本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，具體涉及一種6-溴咪唑并[1,2-b］噠嗪的合成方法。

（二）

背景技術(shù)：

6-溴咪唑并[1,2-b］噠嗪是合成頭孢唑蘭的重要中間體，鹽酸頭孢唑蘭為第四代注射用頭孢菌素類抗生素，對葡萄球菌等革蘭氏陽性菌以及綠服桿菌等革蘭氏陰性菌均具有抗菌作用，廣泛應(yīng)用于包括新生兒感染在內(nèi)的各科感染癥的治療。但目前國內(nèi)關(guān)于6-溴咪唑并[1,2-b］噠嗪的合成報道較少。因此6-溴咪唑并[1,2-b］噠嗪的合成研究具有廣泛的應(yīng)用前景與巨大的市場潛力。

（三）

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明需要解決的問題是針對現(xiàn)有技術(shù)，提供一種工藝簡單合理、成本低，產(chǎn)品純度高，適于工業(yè)化的6-溴咪唑并[1,2-b］噠嗪的合成方法。

本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

一種6-溴咪唑并[1,2-b］噠嗪的合成方法，其特殊之處在于：包括以下步驟：

以3-氨基-6-溴噠嗪和40%氯乙醛溶液為原料，在溶劑中，堿的作用下，于30～100℃下連續(xù)反應(yīng)，經(jīng)乙酸乙酯萃取、水洗滌、無水硫酸鈉干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮后得6-溴咪唑并[1,2-b］噠嗪粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品溶劑重結(jié)晶得純品。

本發(fā)明的6-溴咪唑并[1,2-b］噠嗪的合成方法，其特征在于：溶劑為水、乙醇、叔丁醇、DMF、甲醇和異丙醇中的一種或兩種。

本發(fā)明的6-溴咪唑并[1,2-b］噠嗪的合成方法，其特征在于：所述原料用量為： 3-氨基-6-溴噠嗪：40%氯乙醛溶液：堿=1:1.5~2.0:1.5 或者3-氨基-6-溴噠嗪：40%氯乙醛溶液：堿=1:1.5~2.0:0 ，以上為摩爾比。

本發(fā)明的6-溴咪唑并[1,2-b］噠嗪的合成方法，其特征在于：反應(yīng)物與溶劑的投料量為：3-氨基-6-溴噠嗪：溶劑=1：4.0 ~15，以上為重量比。

本發(fā)明的6-溴咪唑并[1,2-b］噠嗪的合成方法，其特征在于：所述堿是碳酸氫鈉，氫氧化鈉、三乙胺和碳酸鈉中的一種。

本發(fā)明的6-溴咪唑并[1,2-b］噠嗪的合成方法，其特征在于：在30～100℃連續(xù)反應(yīng)3～16個小時。

本發(fā)明6-溴咪唑并[1,2-b］噠嗪的合成工藝及合成步驟如下：

本發(fā)明的有益效果：采用本發(fā)明制備6-溴咪唑并[1,2-b］噠嗪，反應(yīng)條件溫和，易于操作，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，收率高，純度高。

（四）具體實施方式

實施例1：

在1000毫升的單口因底燒瓶中加入3-氨基-6-溴噠嗪（34.8g， 200mmol),40%的氯乙醛水溶液（58.8g， 300mmol ）、碳酸氫鈉（25. 2g, 300mmol ）和200mL (158g）乙醇。反應(yīng)瓶中的混合物在80℃下攪拌反應(yīng)7.5小時。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，加入200mL 水和400mL乙酸乙酯，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃?。?×300mL），合并有機相后先用200mL 水洗滌，再用200mL 飽和食鹽水洗滌，無水Na₂SO₄ 干燥，過濾除去干燥劑，濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得棕褐色固體，將此棕褐色固體用乙酸乙酯：正己烷混合溶液重結(jié)晶后得黃色晶體，產(chǎn)率72.19%，1HNMR (400Hz, CDC13) δ : 7.13(m, 2H), 7.75(d, lH),7. 96(d, lH）。

實施例2：

在1000毫升的單口因底燒瓶中加入3-氨基-6-溴噠嗪（34.8g， 200mmol),40%的氯乙醛水溶液（58.8， 300mmol ）、三乙胺（30.36g, 300mmol ）和200mL (158g）甲醇。反應(yīng)瓶中的混合物在65℃下攪拌反應(yīng)8.5小時。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，加入200mL 水和400mL乙酸乙酯，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取（2×300mL），合并有機相后先用200mL 水洗滌，再用200mL 飽和食鹽水洗滌，無水Na₂SO₄干燥，過濾除去干燥劑，濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得棕褐色固體，將此棕褐色固體用乙酸乙酯：正己烷混合溶液重結(jié)晶后得黃色晶體，產(chǎn)率56.40%。

實施例3：

在1000毫升的單口因底燒瓶中加入3-氨基-6-溴噠嗪（34.8g， 200mmol),40%的氯乙醛水溶液（58.8， 300mmol ）、碳酸鈉（31.80g, 300mmol ）和200mL (158g）乙醇。反應(yīng)瓶中的混合物在80℃下攪拌反應(yīng)7.5小時。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，加入200mL 水和400mL乙酸乙酯，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取（2×300mL），合并有機相后先用200mL 水洗滌，再用200mL 飽和食鹽水洗滌，無水Na₂SO₄干燥，過濾除去干燥劑，濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得棕褐色固體，將此棕褐色固體用乙酸乙酯：正己烷混合溶液重結(jié)晶后得黃色晶體，產(chǎn)率68.92%。

實施例4：

在1000毫升的單口因底燒瓶中加入3-氨基-6-溴噠嗪（34.8g， 200mmol),40%的氯乙醛水溶液（78.50g，400mmol ）、碳酸氫鈉（25. 2g, 300mmol ）和200mL (158g）乙醇。反應(yīng)瓶中的混合物在80℃下攪拌反應(yīng)7小時。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，加入200mL 水和400mL乙酸乙酯，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃?。?×300mL），合并有機相后先用200mL 水洗滌，再用200mL 飽和食鹽水洗滌，無水Na₂SO₄干燥，過濾除去干燥劑，濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得棕褐色固體，將此棕褐色固體用乙酸乙酯：正己烷混合溶液重結(jié)晶后得黃色晶體，產(chǎn)率69.30%。

實施例5：

在1000毫升的單口因底燒瓶中加入3-氨基-6-溴噠嗪（34.8g， 200mmol),40%的氯乙醛水溶液（58.8， 300mmol ）和200mL (158g）乙醇。反應(yīng)瓶中的混合物在80℃下攪拌反應(yīng)7小時。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和NaHCO₃ 溶液中和至pH=8，加入400mL 乙酸乙酯，分出有機相，水相用乙酸乙醋萃取(2×300mL ），合并有機相后先用200mL 水洗滌，再用200mL 飽和食鹽水洗滌，無水Na₂SO₄干燥，過濾除去干燥劑，濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得棕褐色固體，將此棕褐色固體乙酸乙酯：正己烷混合溶液重結(jié)晶后得黃色晶體，產(chǎn)率79.63%。

實施例6：

在1000毫升的單口因底燒瓶中加入3-氨基-6-溴噠嗪（34.8g， 200mmol),40%的氯乙醛水溶液（58.8， 300mmol ）和300mL 水。反應(yīng)瓶中的混合物在80℃下攪拌反應(yīng)7小時。反應(yīng)結(jié)束后，用飽和NaHCO₃ 溶液中和至pH=8，加入400mL 乙酸乙酯，分出有機相，水相用乙酸乙醋萃取(2×300mL ），合并有機相后先用200mL 水洗滌，再用200mL 飽和食鹽水洗滌，無水Na₂SO₄ 干燥，過濾除去干燥劑，濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得棕褐色固體，將此棕褐色固體乙酸乙酯：正己烷混合溶液重結(jié)晶后得黃色晶體，產(chǎn)率64.9%。

實施例7

在1000毫升的單口因底燒瓶中加入3-氨基-6-溴噠嗪（34.8g， 200mmol),40%的氯乙醛水溶液（58.8g， 300mmol ）、三乙胺（300mmol ）和522gDMF。反應(yīng)瓶中的混合物在100℃下攪拌反應(yīng)7小時。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，加入300mL 水和500mL乙酸乙酯，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃?。?×300mL），合并有機相后先用200mL 水洗滌，再用200mL 飽和食鹽水洗滌，無水Na₂SO₄ 干燥，過濾除去干燥劑，濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得棕褐色固體，將此棕褐色固體用乙酸乙酯：正己烷混合溶液重結(jié)晶后得黃色晶體，產(chǎn)率70.18%。

實施例8

在1000毫升的單口因底燒瓶中加入3-氨基-6-溴噠嗪（34.8g， 200mmol),40%的氯乙醛水溶液（58.8g， 300mmol ）、氫氧化鈉（300mmol ）和300g叔丁醇。反應(yīng)瓶中的混合物在90℃下攪拌反應(yīng)6小時。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，加入300mL 水和400mL乙酸乙酯，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃?。?×300mL），合并有機相后先用200mL 水洗滌，再用200mL 飽和食鹽水洗滌，無水Na₂SO₄ 干燥，過濾除去干燥劑，濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得棕褐色固體，將此棕褐色固體用乙酸乙酯：正己烷混合溶液重結(jié)晶后得黃色晶體，產(chǎn)率72.18%。

實施例9

在1000毫升的單口因底燒瓶中加入3-氨基-6-溴噠嗪（34.8g， 200mmol),40%的氯乙醛水溶液（58.8g， 300mmol ）、碳酸鈉（300mmol ）和500g異丙醇。反應(yīng)瓶中的混合物在85℃下攪拌反應(yīng)3小時。反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸除去溶劑，加入300mL 水和400mL乙酸乙酯，分出有機相，水相用乙酸乙酯萃?。?×300mL），合并有機相后先用200mL 水洗滌，再用200mL 飽和食鹽水洗滌，無水Na₂SO₄ 干燥，過濾除去干燥劑，濾液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑得棕褐色固體，將此棕褐色固體用乙酸乙酯：正己烷混合溶液重結(jié)晶后得黃色晶體，產(chǎn)率78.24%。