專利名稱：新型β－環(huán)糊精衍生物毛細(xì)管氣相色譜手性固定相及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的領(lǐng)域是手性色譜分離對(duì)映體，本發(fā)明所描述的新型β-環(huán)糊精衍生物毛細(xì)管氣相色譜手性固定相用于這種手性色譜對(duì)映體分離。
背景技術(shù)：
手性是人類賴以生存的自然的本質(zhì)屬性之一，生物大分子如蛋白質(zhì)、多糖、核酸等都具有手征性。具有光學(xué)活性的手性物質(zhì)廣泛存在于動(dòng)植物體內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)，具有手性中心的醫(yī)藥和農(nóng)藥，其不同的對(duì)映異構(gòu)體具有不同的生物活性，有的對(duì)映異構(gòu)體甚至具有毒副作用。因此，獲得光學(xué)純的醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料、香精、食品添加劑、新材料等己成為相應(yīng)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，而鑒定手性化合物的絕對(duì)構(gòu)型、測(cè)定其光學(xué)純度，以及研究簡單、方便的對(duì)映體分析方法也因此成為重要的研究課題。
目前，已有多種方法可用來測(cè)定手性化合物的光學(xué)純度，其中使用手性固定相的毛細(xì)管氣相色譜法分離對(duì)映異構(gòu)體具有高效、靈敏、快速、手性分離能力強(qiáng)、分離適用范圍廣、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，已被廣泛使用。
毛細(xì)管氣相色譜法直接進(jìn)行手性分離是使用手性固定相，通過兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體與手性固定相的作用強(qiáng)弱不同而導(dǎo)致不同的保留時(shí)間，從而得到分離。手性固定相主要包括手性氨基酸類衍生物、手性金屬配合物，環(huán)糊精衍生物等幾類。
其中，環(huán)糊精衍生物類手性固定相是毛細(xì)管氣相色譜手性固定相中非常重要的一類，這類手性固定相一般通過在環(huán)糊精分子的不同取代位置取代各種不同的基團(tuán)而制得，環(huán)糊精衍生物類手性固定相主要有α-環(huán)糊精衍生物，β-環(huán)糊精衍生物，以及γ-環(huán)糊精衍生物等幾類，其中使用最為廣泛的β-環(huán)糊精衍生物的一般結(jié)構(gòu)如下 其中，R1，R2，R3可以是相同的取代基，也可以是不同的取代基。
這類手性固定相是目前使用量最大，使用最為廣泛的一類重要的毛細(xì)管氣相色譜手性固定相。但是，隨著越來越多的合成消旋混合物的出現(xiàn)，這些手性固定相并不能都適合于分離不同種類的消旋混合物，因此迫切需要開發(fā)新的具有高分離性能的手性固定相，能夠拆分更多種類的消旋混合物。
研究發(fā)現(xiàn)環(huán)糊精分子上取代不同的基團(tuán)，其手性分離能力不同。本發(fā)明所述的是在β-環(huán)糊精分子的2-位和3-位引入烯丙基，在6-位引入?；?，而獲得的新型β-環(huán)糊精衍生物，用作毛細(xì)管氣相色譜手性固定相，用于對(duì)映體分離，目前國內(nèi)外尚無報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供的新型β-環(huán)糊精衍生物，適合用作毛細(xì)管氣相色譜手性固定相，可對(duì)多種結(jié)構(gòu)的手性化合物進(jìn)行分離。
本發(fā)明所描述的新型β-環(huán)糊精衍生物手性固定相是指在β-環(huán)糊精分子的2-位和3-位引入具有雙鍵的烯丙基，在6-位引入戊酰基或庚?；蛐刘；?，而制得的新型β-環(huán)糊精衍生物。本發(fā)明包括所述的以β-環(huán)糊精為起始原料的新型β-環(huán)糊精衍生物的制備，以及使用所述新型β-環(huán)糊精衍生物做毛細(xì)管氣相色譜手性固定相拆分對(duì)映體。
本發(fā)明所描述的新型β-環(huán)糊精衍生物毛細(xì)管氣相色譜手性固定相具有如下結(jié)構(gòu) 其中，R1為含雙鍵的烯丙基，具有如下結(jié)構(gòu)-CH2-CH＝CH2R2為戊?；?，或?yàn)楦；?，或?yàn)樾刘；哂腥缦陆Y(jié)構(gòu) 其中，n為3，或?yàn)?，或?yàn)?本發(fā)明還提供一種上述新型β-環(huán)糊精衍生物手性固定相的制備方法，其特征在于首先使用叔丁基二甲基氯硅烷做保護(hù)基，將β-環(huán)糊精的6-位伯羥基保護(hù)起來，再將β-環(huán)糊精2-位和3-位羥基衍生為烯丙基，最后將保護(hù)基叔丁基二甲基硅烷基脫去后，將6-位羥基衍生為戊?；蚋；蛐刘；?，而制得新型的β-環(huán)糊精衍生物。
本發(fā)明手性固定相的制備方法中，手性固定相具有如下結(jié)構(gòu) 其中，R1為含雙鍵的烯丙基，具有如下結(jié)構(gòu)-CH2-CH＝CH2R2為戊酰基，或?yàn)楦；?，或?yàn)樾刘；哂腥缦陆Y(jié)構(gòu) 其中，n為3，或?yàn)?，或?yàn)?本發(fā)明所述的新型β-環(huán)糊精衍生物毛細(xì)管氣相色譜手性固定相的制備方法中，包括以下步驟將β-環(huán)糊精分子與叔丁基二甲基氯硅烷反應(yīng)制得6-O-叔丁基二甲基硅烷基-β-環(huán)糊精；將6-O-叔丁基二甲基硅烷基-β-環(huán)糊精與溴丙烯反應(yīng)制得2，3-二-O-烯丙基-6-O-叔丁基二甲基硅烷-β-環(huán)糊精；將2，3-二-O-烯丙基-6-O-叔丁基二甲基硅烷-β-環(huán)糊精脫去保護(hù)基，得到2，3-二-O-烯丙基-β-環(huán)糊精將2，3-二-O-烯丙基-β-環(huán)糊精與戊酰氯或庚酰氯或辛酰氯反應(yīng)得到3種產(chǎn)物產(chǎn)物12，3-二-O-烯丙基-6-O-戊?；?β-環(huán)糊精產(chǎn)物22，3-二-O-烯丙基-6-O-庚?；?β-環(huán)糊精產(chǎn)物32，3-二-O-烯丙基-6-O-辛?；?β-環(huán)糊精。
本發(fā)明所述的新型β-環(huán)糊精衍生物手性固定相的制備方法中，所制得的手性固定相列出如下，括號(hào)內(nèi)對(duì)應(yīng)的是手性固定相的代號(hào)名稱2，3-二-O-烯丙基-6-O-戊?；?β-環(huán)糊精(CSP1)2，3-二-O-烯丙基-6-O-庚酰基-β-環(huán)糊精(CSP2)
2，3-二-O-烯丙基-6-O-辛酰基-β-環(huán)糊精(CSP3)本發(fā)明采用首先使用叔丁基二甲基氯硅烷做保護(hù)基，將β-環(huán)糊精的6-位伯羥基保護(hù)起來，再將β-環(huán)糊精2-位和3-位羥基衍生為烯丙基，最后將保護(hù)基叔丁基二甲基硅烷基脫去后，將6-位羥基衍生為戊?；蚋；蛐刘；频眯滦偷摩?環(huán)糊精衍生物，用作毛細(xì)管氣相色譜手性固定相。通過毛細(xì)管氣相色譜法評(píng)價(jià)，結(jié)果表明所制備的新型手性固定相具有一定的手性識(shí)別能力，可對(duì)多種手性化合物進(jìn)行分離。同時(shí)，所制得的新型手性固定相具有很好的穩(wěn)定性能，具有應(yīng)用于日常藥物分析和生產(chǎn)質(zhì)量控制的潛力。


圖1丙炔醇酮乙酸酯在手性固定相CSP1上的拆分，柱溫120℃圖2丙烯醇酮乙酸酯在手性固定相CSP1上的拆分，柱溫120℃圖32-溴丙酸甲酯在手性固定相CSP1上的拆分，柱溫60℃圖42-氯丙酸甲酯在手性固定相CSP1上的拆分，柱溫60℃圖5順式-2，3-環(huán)氧-1-戊醇乙酸酯在手性固定相CSP1上的拆分，柱溫70℃圖61-(2，4-二氯苯基)-乙醇在手性固定相CSP1上的拆分，柱溫120℃圖72-羥基丙酸甲酯在手性固定相CSP1上的拆分，柱溫60℃圖8丙炔醇酮乙酸酯在手性固定相CSP2上的拆分，柱溫120℃圖9丙烯醇酮乙酸酯在手性固定相CSP2上的拆分，柱溫120℃圖102-溴丙酸甲酯在手性固定相CSP2上的拆分，柱溫60℃圖11丙炔醇酮乙酸酯在手性固定相CSP3上的拆分，柱溫120℃圖12丙烯醇酮乙酸酯在手性固定相CSP3上的拆分，柱溫120℃圖132-溴丙酸甲酯在手性固定相CSP3上的拆分，柱溫60℃圖142-氯丙酸甲酯在手性固定相CSP3上的拆分，柱溫60℃圖151-(2，4-二氯苯基)-乙醇在手性固定相CSP3上的拆分，柱溫120℃
具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體闡述，但并不局限于此。
例16-O-叔丁基二甲基硅烷基-β-環(huán)糊精(6-O-TBS-β-環(huán)糊精)的制備3.36g(2.96mmol)β-環(huán)糊精溶解在45 mL干燥吡啶中，0℃下，滴加3.44g(22.78mmol)叔丁基二甲基氯硅烷的30mL干燥吡啶溶液，0℃攪拌反應(yīng)3 h，室溫下攪拌反應(yīng)過夜后，傾入等量冰水中，攪拌，靜置后出現(xiàn)白色沉淀，收集白色沉淀，用200 mL水洗兩次后，過濾干燥，得產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)0.66ppm(6H，Si-CH3)，0.87(9H，C(CH3)3)，3.3～4.0(CD環(huán)上H，6H)，4.89～4.95(1H，CD異頭H)，5.2～5.31(1H，OH)，6.6～6.8(1H，OH)例22，3-二-O-烯丙基-6-O-叔丁基二甲基硅烷-β-環(huán)糊精的制備
2g50％氫化鈉加入三頸燒瓶，加入90mL干燥二甲基甲酰胺(DMF)，冷卻至0℃后，滴加3g6-O-叔丁基二甲基硅烷基-β-環(huán)糊精(6-O-TBS-β-環(huán)糊精)的60mLDMF液，滴加完畢，室溫反應(yīng)2小時(shí)后，冰浴冷至0℃，滴加8mL溴丙烯，冰浴下反應(yīng)1小時(shí)，室溫下反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)完畢，用甲醇除去過量氫化鈉，減壓蒸除DMF后，用氯仿50mL×3萃取，合并氯仿層，將氯仿層用飽和氯化鈉水50mL洗2次，50mL水洗3次，干燥后減壓濃縮，得產(chǎn)物。
IR(cm-1)3080(C＝CH2)，2940，2900，2860(CH2，CH3)，1643(C＝C)，1460，1375，1360(CH2，CH3)，1250，1210((CH3)3)，1160，1090，1045(C-O-C)，920(CH＝CH2)，838，775(si-C)1H NMR(300MHz，CDCl3)0.029(Si(CH3)2)，0.88(C(CH3)3，CH3)，1.25(CH3CH2-)，3.3-4.2(CD(H)，OCH2)，5.1-5.28(CD(H)，CH＝CH2)，5.9(CH＝CH2)例32，3-二-O-烯丙基-β-環(huán)糊精的制備將5mL四丁基氟化胺(1mol·L-1THF液)加入3.1g 2，3-二-O-烯丙基-6-O-叔丁基二甲基硅烷-β-環(huán)糊精的四氫呋喃(THF)10mL液中，回流反應(yīng)70min，減壓濃縮后，加入20mL氯仿溶解產(chǎn)物，將氯仿層用20mL飽和氯化鈉水洗3次，20mL水洗兩次后，無水硫酸鈉干燥，濃縮得產(chǎn)物。
IR(cm-1)3445(O-H)，3079(C＝CH2)，2940，2924，2850(CH3，CH2)，1644(C＝C)，1458，1415，1350(CH3，CH2)，1160，1090，1040(C-O-C)，923(CH＝CH2)1H NMR(300MHz，CDCl3)0.88(CH3CH2)，1.25(CH3CH2)，3.3-4.4(CD(H)，OCH2)，5.0-5.28(CD(H)，CH＝CH2)，5.9(CH＝CH2)例42，3-二-O-烯丙基-6-O-戊?；?β-環(huán)糊精(CSP1)的制備0.8mL戊酰氯被加入0.52，3-二-O-烯丙基-β-CD的10mL干燥吡啶溶液中70℃加熱反應(yīng)7h。反應(yīng)完畢傾入30mL冰水中，用30mL×3氯仿萃取后，將氯仿層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗兩次后，再用水洗兩次，最后用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮得粗產(chǎn)物。柱色譜(1∶1甲苯/乙酸乙酯)純化得棕色粘稠產(chǎn)物(20％yields)。
IR(cm-1)3079(C＝CH2)，2950，2928，2868(CH3，CH2)，1740(C＝O)，1648(C＝C)，1460，1417，1380(CH2，CH3)，1165，1095，1050(C-O-C)，924(CH＝CH2)1H NMR(300MHz，CDCl3)0.89(CH3CH2)，1.30(CH3CH2CH2)，1.58(OCH2CH2)，2.32(COCH2)，3.2-5.5(CD(H))，OCH2，CH＝CH2)，5.9(CH＝CH2)例52，3-二-O-烯丙基-6-O-庚?；?β-環(huán)糊精(CSP2)的制備各操作步驟同例4，只是用庚酰氯代替戊酰氯，得棕黃色粘稠產(chǎn)物。
IR(cm-1)3079(C＝CH2)，2950，2928，2864(CH3，CH2)，1740(C＝O)，1649(C＝C)，1460，1417，1380(CH2，CH3)，1149，1095，1040(C-O-C)，924(CH＝CH2)1H NMR(300MHz，CDCl3)0.88(CH3CH2)，1.28(CH3CH2CH2)，1.59(OCH2CH2)，2.33(COCH2)，3.2-4.5(CD(H)，OCH2)，5.0-5.28(CD(H)，CH＝CH2)，5.9(CH＝CH2)例62，3-二-O-烯丙基-6-O-辛酰基-β-環(huán)糊精(CSP3)的制備各操作步驟同例4，只是用辛酰氯代替戊酰氯，得棕黃色粘稠產(chǎn)物。
IR(cm-1)3080(C＝CH2)，2950，2927，2859(CH3，CH2)，1739(C＝O)，1649(C＝C)，1460，1418，1350(CH2，CH3)，1151，1095，1040(C-O-C)，923(CH＝CH2)1H NMR(300MHz，CDCl3)0.86(CH3CH2)，1.28(CH3CH2CH2)，1.63(OCH2CH2)，2.32(COCH2)，3.2-4.5(CD(H)，OCH2)，5.1-5.28(CD(H)，CH＝CH2)，5.9(CH＝CH2)例7新型β-環(huán)糊精衍生物作毛細(xì)管氣相色譜手性固定相的評(píng)價(jià)采用毛細(xì)管氣相色譜法評(píng)價(jià)。將所制備的新型β-環(huán)糊精衍生物作為手性固定相，分別溶解于二氯甲烷中后，采用傳統(tǒng)的靜態(tài)法，將固定相壁涂于用NaCl粗糙化的石英毛細(xì)管柱內(nèi)壁，制備手性毛細(xì)管氣相色譜手性柱，以甲烷測(cè)定死時(shí)間。評(píng)價(jià)結(jié)果見表和圖。
表所制備新型β-環(huán)糊精衍生物手性固定相拆分部分對(duì)映體樣品的結(jié)果


載氣用高純N2(99.99％)；氣化室溫度250℃；氫火焰離子化檢測(cè)器溫度280℃；分流比30∶1。
權(quán)利要求
1.新型β-環(huán)糊精衍生物毛細(xì)管氣相色譜手性固定相，其特征在于在β-環(huán)糊精分子的2-位和3-位均引入具有雙鍵的烯丙基，在6-位引入戊酰基或庚?；蛐刘；?，而制得新型β-環(huán)糊精衍生物用作毛細(xì)管氣相色譜手性固定相。
2.按照權(quán)利要求1所述的新型β-環(huán)糊精衍生物毛細(xì)管氣相色譜手性固定相，其特征在于所述的手性固定相具有如下結(jié)構(gòu)式 其中，R1為含雙鍵的烯丙基，具有如下結(jié)構(gòu)-CH2-CH＝CH2R2為戊?；?，或?yàn)楦；?，或?yàn)樾刘；?，具有如下結(jié)構(gòu) 其中，n為3，或?yàn)?，或?yàn)?
3.一種權(quán)利要求1所述的新型β-環(huán)糊精衍生物毛細(xì)管氣相色譜手性固定相的制備方法，其特征在于首先使用叔丁基二甲基氯硅烷做保護(hù)基，將β-環(huán)糊精的6-位伯羥基保護(hù)起來，再將β-環(huán)糊精2-位和3-位羥基衍生為烯丙基，最后將保護(hù)基叔丁基二甲基硅烷基脫去后，將6-位羥基衍生為戊?；蚋；蛐刘；?，而制得新型的β-環(huán)糊精衍生物，用作毛細(xì)管氣相色譜手性固定相。
4.按照權(quán)利要求3所述的新型β-環(huán)糊精衍生物毛細(xì)管氣相色譜手性固定相的制備方法中，其特征在于所述的新型β-環(huán)糊精衍生物毛細(xì)管氣相色譜手性固定相具有如下結(jié)構(gòu) 其中，R1為含雙鍵的烯丙基，具有如下結(jié)構(gòu)-CH2-CH＝CH2R2為戊?；?，或?yàn)楦；?，或?yàn)樾刘；?，具有如下結(jié)構(gòu) 其中，n為3，或?yàn)?，或?yàn)?
5.按照權(quán)利要求3所述的新型β-環(huán)糊精衍生物毛細(xì)管氣相色譜手性固定相的制備方法中，包括以下步驟將β-環(huán)糊精分子與叔丁基二甲基氯硅烷反應(yīng)制得中間體6-O-叔丁基二甲基硅烷基-β-環(huán)糊精；將6-O-叔丁基二甲基硅烷基-β-環(huán)糊精與溴丙烯反應(yīng)制得2，3-二-O-烯丙基-6-O-叔丁基二甲基硅烷-β-環(huán)糊精；將2，3-二-O-烯丙基-6-O-叔丁基二甲基硅烷-β-環(huán)糊精脫去保護(hù)基，得到2，3-二-O-烯丙基-β-環(huán)糊精；將2，3-二-O-烯丙基-β-環(huán)糊精與戊酰氯或庚酰氯或辛酰氯反應(yīng)得到3種新型β-環(huán)糊精衍生物產(chǎn)物12，3-二-O-烯丙基-6-O-戊?；?β-環(huán)糊精產(chǎn)物22，3-二-O-烯丙基-6-O-庚?；?β-環(huán)糊精產(chǎn)物32，3-二-O-烯丙基-6-O-辛?；?β-環(huán)糊精。
6.權(quán)利要求1所述的新型β-環(huán)糊精衍生物用作毛細(xì)管氣相色譜手性固定相分離對(duì)映體。
全文摘要
新型β－環(huán)糊精衍生物毛細(xì)管氣相色譜手性固定相及其制備方法，其特征在于通過在β－環(huán)糊精分子的2－位和3－位引入具有雙鍵的烯丙基后，再在β－環(huán)糊精分子的6－位引入戊?；蚋；蛐刘；?，而制得新型的β－環(huán)糊精衍生物。本發(fā)明所制得的新型β－環(huán)糊精衍生物適合于用作毛細(xì)管氣相色譜的手性固定相，具有一定的手性識(shí)別能力，可將一些手性化合物對(duì)映體成功分離。
文檔編號(hào)B01J20/281GK101015789SQ20071006325
公開日2007年8月15日 申請(qǐng)日期2007年1月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月5日
發(fā)明者史雪巖, 高希武, 梁沛 申請(qǐng)人:中國農(nóng)業(yè)大學(xué)