本發(fā)明屬于化學藥物領(lǐng)域，具體的涉及一種特拉萬星側(cè)鏈癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的制備方法。

背景技術(shù)：

特拉萬星(Telavancin)是一種脂糖肽類抗生素，被FDA批準用于治療革蘭陽性菌引起的復(fù)雜性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染(complicated skin and skin structure infections,cSSSI)，此次擴大適應(yīng)癥用于金黃葡萄球菌引起的醫(yī)院獲得性細菌性肺炎(hospital-acquired bacterial pneumonia,HABP)和呼吸機相關(guān)性細菌性肺炎(ventilator-associated bacterial pneumonia,VABP)。而癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯作為側(cè)鏈在特拉萬星的合成中有著至關(guān)重要的作用。

WO0039156報道了特拉萬星側(cè)鏈：癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的合成方法，其合成路線一：以正癸酰氯2為起始原料，先和甘氨酸甲酯鹽酸鹽3縮合，然后經(jīng)鋁鋰氫還原，再上Fmoc保護，最后經(jīng)氧化得到癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯1，經(jīng)過4步反應(yīng)合成，如圖(1)所示。合成路線二：以正癸胺7為起始原料，先2,2-二甲氧基乙醛8還原胺化，然后上Fmoc保護，最后水解縮醛得到癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯1，如圖(2)所示。

上述方法各有優(yōu)點，然而都存在：起始原料不易獲得、經(jīng)濟成本高，部分操作危險性高的缺陷，不利于工藝放大。因此有必要探索新型的、步驟少、成本低的癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的合成路線。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種特拉萬星側(cè)鏈癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的制備方法，該合成方法解決了現(xiàn)有技術(shù)中制作原料成本高、難以獲得及合成復(fù)雜等上述存在的問題。

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題采用以下技術(shù)方案來實現(xiàn)：

一種特拉萬星側(cè)鏈癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的制備方法，該制備方法包括以下步驟：

(1)以正癸醇為起始原料，經(jīng)氧化，得到正癸醛化合物；

(2)所得正癸醛化合物經(jīng)還原胺化，得到N-正癸氨基乙醛縮二甲醇鹽酸鹽化合物；

(3)所得N-正癸氨基乙醛縮二甲醇化合物經(jīng)過二步合成，得到癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯化合物。

本發(fā)明進一步改進在于：所述步驟(1)中，溶劑為二氯甲烷，氧化劑為2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和次氯酸鈉溶液。

本發(fā)明進一步改進在于：所述步驟(1)中，反應(yīng)溫度為-10～50℃。

本發(fā)明進一步改進在于：所述步驟(1)中，反應(yīng)溫度為0～25℃。

本發(fā)明進一步改進在于：所述步驟(2)中，溶劑為脂肪醇，催化劑為鈀碳。

本發(fā)明進一步改進在于：所述步驟(2)中，溶劑為甲醇、乙醇、丙醇以及丁醇。

本發(fā)明進一步改進在于：所述步驟(2)中，反應(yīng)溫度為20～100℃。

本發(fā)明進一步改進在于：所述步驟(2)中，溶劑為甲醇，反應(yīng)溫度為40～50℃。

本發(fā)明進一步改進在于：所述步驟(3)中，包括上Fmoc保護和水解縮醛。

本發(fā)明的有益效果是：該種特拉萬星側(cè)鏈癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的合成方法，以正癸醇為起始原料，先經(jīng)氧化得到正癸醛，再和2,2-二甲氧基乙胺還原胺化，然后上Fmoc保護，最后水解縮醛得到癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯；其制作原料價廉、成本低、操作安全簡單，應(yīng)用性強，便于推廣應(yīng)用，具有大規(guī)模工業(yè)應(yīng)用的廣闊前景。

附圖說明

圖1為現(xiàn)有特拉萬星側(cè)鏈癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的合成技術(shù)(一)流程示意圖；

圖2為現(xiàn)有特拉萬星側(cè)鏈癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的合成技術(shù)(二)流程示意圖；

圖3為本發(fā)明所述特拉萬星側(cè)鏈癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的合成技術(shù)流程示意圖。

具體實施方式

為了使本發(fā)明實現(xiàn)的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達成目的與功效易于明白了解，下面結(jié)合具體圖示，進一步闡述本發(fā)明。

如圖3所示，一種特拉萬星側(cè)鏈癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的制備方法，該制備方法包括以下步驟：

(1)以正癸醇11為起始原料，經(jīng)氧化，得到正癸醛化合物12；

(2)所得正癸醛化合物12經(jīng)還原胺化，得到N-正癸氨基乙醛縮二甲醇鹽酸鹽化合物14；

(3)所得N-正癸氨基乙醛縮二甲醇化合物14經(jīng)過二步合成，得到癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯化合物1。

其中，所述步驟(3)中，包括上Fmoc保護和水解縮醛。

具體實施方式一：

(1)正癸醛化合物12的合成

加正癸醇11(60g，380mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)(0.5g，3mmol)和二氯甲烷(1200mL)至一個3000mL的三口瓶中,攪拌至全溶，同時冷卻至0℃；在-10℃條件下，滴加7.5％次氯酸鈉溶液(500g)和5％碳酸氫鈉溶液(600g)，在-10℃(溫度范圍為-10～50℃)攪拌6h(時長范圍為2～6h)；反應(yīng)完畢，滴加10％亞硫酸鈉溶液(600g)，分層；有機相干燥，濃縮得到淡黃色液體，即正癸醛化合物12(52g，收率88％)。

(2)N-正癸氨基乙醛縮二甲醇化合物14的合成

加正癸醛12(30g，192mmol)，2,2-二甲氧基乙胺13(20.1g，192mmol)和甲醇(300mL)到一個1L的氫化釜中，氮氣保護下，在20℃攪拌2h(時長范圍為1～2h)；加入5％鈀碳(0.6g)，氫氣壓力0.5MPa，在20℃(溫度范圍為20～100℃)攪拌6h(時長范圍為2～6h)；反應(yīng)完畢，反應(yīng)溶液過濾，加入鹽酸，濾液減壓濃縮，并經(jīng)過丙酮重結(jié)晶得到淡黃色固體，即N-正癸氨基乙醛縮二甲醇化合物14(18.9g，收率35％)。

(3)癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯1的合成

a、上Fmoc保護胺

加N-正癸氨基乙醛縮二甲醇化合物14(18.9g，67mmol)，N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)(11.4g，90mmol)和二氯甲烷(200mL)到一個500mL的三口瓶中，冷卻至-10℃；在-10℃(溫度范圍為-10～-20℃)下滴加芴甲氧羰酰氯(11.6g,90mmol)和二氯甲烷(50ml)溶液，滴加完畢，在0℃(溫度范圍為0～30℃)攪拌4h(時長范圍為2～4h)；反應(yīng)完畢，滴加5％氯化氫溶液(200ml)，分層；有機相干燥，濃縮得到淡黃色液體10；

b、水解縮醛

將上述a中所得淡黃色液體10中加入二氯甲烷(300ml)，至一個500mL的三口瓶中，冷卻至-10℃，在-10℃(溫度范圍為-10～-20℃)下滴加37％鹽酸(77g,0.75mol)；滴加完畢，在10℃(溫度范圍為10～30℃)攪拌4h(時長范圍為2～4h)；反應(yīng)完畢，滴加5％碳酸氫鈉溶液(300ml)；分層，有機相干燥；濃縮，正庚烷重結(jié)晶得到白色固體，即癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯(20.3g，收率82.2％)。

具體實施方式二：

(1)正癸醛化合物12的合成

加正癸醇11(60g，380mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)(0.5g，3mmol)和二氯甲烷(1200mL)至一個3000mL的三口瓶中,攪拌至全溶，同時冷卻至0℃；在0℃條件下，滴加7.5％次氯酸鈉溶液(500g)和5％碳酸氫鈉溶液(600g)，在0℃(溫度范圍為-10～50℃)攪拌5h(時長范圍為2～6h)；反應(yīng)完畢，滴加10％亞硫酸鈉溶液(600g)，分層；有機相干燥，濃縮得到淡黃色液體，即正癸醛化合物12(52g，收率88％)。

(2)N-正癸氨基乙醛縮二甲醇化合物14的合成

加正癸醛12(30g，192mmol)，2,2-二甲氧基乙胺13(20.1g，192mmol)和乙醇(300mL)到一個1L的氫化釜中，氮氣保護下，在40℃攪拌1.7h(時長范圍為1～2h)；加入5％鈀碳(0.6g)，氫氣壓力0.5MPa，在40℃(溫度范圍為20～100℃)攪拌3.5h(時長范圍為2～6h)；反應(yīng)完畢，反應(yīng)溶液過濾，加入鹽酸，濾液減壓濃縮，并經(jīng)過丙酮重結(jié)晶得到淡黃色固體，即N-正癸氨基乙醛縮二甲醇化合物14(18.9g，收率35％)。

(3)癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯1的合成

a、上Fmoc保護胺

加N-正癸氨基乙醛縮二甲醇化合物14(18.9g，67mmol)，N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)(11.4g，90mmol)和二氯甲烷(200mL)到一個500mL的三口瓶中，冷卻至-10℃；在-12℃(溫度范圍為-10～-20℃)下滴加芴甲氧羰酰氯(11.6g,90mmol)和二氯甲烷(50ml)溶液，滴加完畢，在10℃(溫度范圍為0～30℃)攪拌3h(時長范圍為2～4h)；反應(yīng)完畢，滴加5％氯化氫溶液(200ml)，分層；有機相干燥，濃縮得到淡黃色液體10；

b、水解縮醛

將上述a中所得淡黃色液體10中加入二氯甲烷(300ml)，至一個500mL的三口瓶中，冷卻至-10℃，在-12℃(溫度范圍為-10～-20℃)下滴加37％鹽酸(77g,0.75mol)；滴加完畢，在15℃(溫度范圍為10～30℃)攪拌3h(時長范圍為2～4h)；反應(yīng)完畢，滴加5％碳酸氫鈉溶液(300ml)；分層，有機相干燥；濃縮，正庚烷重結(jié)晶得到白色固體，即癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯(20.3g，收率82.2％)。

具體實施方式三：

(1)正癸醛化合物12的合成

加正癸醇11(60g，380mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)(0.5g，3mmol)和二氯甲烷(1200mL)至一個3000mL的三口瓶中,攪拌至全溶，同時冷卻至0℃；在25℃條件下，滴加7.5％次氯酸鈉溶液(500g)和5％碳酸氫鈉溶液(600g)，在25℃(溫度范圍為-10～50℃)攪拌3.5h(時長范圍為2～6h)；反應(yīng)完畢，滴加10％亞硫酸鈉溶液(600g)，分層；有機相干燥，濃縮得到淡黃色液體，即正癸醛化合物12(52g，收率88％)。

(2)N-正癸氨基乙醛縮二甲醇化合物14的合成

加正癸醛12(30g，192mmol)，2,2-二甲氧基乙胺13(20.1g，192mmol)和丙醇(300mL)到一個1L的氫化釜中，氮氣保護下，在50℃攪拌1.3h(時長范圍為1～2h)；加入5％鈀碳(0.6g)，氫氣壓力0.5MPa，在50℃(溫度范圍為20～100℃)攪拌4.5h(時長范圍為2～6h)；反應(yīng)完畢，反應(yīng)溶液過濾，加入鹽酸，濾液減壓濃縮，并經(jīng)過丙酮重結(jié)晶得到淡黃色固體，即N-正癸氨基乙醛縮二甲醇化合物14(18.9g，收率35％)。

(3)癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯1的合成

a、上Fmoc保護胺

加N-正癸氨基乙醛縮二甲醇化合物14(18.9g，67mmol)，N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)(11.4g，90mmol)和二氯甲烷(200mL)到一個500mL的三口瓶中，冷卻至-10℃；在-17℃(溫度范圍為-10～-20℃)下滴加芴甲氧羰酰氯(11.6g,90mmol)和二氯甲烷(50ml)溶液，滴加完畢，在20℃(溫度范圍為0～30℃)攪拌2.5h(時長范圍為2～4h)；反應(yīng)完畢，滴加5％氯化氫溶液(200ml)，分層；有機相干燥，濃縮得到淡黃色液體10；

b、水解縮醛

將上述a中所得淡黃色液體10中加入二氯甲烷(300ml)，至一個500mL的三口瓶中，冷卻至-10℃，在-17℃(溫度范圍為-10～-20℃)下滴加37％鹽酸(77g,0.75mol)；滴加完畢，在25℃(溫度范圍為10～30℃)攪拌2.5h(時長范圍為2～4h)；反應(yīng)完畢，滴加5％碳酸氫鈉溶液(300ml)；分層，有機相干燥；濃縮，正庚烷重結(jié)晶得到白色固體，即癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯(20.3g，收率82.2％)。

具體實施方式四：

(1)正癸醛化合物12的合成

加正癸醇11(60g，380mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)(0.5g，3mmol)和二氯甲烷(1200mL)至一個3000mL的三口瓶中,攪拌至全溶，同時冷卻至0℃；在50℃條件下，滴加7.5％次氯酸鈉溶液(500g)和5％碳酸氫鈉溶液(600g)，在50℃(溫度范圍為-10～50℃)攪拌2h(時長范圍為2～6h)；反應(yīng)完畢，滴加10％亞硫酸鈉溶液(600g)，分層；有機相干燥，濃縮得到淡黃色液體，即正癸醛化合物12(52g，收率88％)。

(2)N-正癸氨基乙醛縮二甲醇化合物14的合成

加正癸醛12(30g，192mmol)，2,2-二甲氧基乙胺13(20.1g，192mmol)和丁醇(300mL)到一個1L的氫化釜中，氮氣保護下，在100℃攪拌1h(時長范圍為1～2h)；加入5％鈀碳(0.6g)，氫氣壓力0.5MPa，在100℃(溫度范圍為20～100℃)攪拌2h(時長范圍為2～6h)；反應(yīng)完畢，反應(yīng)溶液過濾，加入鹽酸，濾液減壓濃縮，并經(jīng)過丙酮重結(jié)晶得到淡黃色固體，即N-正癸氨基乙醛縮二甲醇化合物14(18.9g，收率35％)。

(3)癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯1的合成

a、上Fmoc保護胺

加N-正癸氨基乙醛縮二甲醇化合物14(18.9g，67mmol)，N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)(11.4g，90mmol)和二氯甲烷(200mL)到一個500mL的三口瓶中，冷卻至-10℃；在-20℃(溫度范圍為-10～-20℃)下滴加芴甲氧羰酰氯(11.6g,90mmol)和二氯甲烷(50ml)溶液，滴加完畢，在30℃(溫度范圍為0～30℃)攪拌2h(時長范圍為2～4h)；反應(yīng)完畢，滴加5％氯化氫溶液(200ml)，分層；有機相干燥，濃縮得到淡黃色液體10；

b、水解縮醛

將上述a中所得淡黃色液體10中加入二氯甲烷(300ml)，至一個500mL的三口瓶中，冷卻至-10℃，在-20℃(溫度范圍為-10～-20℃)下滴加37％鹽酸(77g,0.75mol)；滴加完畢，在30℃(溫度范圍為10～30℃)攪拌2h(時長范圍為2～4h)；反應(yīng)完畢，滴加5％碳酸氫鈉溶液(300ml)；分層，有機相干燥；濃縮，正庚烷重結(jié)晶得到白色固體，即癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯(20.3g，收率82.2％)。

本發(fā)明提供該種特拉萬星側(cè)鏈癸基(2-氧代乙基)氨基甲酸9H-芴-9-甲基酯的合成方法，制作原料價廉、成本低、操作安全簡單，應(yīng)用性強，便于推廣應(yīng)用，具有大規(guī)模工業(yè)應(yīng)用的廣闊前景。

以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征和優(yōu)點。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進，這些變化和改進都落入要求保護的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定。