本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯的制法。
（二）
背景技術(shù)：
目前，6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯市場(chǎng)需求量很大，但是現(xiàn)有的合成方法復(fù)雜、時(shí)間長(zhǎng)、成本高，產(chǎn)品純度低，無(wú)法滿(mǎn)足市場(chǎng)需求。
（三）
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明需要解決的問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，提供一種工藝簡(jiǎn)單合理、成本低，產(chǎn)品純度高，適于放大的6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯的制法。
本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
一種6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯的合成方法，其特殊之處在于：包括以下步驟：
以2-氨基-5-溴吡嗪、DMF-DMA、溴乙酸乙酯為原料，2-氨基-5-溴吡嗪，DMF-DMA二者物質(zhì)的量之比為1:0.95-2.2，2-氨基-5-溴吡嗪與溴乙酸乙酯物質(zhì)的量之比為1:1.2-3.0，在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，于堿的作用下，于50-130℃反應(yīng)4-13個(gè)小時(shí)生成6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯粗產(chǎn)品，經(jīng)提純后得到6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯純品。
本發(fā)明的6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于：溶劑為乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，N，N-二甲基乙酰胺，四氫呋喃，異丙醇中的一種或兩種。
本發(fā)明的6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于：所述堿是碳酸氫鈉，氫氧化鈉、三乙胺和碳酸鈉中的一種。
本發(fā)明的6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于：反應(yīng)物與溶劑的投料量為：m（2-氨基-5-溴吡嗪）：m（溶劑）=1:2.6-9.0，以上為重量之比。
本發(fā)明的6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于：提純步驟為加入萃取劑萃取，蒸發(fā)濃縮，柱層析分離。
本發(fā)明的6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于：柱層析分離所用的溶劑為乙酸乙酯：正己烷=1:15，以上為體積比。
本發(fā)明的6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于：在50-130℃反應(yīng)4-13個(gè)小時(shí)。
本發(fā)明的6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯的合成工藝及合成步驟如下：
。
本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明的原料比較易得，價(jià)格合理，同時(shí)反應(yīng)中沒(méi)有使用重金屬和腐蝕性氣體，反應(yīng)條件溫和，對(duì)設(shè)備沒(méi)有特殊的要求，普通的耐腐蝕設(shè)備即可生產(chǎn)，另外本發(fā)明具有反應(yīng)條件適中，反應(yīng)易于控制，后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)品純度高等優(yōu)勢(shì)條件，此工藝易于推廣。
（一）具體實(shí)施方式
實(shí)施例1：
在100毫升單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴吡嗪（1.74g，10mmol），DMF-DMA（1.19g，10mmol）和12ml甲醇，加入攪拌子，反應(yīng)瓶中的混合物在60℃下攪拌反應(yīng)3小時(shí)。TLC檢測(cè)原料2-氨基-5-溴吡嗪反應(yīng)完畢，旋蒸，然后向其中加入溴乙酸乙酯（2.0g，12mmol）,碳酸氫鈉（0.84g，10mmol），90℃攪拌下再反應(yīng)8小時(shí)，TLC和GC檢測(cè)確定中間體反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中加水，然后抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗幾遍，乙酸乙酯蒸發(fā)濃縮得到6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯粗品，柱層析分離得到6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯純品。濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，柱層析分離得到純品6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯，干燥后，計(jì)算收率32.19%,純度98.40%(HPLC)，核磁共振分析： 1HNMR(400Hz，氘帶氯仿)δ:9.383(s,1H)，9.041(s,1H)，8.379(s,1H)，4.502(s,2H)，1.471(s,3H)。
實(shí)施例2：
在100毫升單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴吡嗪（1.74g，10mmol），DMF-DMA（1.43g，12mmol）和12ml甲醇，加入攪拌子，反應(yīng)瓶中的混合物在60℃下攪拌反應(yīng)3小時(shí)。TLC檢測(cè)原料2-氨基-5-溴吡嗪反應(yīng)完畢，旋蒸，然后向其中加入溴乙酸乙酯（2.51g，15mmol）,碳酸氫鈉（1.26g，15mmol），90℃攪拌下再反應(yīng)8小時(shí)，TLC和GC檢測(cè)確定中間體反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中加水，然后抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗幾遍，乙酸乙酯蒸發(fā)濃縮得到6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯粗品，柱層析分離得到6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯純品。濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，柱層析分離得到純品6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯，干燥后，計(jì)算收率34.60%,純度98.15%(HPLC)。
實(shí)施例3：
在250毫升單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴吡嗪（8.70g，50mmol），DMF-DMA（7.14g，60mmol）和85ml乙腈，加入攪拌子，反應(yīng)瓶中的混合物在60℃下攪拌反應(yīng)3小時(shí)。TLC檢測(cè)原料2-氨基-5-溴吡嗪反應(yīng)完畢，旋蒸，然后向其中加入溴乙酸乙酯（12.53g，75mmol）,碳酸氫鈉（6.30g，75mmol），N，N-二甲基甲酰胺 50ml,90℃攪拌下再反應(yīng)8小時(shí)，TLC和GC檢測(cè)確定中間體反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中加水，然后抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗幾遍，乙酸乙酯蒸發(fā)濃縮得到6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯粗品，柱層析分離得到6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯純品。濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，柱層析分離得到純品6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯，干燥后，計(jì)算收率37.64%,純度98.62%(HPLC)。
實(shí)施例4：
在500毫升單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴吡嗪（17.40g，100mmol），DMF-DMA（21.42g，180mmol）和100ml乙腈，加入攪拌子，反應(yīng)瓶中的混合物在60℃下攪拌反應(yīng)3小時(shí)。TLC檢測(cè)原料2-氨基-5-溴吡嗪反應(yīng)完畢，旋蒸，然后向其中加入溴乙酸乙酯（33.40g，200mmol）,碳酸氫鈉（12.60g，150mmol），N，N-二甲基甲酰胺 70ml,90℃攪拌下再反應(yīng)8小時(shí)，TLC和GC檢測(cè)確定中間體反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中加水，然后抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗幾遍，乙酸乙酯蒸發(fā)濃縮得到6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯粗品，柱層析分離得到6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯純品。濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，柱層析分離得到純品6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯，干燥后，計(jì)算收率40.28%,純度98.70%(HPLC)。
實(shí)施例5：
在500毫升單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴吡嗪（17.40g，100mmol），DMF-DMA（23.80g，200mmol）和100ml異丙醇，加入攪拌子，反應(yīng)瓶中的混合物在70℃下攪拌反應(yīng)2小時(shí)。TLC檢測(cè)原料2-氨基-5-溴吡嗪反應(yīng)完畢，旋蒸，然后向其中加入溴乙酸乙酯（43.42g，260mmol）,碳酸氫鈉（16.80g，200mmol），N，N-二甲基乙酰胺 70ml,110℃攪拌下再反應(yīng)7小時(shí)，TLC和GC檢測(cè)確定中間體反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中加水，然后抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗幾遍，乙酸乙酯蒸發(fā)濃縮得到6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙54.69%,純度98.27 %(HPLC)。
實(shí)施例6：
在500毫升單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴吡嗪（17.40g，100mmol），DMF-DMA（23.80g，200mmol）和100ml異丙醇，加入攪拌子，反應(yīng)瓶中的混合物在70℃下攪拌反應(yīng)2小時(shí)。TLC檢測(cè)原料2-氨基-5-溴吡嗪反應(yīng)完畢，旋蒸，然后向其中加入溴乙酸乙酯（43.42g，260mmol）,碳酸氫鈉（12.60g，150mmol），N，N-二甲基甲酰胺 70ml,110℃攪拌下再反應(yīng)7小時(shí)，TLC和GC檢測(cè)確定中間體反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中加水，然后抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗幾遍，乙酸乙酯蒸發(fā)濃縮得到6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯粗品，柱層析分離得到6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯純品。濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，柱層析分離得到純品6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯，干燥后，計(jì)算收率47.51%,純度99.35 %(HPLC)。
實(shí)施例7：
在1000毫升單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴吡嗪（87.00g，500mmol），DMF-DMA（130.90g，1100mmol）和300ml N，N-二甲基甲酰胺和甲醇（其中甲醇90ml），加入攪拌子，反應(yīng)瓶中的混合物在70℃下攪拌反應(yīng)2小時(shí)。TLC檢測(cè)原料2-氨基-5-溴吡嗪反應(yīng)完畢，加入溴乙酸乙酯（233.8g，1400mmol）,碳酸氫鈉（84g，1000mmol），甲醇500ml, 110℃攪拌下再反應(yīng)7小時(shí)，TLC和GC檢測(cè)確定中間體反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中加水，然后抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗幾遍，乙酸乙酯蒸發(fā)濃縮得到6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯粗品，柱層析分離得到6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯純品。濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，柱層析分離得到純品6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯，干燥后，計(jì)算收率42.16%,純度98.10 %(HPLC)。
實(shí)施例8：
在1000毫升單口圓底燒瓶中加入2-氨基-5-溴吡嗪（87.00g，500mmol），DMF-DMA（130.90g，1100mmol）和300ml異丙醇和甲醇（其中甲醇90ml），加入攪拌子，反應(yīng)瓶中的混合物在70℃下攪拌反應(yīng)2小時(shí)。TLC檢測(cè)原料2-氨基-5-溴吡嗪反應(yīng)完畢，加入溴乙酸乙酯（250.50g，1500mmol）,碳酸氫鈉（84g，1000mmol），N，N-二甲基甲酰胺400ml, 110℃攪拌下再反應(yīng)7小時(shí)，TLC和GC檢測(cè)確定中間體反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中加水，然后抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗幾遍，乙酸乙酯蒸發(fā)濃縮得到6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯粗品，柱層析分離得到6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯純品。濾液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取劑，得到粗產(chǎn)品，柱層析分離得到純品6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-羧酸乙酯，干燥后，計(jì)算收率35.41%,純度98.29 %(HPLC)。