專(zhuān)利名稱(chēng)：抗結(jié)核藥利福平與β－環(huán)糊精或2－羥丙基β－環(huán)糊精的包合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用作結(jié)核病藥物的包含利福平和環(huán)糊精的包合物。本發(fā)明還涉及利福平-環(huán)糊精包合物的合成方法，該包合物作為藥物傳遞系統(tǒng)在結(jié)核治療方面得到應(yīng)用。
背景技術(shù)：
利福平是一種國(guó)際非專(zhuān)賣(mài)藥名稱(chēng)，使用的其他名稱(chēng)是利福霉素AMP、甲哌力復(fù)霉素和Rifaldazine。國(guó)際理論及應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)(IUPAC)規(guī)定利福平為2，7-(環(huán)氧十五[1，11，13]三烯亞氨基)萘[2，1-b]呋喃1，11(2H)-二酮5，6，9，17，19，21-六羥基-23-甲氧基-2，4，12，16，18，20，22-七甲基-8-[N-(4-甲基-1-哌嗪基)亞氨甲基]-21-乙酸酯。
環(huán)糊精(CD)是具有疏水空穴的環(huán)狀低聚糖。當(dāng)將CD用于藥物時(shí)，將其用于包含或作為輔劑例如稀釋劑、增溶劑或者片劑成分(Comprehensive Supramolecular Chemistry，第3卷，Szejtli J、Osa T，Pergamon，英國(guó)，1996)。使用CD的好處主要是源自它們的包合物結(jié)構(gòu)的形成。絡(luò)合作用可以保護(hù)分子并可以最終具有相當(dāng)大的藥用潛力。包合物結(jié)構(gòu)的形成具有如下多種有利效果。
i)當(dāng)不相容的藥物中之一是用CD包合時(shí)，這些不相容的藥物可以混合。
ii)可以控制藥物的釋放速率。
iii)可以改善水不溶性藥物的溶解度。
iv)由于水解速率、光分解、自動(dòng)催化反應(yīng)等顯著減少，所以可以改善藥物在水中/酸性胃條件中的不穩(wěn)定性。
v)通過(guò)提高藥物從軟膏劑或栓劑基質(zhì)中的釋放可以改善經(jīng)皮吸收或直腸吸收。因而藥物的CD-包合物具有許多優(yōu)點(diǎn)。
包合物結(jié)構(gòu)的形成可以通過(guò)粉末X-射線衍射圖案和紅外光譜確定(Comprehensive Supramolecular Chemistry，第3卷，Szejtli J、Osa T，Pergamon，英國(guó)，1996)。
最近發(fā)現(xiàn)(Chronicle Pharmabiz，第28頁(yè)，2001年12月20日)，在固定劑量復(fù)合劑(FDC)中存在異煙肼的情況下，由于利福平在被吸收到身體中之前在胃中分解，所以降低了利福平的生物利用率，這促使我們制備利福平與β-環(huán)糊精和(2-羥丙基)-β-環(huán)糊精的包合物并對(duì)它們進(jìn)行表征。它們具有用作新的藥物傳遞系統(tǒng)的潛力，所述藥物傳遞系統(tǒng)具有穩(wěn)定性和緩釋作用。然而，迄今為止，所報(bào)導(dǎo)的復(fù)合劑僅僅是利福平和環(huán)糊精的分散體(East.Pharm.，第133頁(yè)，第41卷，第492期，1998)，而這些包合物到目前為止還沒(méi)有被離析和表征。
因此，試圖進(jìn)行研究來(lái)制備利福平與β-環(huán)糊精(β-CD)和2-羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)的包合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的是提供一種包含利福平和環(huán)糊精的包合物，該包合物用于治療結(jié)核病。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種利福平與β-CD或HP-β-CD的包合物的制備方法，所述包合物可能用做藥物傳遞系統(tǒng)。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種環(huán)糊精與大分子的包合物的制備方法。
因此，本發(fā)明提供一種利福平與環(huán)糊精的包合物，該包合物作為抗結(jié)核病藥物。此外，本發(fā)明提供一種抗結(jié)核病藥物“利福平”與β-CD或HP-β-CD的包合物的合成方法以及對(duì)這些包合物的表征。


在本說(shuō)明書(shū)的附圖中，圖1表示β-環(huán)糊精和(2-羥丙基)-β-環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)。
圖2表示利福平。
具體實(shí)施例方式
因此，本發(fā)明提供一種利福平與環(huán)糊精的包合物，該包合物作為抗結(jié)核病藥物。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種包合物，其中所用的環(huán)糊精選自β-環(huán)糊精或2-羥丙基環(huán)糊精。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)X-射線衍射和紅外線研究來(lái)表征所述包合物，該包合物具有下面的物理和化學(xué)特性。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述包合物提高藥物利福平的生物利用率和溶解度。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述包合物和藥物以囊化形式存在從而導(dǎo)致藥物的控釋。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，所述包合物改善了固定劑量復(fù)合劑中利福平的穩(wěn)定性。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的包合物提供了一種新的抗結(jié)核病治療方法，所述抗結(jié)核病治療包含固定劑量復(fù)合劑。
本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案提供了一種利福平與β-環(huán)糊精的包合物的制備方法，該方法包括將利福平加入到環(huán)糊精中，并在瑪瑙研缽中研磨以形成利福平-糊精包合物的均勻粉狀物料。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在固體狀態(tài)下，實(shí)現(xiàn)了藥物的囊化，其提高了生物利用率和溶解度。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了一種利福平與β-環(huán)糊精(β-CD)或2-羥丙基β-環(huán)糊精(HP-β-CD)包合物的制備方法，該方法包括在固態(tài)條件下，將自由藥物轉(zhuǎn)換成囊化形式的現(xiàn)象。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，與抗結(jié)核藥物利福平形成包合物的環(huán)糊精是β-CD或HP-β-CD。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，形成了環(huán)糊精與利福平的包合物，環(huán)糊精可以是β-CD或HP-β-CD。
在發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中提供了一種利福平與環(huán)糊精的包合物，該包合物作為抗結(jié)核病藥物。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，與環(huán)糊精形成包合物的基質(zhì)是抗結(jié)核病藥物“利福平”。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，與“利福平”形成包合物的環(huán)糊精是β-環(huán)糊精和2-羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)，所述β-環(huán)糊精是由七個(gè)葡萄糖單元組成的環(huán)狀低聚糖，所述2-羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)是2-位上被羥丙基取代的β-環(huán)糊精。由于HP-β-CD的低毒性、高耐受性和優(yōu)異的溶解和穩(wěn)定能力，HP-β-CD也已用做藥物載體。通常認(rèn)為HP-β-CD是安全的，在人體研究中沒(méi)有觀察到副作用。(Comprehensive SupramolecularChemistry，第3卷，Szejtli J、Osa T，Pergamon，英國(guó)，1996)。
基于上述結(jié)果，為了達(dá)到前面提到的目的，發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究，首次獲得了抗結(jié)核病藥物利福平與β-環(huán)糊精(β-CD)或2-羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)的包合物的合成方法。
因此，本發(fā)明涉及抗結(jié)核病藥物利福平與β-CD或HP-β-CD的包合物的合成方法。各化合物的合成方法已經(jīng)被詳細(xì)描述。
該方法涉及利福平與環(huán)糊精的包合物的形成。環(huán)糊精(圖1)是具有疏水空穴和模擬酶作用的環(huán)狀低聚糖，所述模擬酶作用在于與基質(zhì)選擇性地結(jié)合并催化化學(xué)反應(yīng)的能力。β-環(huán)糊精由七個(gè)葡萄糖單元組成，該葡萄糖單元由α-1，4糖苷鍵連接成具有疏水空穴的大環(huán)。HP-β-CD是2-位上被2-羥丙基取代的β-CD。每個(gè)環(huán)糊精具有與進(jìn)入疏水空穴的特定客體形成包合物的固有能力。環(huán)糊精最重要的藥物應(yīng)用是提高藥物分子的溶解度和生物利用率。
抗結(jié)核病藥物利福平與環(huán)糊精的包合物是通過(guò)以下方法制備的將利福平以等摩爾的比率加入到相應(yīng)的環(huán)糊精中，用研缽和研杵緊密磨碎該混合物，反應(yīng)時(shí)間在五至八小時(shí)范圍內(nèi)。以下實(shí)施例是由例證方式提供的，因此，實(shí)施例不能解釋為對(duì)本發(fā)明范圍的限定。
實(shí)施例實(shí)施例1利福平-β-環(huán)糊精包合物該環(huán)糊精包合物是在固態(tài)條件下通過(guò)研磨制得的。將β-環(huán)糊精(13.79克)置于瑪瑙研缽中，加入利福平(10克)同時(shí)充分混合。在5～8小時(shí)內(nèi)連續(xù)研磨該組分以形成均勻的粉狀物料。這樣形成的“利福平”與β-環(huán)糊精的包合物已通過(guò)粉末X-射線衍射圖譜和紅外線光譜數(shù)據(jù)進(jìn)行表征。通過(guò)將其X-射線和紅外線光譜數(shù)據(jù)與利福平和β-CD的X-射線和紅外線光譜數(shù)據(jù)進(jìn)行比較已確定了該包合物。
粉末X射線研究?jī)x器粉末X射線衍射儀、西門(mén)子/D-5000該粉末X射線衍射圖是按2θ角計(jì)量的。
最主要的測(cè)量結(jié)果如下β-CD4.3、6.2、8.9、10.4、12.6、18.6、22.6、27.0、35.2利福平7.8、9.5、10.9、12.6、15.8、16.9、19.6、21.3、26.0利福平-β-環(huán)糊精包合物(Rif-β-CD)4.3、8.7、10.6、12.6、15.7、18.8、25.5、35.2、46.4在包合物中，一些主要的峰或者漂移、消失或者出現(xiàn)一些新的峰。在β-CD中位于18.8和22.6的峰在包合物中消失。在β-CD中位于4.3、12.6和27.0的峰在包合物中強(qiáng)度降低。在包合物中，在18.6、25.5和46.4處出現(xiàn)新的峰。
與利福平進(jìn)行的相似比較的數(shù)據(jù)如下。
利福平中的以下峰在包合物中消失9.5、10.9、19.6和26.0。位于12.6、15.8、16.9和21.3的利福平的主要峰的強(qiáng)度降低。
紅外線光譜研究?jī)x器Perkin Elmer Spectrum RX/Ft IR系統(tǒng)500-3500cm-1藥物利福平與β-CD包合物的紅外吸收光譜和單獨(dú)的藥物利福平紅外吸收光譜已經(jīng)以KBr壓片的形式進(jìn)行記錄。
該包合物的形成也得到了紅外光譜的驗(yàn)證。由于包括一部分客體分子，譜帶已產(chǎn)生漂移或強(qiáng)度改變。利福平中位于1728.2cm-1處的乙酰氧基C＝O振動(dòng)、位于1730.4cm-1處的羰基C＝O吸收，在包合物中已經(jīng)漂移到較低的頻率并且在1722.2cm-1處作為單一的峰出現(xiàn)，而酰胺NH-C＝O僅顯示從1651.2cm-1到1647.8cm-1的較小漂移。然而，對(duì)于C＝C振動(dòng)僅觀察到從藥物中1566.4cm-1到包合物中1565.1cm-1的較小漂移。這些清楚地顯示了利福平與β-CD的包合物的形成。
實(shí)施例2利福平-2-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物將2-羥丙基-β-環(huán)糊精(16.77克)加入到裝有利福平(10克)的瑪瑙研缽中，在5小時(shí)～8小時(shí)內(nèi)充分研磨以形成均勻的粉狀物料。將這樣形成的藥物包合物進(jìn)行離析并表征。
粉末X射線研究通過(guò)將利福平與2-羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)包合物的X-射線衍射數(shù)據(jù)與母體藥物和HP-β-CD的X-射線衍射數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，已確定利福平與2-羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)的包合物。
在下面顯示主要的峰。
2-HP-β-CD4.8、11.6、17.4、19.1、23.1、29.1、33.0、35.0、39.9利福平-2-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物(Rif-2HP-β-CD)1.4、5.9、12.8、14.2、16.3、18.2、21.4、25.8、30.6及31.8包合物與利福平和HP-β-CD的數(shù)據(jù)比較如下。利福平的以下峰7.8、9.5和10.9在包合物中消失。與利福平相比，位于21.3處的峰的強(qiáng)度降低。與HP-β-CD相比，在14.2、25.8處出現(xiàn)新的峰，并且觀察到位于4.8和11.6處的峰消失。在23.1處的峰的強(qiáng)度降低。
因此，如上所述，藥物利福平與β-CD和HP-β-CD的包合物及單個(gè)成分在X射線衍射圖中的差異(新峰的出現(xiàn)、一些峰的消失及更多一些峰的強(qiáng)度減弱)清楚地表示了利福平與β-CD和HP-β-CD包合物的形成。
紅外線光譜研究
還進(jìn)行紅外線光譜研究來(lái)確認(rèn)包合物的形成。
RIF-HP-β-CD包合物的紅外吸收光譜顯示，利福平的位于1728.2cm-1的乙酰氧基C＝O和位于1730.4cm-1處的羰基C＝O吸收合并，在較低的頻率1719.8cm-1出現(xiàn)一個(gè)單一的峰，而利福平的位于1651.2cm-1的酰胺NH-C＝O吸收漂移至位于1648.4cm-1處的較低頻率。也觀察到C＝C吸收譜帶從1566.4cm-1顯著漂移到1562.8cm-1。這些數(shù)據(jù)清楚地表示利福平與HP-β-CD的包合物的形成。
本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)1)利福平與β-CD和HP-β-CD的包合物對(duì)藥物進(jìn)行了保護(hù)，這具有相當(dāng)大的藥用潛力。
2)可能控制抗結(jié)核病藥物利福平的釋放速率。
3)還有可能改善固定劑量復(fù)合劑(FDC)中的利福平的穩(wěn)定性。
4)本發(fā)明提供包含F(xiàn)DC的抗結(jié)核病治療的新方法。
權(quán)利要求
1.一種利福平與環(huán)糊精的包合物，該包合物作為抗結(jié)核病藥物。
2.如權(quán)利要求1所述的包合物，其中所用的環(huán)糊精選自β-環(huán)糊精或2-羥丙基環(huán)糊精。
3.如權(quán)利要求1所述的包合物，該包合物通過(guò)X-射線衍射和紅外線研究進(jìn)行表征。
4.如權(quán)利要求1所述的包合物，該包合物使藥物利福平的生物利用率和溶解度提高。
5.如權(quán)利要求1所述的包合物，其中藥物以囊化形式存在。
6.如權(quán)利要求1所述的包合物，該包合物導(dǎo)致藥物的控釋。
7.如權(quán)利要求1所述的包合物，該包合物改善固定劑量復(fù)合劑中利福平的穩(wěn)定性。
8.如權(quán)利要求1所述的包合物，該包合物提供抗結(jié)核病治療的新方法，所述抗結(jié)核病治療包含固定劑量復(fù)合劑。
9.一種利福平與β-環(huán)糊精的包合物的制備方法，該方法包括將利福平加入到環(huán)糊精中，并且在瑪瑙研缽中研磨以形成利福平-糊精包合物的均勻粉狀物料。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所用的環(huán)糊精選自β-環(huán)糊精或2-羥丙基環(huán)糊精。
11.如權(quán)利要求9所述的方法，其中實(shí)現(xiàn)固態(tài)條件下的藥物的囊化。
12.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所獲得的包合物的生物利用率和溶解度提高。
13.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所獲得的包合物具有藥物利福平的控釋特性。
14.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所獲得的包合物改善固定劑量復(fù)合劑中利福平的穩(wěn)定性。
15.如權(quán)利要求9所述的包合物的制備方法，所述包合物為利福平與β-環(huán)糊精(β-CD)或2-羥丙基β-環(huán)糊精(HP-β-CD)的包合物，該方法包括在固態(tài)條件下，將自由藥物轉(zhuǎn)變成囊化形式的現(xiàn)象。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中與抗結(jié)核病藥物利福平形成包合物的環(huán)糊精是β-CD或HP-β-CD。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種利福平和環(huán)糊精的包合物，該包合物作為抗結(jié)核病藥物。此外，本發(fā)明還涉及抗結(jié)核病藥物“利福平”與β－CD或HP－β－CD包合物的合成方法及其對(duì)這些包合物的表征。
文檔編號(hào)C08B37/00GK1713913SQ02830066
公開(kāi)日2005年12月28日 申請(qǐng)日期2002年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月28日
發(fā)明者卡庫(kù)拉帕蒂·拉馬·拉奧, 南杜里·巴努瑪?shù)? 賈西路·辛格·亞達(dá)夫, 尼蘭·西拉什米·克里希納維尼 申請(qǐng)人:科學(xué)和工業(yè)研究委員會(huì)