對(duì)乙酰氨基酚-2-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種包合物制備方法，具體地說是應(yīng)用超臨界流體技術(shù)中超臨界co2壓縮抗溶劑沉淀法制備對(duì)乙酰氨基酚-2-羥丙基-β -環(huán)糊精包合物。
【背景技術(shù)】
[0002]對(duì)乙酰氨基酚又名撲熱息痛，為乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥。其解熱作用強(qiáng)度與阿司匹林相似，作為外周性鎮(zhèn)痛藥作用較阿司匹林弱，但毒性小于阿司匹林。對(duì)乙酰氨基酚價(jià)格低廉，胃腸道刺激性小，廣泛應(yīng)用于治療過敏、咳嗽、感冒、流感及失眠等癥狀。但由于對(duì)乙酰氨基酚略溶于水，影響了體外溶出速率和體內(nèi)吸收，因此本發(fā)明通過包合物的制備來加快藥物的溶出，提高生物利用度。
[0003]2-羥丙基-β -環(huán)糊精是2-位羥基氫原子被取代的羥丙基-β -環(huán)糊精，是β -環(huán)糊精的一種羥基烷基化衍生物，也是近幾年有關(guān)制備方法、毒理試驗(yàn)、應(yīng)用范圍研究的比較透徹的環(huán)糊精衍生物之一。2-羥丙基-β-環(huán)糊精對(duì)許多化合物具有優(yōu)良的包絡(luò)作用，不但可以提高被包絡(luò)物質(zhì)的穩(wěn)定性，而且它還具有提高被包絡(luò)藥物釋放速度和生物利用度的功效。
[0004]本次采用的超臨界0)2壓縮抗溶劑沉淀法是一種新穎的包合物制備方法，屬于超臨界032抗溶劑法的一種。超臨界032抗溶劑法(Supercritical Ant1-Solvent, SAS)是以超臨界C02為抗溶劑，當(dāng)藥物溶液進(jìn)入結(jié)晶釜時(shí)，超臨界0)2與溶液中有機(jī)溶劑迅速混溶，而溶液中的藥物不溶或少量溶于混溶劑中，同時(shí)超臨界C02的強(qiáng)擴(kuò)散能力使溶劑迅速稀釋膨脹，原溶質(zhì)瞬時(shí)達(dá)到過飽和狀態(tài)從而成核析出形成超細(xì)微粒。而超臨界0)2壓縮抗溶劑沉淀法(Precipitat1n with Compressed Fluid Ant1-Solvent,PCA)是將超臨界C02經(jīng)高壓栗打入結(jié)晶釜中，待溫度和壓力穩(wěn)定后，利用輸液栗提供較高的壓力，經(jīng)特制的噴嘴將溶劑噴射至結(jié)晶釜內(nèi)從而實(shí)現(xiàn)SAS過程的一種方法，因其制備得到微粒粒徑可控制、粒度分布窄、無污染、生物成分不易失活等優(yōu)點(diǎn)，成為近年來研究的熱點(diǎn)，使用此方法得到的藥物微?？梢杂行У奶岣呷艹鏊俾?，同時(shí)有機(jī)溶劑殘留遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于SFDA規(guī)定的要求，大大降低了藥物毒副作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明目的在于提供一種對(duì)乙酰氨基酚-2-羥丙基-β -環(huán)糊精包合物制備方法，該過程應(yīng)用超臨界C02壓縮抗溶劑沉淀法(PCA)技術(shù)，所制得包合物對(duì)比原料藥較大的提高了溶出速率且溶劑殘留滿足SFDA對(duì)溶劑殘留的要求。
[0006]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案按如下步驟依次進(jìn)行:
[0007](1)使用乙醇溶解對(duì)乙酰氨基酚和2-羥丙基-β-環(huán)糊精，其中對(duì)乙酰氨基酚和2-羥丙基-β-環(huán)糊精摩爾比為1: 1，所得溶液中對(duì)乙酰氨基酚摩爾濃度范圍為10?30 μmoL/mL ；
[0008](2)將C02通入結(jié)晶釜，釜內(nèi)壓力為7?18MPa，溫度為35?50°C，C0 2流量為1?5L/min ；
[0009](3)將對(duì)乙酰氨基酚-2-羥丙基-β -環(huán)糊精溶液通過噴嘴噴入高壓結(jié)晶釜中，溶液進(jìn)樣流速為0.5?1.5mL/min ；
[0010](4)溶液進(jìn)樣結(jié)束后，維持C(V流量1?5L/min，0.5?2h后泄壓，泄壓時(shí)間為1?5h，以達(dá)到排除殘留溶劑的目的。
[0011]作為優(yōu)化，所述步驟⑴中可用超聲波水浴促進(jìn)對(duì)乙酰氨基酚和2-羥丙基-β -環(huán)糊精的包合水浴溫度為20°C，超聲頻率為40KHz，功率為200?300W，超聲時(shí)間為
0.5 ?lh0
[0012]與現(xiàn)有的技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn):
[0013](1)本發(fā)明制備的對(duì)乙酰氨基酚-2-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物使得對(duì)乙酰氨基酚的溶出速率得到了明顯改善。只經(jīng)過4min包合物中對(duì)乙酰氨基酚的累積溶出度便超過90%，而原料藥12min后累積溶出度才達(dá)到90% ;
[0014](2)本發(fā)明制備包合物方法簡(jiǎn)單易行，無任何污染；
[0015](3)本發(fā)明制備的包合物溶劑殘留滿足SFDA對(duì)溶劑殘留的要求，易于進(jìn)行口崩片的制備或與其他藥物輔料配伍進(jìn)一步加工。
【附圖說明】
[0016]圖1是本發(fā)明方法的裝置示意圖；
[0017]附圖中序號(hào)說明:
[0018]1:0)2栗；2:恒溫水??；3:C02儲(chǔ)罐；4:C02預(yù)膨脹儲(chǔ)罐；5:高壓輸液栗；6:結(jié)晶釜；7:放空閥；8:微調(diào)閥；9:溶劑回收器；10:轉(zhuǎn)子流量計(jì)；
[0019]圖2是對(duì)乙酰氨基酚原料藥和本發(fā)明制備的對(duì)乙酰氨基酚-2-羥丙基- β -環(huán)糊精包合物中的對(duì)乙酰氨基酚累積溶出度曲線比較圖；
[0020]圖3是對(duì)乙酰氨基酸原料藥(Α)、2_輕丙基-β -環(huán)糊精原料(Β)、對(duì)乙酰氨基酸和2-羥丙基-β-環(huán)糊精等摩爾物理混合物(C)及本發(fā)明制備的對(duì)乙酰氨基酚-2-羥丙基-β -環(huán)糊精包合物(D)的DSC比較圖。
【具體實(shí)施方式】
[0021]下面對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方法作進(jìn)一步詳細(xì)描述，所述方法在超臨界流體設(shè)備中按照如下步驟進(jìn)行:
[0022]1.配制對(duì)乙酰氨基酚-2-羥丙基-β -環(huán)糊精溶液:稱取等摩爾的對(duì)乙酰氨基酚及2-羥丙基-β-環(huán)糊精，溶于乙醇溶液中，通過超聲波水浴配制成摩爾濃度為10?30 μ moL/mL 的溶液。
[0023]2.結(jié)晶釜中通入二氧化碳:如附圖1裝置圖所示，開始檢查整個(gè)實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)的氣密性，開起低溫恒溫槽，然后起動(dòng)0)2儲(chǔ)罐和結(jié)晶釜的加熱控制器，設(shè)定溫度為35?50°C。待溫度穩(wěn)定后，繼續(xù)設(shè)定0)2儲(chǔ)罐和結(jié)晶釜的壓力為7?18MPa。打開C0 2進(jìn)氣閥，C0 2通過低溫恒溫槽及空氣壓縮栗壓縮進(jìn)入儲(chǔ)氣罐中。在儲(chǔ)氣罐內(nèi)預(yù)熱的C02從結(jié)晶釜釜頂進(jìn)入釜內(nèi)，此時(shí)釜內(nèi)壓力不斷升高至設(shè)定壓力。同時(shí)打開0)2出口閥門，調(diào)節(jié)微調(diào)閥，排除空氣5?15min0繼續(xù)通入C02，待結(jié)晶釜內(nèi)壓力和溫度都達(dá)到預(yù)設(shè)值并穩(wěn)定后，打開C02出口閥門，保持排氣量恒定為1?5L/min。
[0024]3.結(jié)晶析出對(duì)乙酰氨基酚-2-羥丙基-β -環(huán)糊精包合物:打開高效液相栗，將預(yù)先配制好的對(duì)乙酰氨基酚-2-羥丙基- β -環(huán)糊精溶液以0.5?1.5mL/min的流速輸送至結(jié)晶釜內(nèi)。待溶液進(jìn)樣10?30mL后，停止高效液相栗，繼續(xù)通入C02氣體30min以上，從而排除結(jié)晶釜內(nèi)殘留有機(jī)溶劑。最后關(guān)閉C02進(jìn)口閥，開始降壓，降壓時(shí)間為1?5h，待壓力降為OMPa，取出結(jié)晶釜內(nèi)產(chǎn)品。
[0025]實(shí)施例一:
[0026]精密稱取對(duì)乙酰氨基酚及2-羥丙基-β -環(huán)糊精各400 μ moL,溶于20mL乙醇溶液中，20°C水浴，200W功率超聲0.5h。設(shè)定儀器壓力為12MPa，溫度為50°C，并排除釜內(nèi)空氣。待壓力、溫度恒定后，調(diào)節(jié)流量控制閥，保持C02排氣速度在3L/min。起動(dòng)高效液相栗，溶液以lmL/min的速度輸入結(jié)晶釜內(nèi)，進(jìn)樣15mL。結(jié)束進(jìn)樣后保持進(jìn)出氣lh。隨后關(guān)