劑是什么，因而根據(jù)文獻(xiàn)敘述并不能實(shí)現(xiàn)，文獻(xiàn)中的收率很低，只有45％。而且文獻(xiàn)強(qiáng)調(diào)待結(jié)晶的溶液中，三氯丙酮含量必須大于50％，并不是針對所有的三氯丙酮粗品。

cn101768066a的專利介紹了一種高純度三氯丙酮的制備方法，其中公開了：第一步采用烴類溶劑和極性溶劑的混合溶劑對50％純度的三氯丙酮進(jìn)行一次重結(jié)晶，第二步采用脂肪酸酯和烴類溶劑的混合溶劑對第一步得到的三氯丙酮粗品再重結(jié)晶，才能將低純度三氯丙酮提高到80％及98％以上。使用這些有機(jī)溶劑重結(jié)晶，不但成本提高，而且易燃、易爆，污染環(huán)境。脂肪酸酯溶劑如果殘留在三氯丙酮中，會(huì)帶到后面的反應(yīng)中，而葉酸粗品的純化都是在酸性和堿性條件下進(jìn)行的，而脂肪酸酯在酸性和堿性條件下容易發(fā)生水解，生成相應(yīng)的脂肪酸和脂肪醇，從而對葉酸造成質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

cn105130780a的專利將42％～53％的三氯丙酮粗品，用水和石油醚的混合溶劑重結(jié)晶，過濾后得到的濾餅，再用石油醚洗滌，石油醚洗滌之后再進(jìn)行一次水洗，得到提純后的三氯丙酮，純度93％～97％，收率87％～89.9％。

因此，迫切需要一種工藝簡單、操作方便、成本低、環(huán)保、收率高的高純度三氯丙酮的提純工藝來滿足生產(chǎn)需要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是針對目前三氯丙酮提純過程中出現(xiàn)的工藝復(fù)雜，成本高，收率和純度低等問題，提供一種工藝簡單、操作方便、成本低、環(huán)保、收率高的高純度三氯丙酮的提純工藝，該工藝可以將低純度三氯丙酮(如50％左右)提高到98％以上，將得到的高純度三氯丙酮應(yīng)用于葉酸的制備也取得了很好的效果。

為解決上述問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

一種高純度三氯丙酮的提純方法，該方法第一步用溶劑在一定溫度下將純度為50％左右的三氯丙酮粗品(市售三氯丙酮)提取三次，其中溶劑和50％左右三氯丙酮粗品的重量比為0.5～5：1，合并提取液；第二步將上述得到的三氯丙酮提取液采用梯度降溫的方式重結(jié)晶，得到純度為98％以上的精制三氯丙酮。

作為對本發(fā)明的限定，本發(fā)明所述的溶劑是水。

作為對本發(fā)明的進(jìn)一步限定，第一步提取三氯丙酮粗品時(shí)溫度控制在10～60℃，優(yōu)選35℃左右，提取時(shí)間2～3小時(shí)；第二步將水提取的三氯丙酮溶液采用梯度降溫的方式重結(jié)晶時(shí)結(jié)晶溫度控制在0℃～30℃，優(yōu)選5～15℃，重結(jié)晶時(shí)間3小時(shí)。

本發(fā)明得到的三氯丙酮的純度98％以上，三氯丙酮的提取收率90％以上。

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明的三氯丙酮的提取和重結(jié)晶工藝，都是用水作溶劑，價(jià)格低廉，環(huán)保，減少了對人體的傷害，提供了安全健康的生產(chǎn)環(huán)境。三氯丙酮的提取率較高，三氯丙酮的純度好。

用本發(fā)明得到的含量98％以上的三氯丙酮為原料合成葉酸，葉酸收率65％以上，葉酸hplc含量98％以上，葉酸質(zhì)量符合usp32、fcc9、ep、bp標(biāo)準(zhǔn)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不限于此。

實(shí)施例1

第一步：三氯丙酮粗品用水提取：

在1000毫升燒杯中加入市售三氯丙酮(含量51.8％)400毫升(約600克)，加水200毫升，攪拌下升溫到35℃左右，轉(zhuǎn)移至1000毫升分液漏斗振搖后靜置分層，分出上層三氯丙酮水提液另外放置，下層繼續(xù)加水200毫升重復(fù)上述操作提取三氯丙酮，第二次分出的三氯丙酮水提液并入第一次分出的三氯丙酮水提液中，下層再次加水200毫升重復(fù)上述操作提取三氯丙酮，合并三次提取的三氯丙酮水提液。三次提取的總時(shí)間約2.5小時(shí)，分析水提液中三氯丙酮的含量測算出本步驟三氯丙酮的提取率達(dá)到90％以上。

第二步：高純度三氯丙酮的制備：

1000ml三口瓶中加入上述三氯丙酮水提液，攪拌下降溫到15℃左右，加少量晶種，再緩慢降溫至10℃左右保溫結(jié)晶2小時(shí)析出大量晶體，繼續(xù)降溫至5℃持續(xù)15分鐘，抽濾，得類白色結(jié)晶體245克，測定水份為2.94％，gc含量為98.48％，收率75.35％(以原料計(jì))。濾液的主要成份為三氯丙酮，可套用至第一步提取三氯丙酮粗品使用。

實(shí)施例2

第一步：三氯丙酮粗品提?。?/p>

在1000毫升燒杯中加入市售三氯丙酮(含量51.8％)400毫升(約600克)，加濾液(實(shí)施例1中第二步所述濾液)240毫升，攪拌下升溫到35℃左右，轉(zhuǎn)移至1000毫升分液漏斗振搖后靜置分層，分出上層三氯丙酮水提液另外放置，下層繼續(xù)加濾液200毫升重復(fù)上述操作提取三氯丙酮，第二次分出的三氯丙酮水提液并入第一次分出的三氯丙酮水提液中，下層再次加濾液約200毫升重復(fù)上述操作提取三氯丙酮，合并三次提取的三氯丙酮水提液。三次提取的總時(shí)間約2.5小時(shí)，分析水提液中三氯丙酮的含量測算出本步驟三氯丙酮的提取率達(dá)到90％以上。

第二步：高純度三氯丙酮的制備：

1000ml三口瓶中加入上述三氯丙酮水提液，攪拌下降溫到15℃左右，加少量晶種，再緩慢降溫至10℃左右保溫結(jié)晶2小時(shí)，繼續(xù)降溫至5℃持續(xù)15分鐘，抽濾，得類白色結(jié)晶體263克，測定水份為3.12％，gc含量為98.22％，收率80.52％(以原料計(jì))。濾液可繼續(xù)套用至第一步提取三氯丙酮粗品使用。

實(shí)施例3

第一步：三氯丙酮粗品提?。?/p>

在1000毫升燒杯中加入市售三氯丙酮(含量51.8％)400毫升(約600克)，加濾液(實(shí)施例1中第二步所述濾液)240毫升，攪拌下升溫到10℃左右，轉(zhuǎn)移至1000毫升分液漏斗振搖后靜置分層，分出上層三氯丙酮水提液另外放置，下層繼續(xù)加濾液200毫升重復(fù)上述操作提取三氯丙酮，第二次分出的三氯丙酮水提液并入第一次分出的三氯丙酮水提液中，下層再次加濾液約200毫升重復(fù)上述操作提取三氯丙酮，合并三次提取的三氯丙酮水提液。三次提取的總時(shí)間約2小時(shí)，分析水提液中三氯丙酮的含量測算出本步驟三氯丙酮的提取率達(dá)到20％以上(以原料計(jì))。

第二步：高純度三氯丙酮的制備：

1000ml三口瓶中加入上述三氯丙酮水提液，攪拌下降溫到30℃左右，加少量晶種，再緩慢降溫至20℃左右保溫結(jié)晶2小時(shí)，繼續(xù)降溫至10℃持續(xù)15分鐘，抽濾，得類白色結(jié)晶體49.7克，測定水份為3.06％，gc含量為98.39％，收率15.25％(以原料計(jì))。濾液可繼續(xù)套用至第一步提取三氯丙酮粗品使用。

實(shí)施例4

第一步：三氯丙酮粗品提取：

在1000毫升燒杯中加入市售三氯丙酮(含量51.8％)400毫升(約600克)，加濾液(實(shí)施例1中第二步所述濾液)240毫升，攪拌下升溫到60℃左右，轉(zhuǎn)移至1000毫升分液漏斗振搖后靜置分層，分出上層三氯丙酮水提液另外放置，下層繼續(xù)加濾液200毫升重復(fù)上述操作提取三氯丙酮，第二次分出的三氯丙酮水提液并入第一次分出的三氯丙酮水提液中，下層再次加濾液約200毫升重復(fù)上述操作提取三氯丙酮，合并三次提取的三氯丙酮水提液。三次提取的總時(shí)間約3小時(shí)，分析水提液中三氯丙酮的含量測算出本步驟三氯丙酮的提取率達(dá)到90％以上。

第二步：高純度三氯丙酮的制備：

1000ml三口瓶中加入上述三氯丙酮水提液，攪拌下降溫到10℃左右，加少量晶種，再緩慢降溫至5℃左右保溫結(jié)晶2小時(shí)，繼續(xù)降溫至0℃立即抽濾，得類白色結(jié)晶體274克，測定水份為3.85％，gc含量為98.02％，收率83.09％(以原料計(jì))。濾液可繼續(xù)套用至第一步提取三氯丙酮粗品使用。

實(shí)施例5

葉酸的制備(以實(shí)施例1中得到的含量為98.48％的三氯丙酮為原料)：

在1000毫升三口瓶中，加水600毫升，攪拌下加n-(4-氨基苯甲酰)-l-谷氨酸8.0克(折百)，焦亞硫酸鈉6克，三氯丙酮12克，2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽8.5克(折百)，升溫至40℃，滴加10％碳酸鈉溶液控制反應(yīng)體系ph值為3.0-3.5，保溫40℃左右反應(yīng)5～6小時(shí)，反應(yīng)基本結(jié)束，降溫到20℃左右抽濾、洗滌，物料盡量抽干，得葉酸粗品48克。

上述粗品加入1000毫升燒杯中，加稀硫酸60毫升，升溫至35℃攪拌直至固體全部溶解，加水400毫升繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)后抽濾、洗滌，得葉酸酸精制濕品27.5克。

將上述葉酸精制濕品加入1000毫升燒杯中，加水700毫升，升溫到90℃，滴加30％氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)ph值為9.0，加少量活性炭脫色、抽濾，濾液用稀硫酸調(diào)節(jié)ph值為3.0，降溫到50～60℃，抽濾、用水洗滌，得葉酸濕品17.9克。

將上述葉酸濕品置于烘箱中干燥，得淡橙黃色葉酸固體8.65克，收率65.2％。經(jīng)分析hplc含量98.68％，水份8.3％，質(zhì)量符合usp32版標(biāo)準(zhǔn)。

以本發(fā)明的理想實(shí)施例為啟示，通過上述的說明內(nèi)容，相關(guān)工作人員完全可以在不偏離本項(xiàng)發(fā)明技術(shù)思想的范圍內(nèi)，進(jìn)行多樣的變更以及修改。本項(xiàng)發(fā)明的技術(shù)性范圍并不局限于說明書上的內(nèi)容，必須要根據(jù)權(quán)利要求范圍來確定其技術(shù)性范圍。