專利名稱：2,6－二氨基－4,5,6,7－四氫－苯并噻唑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑的制備方法，該化合物是一種用于制備普拉克索(pramipexole)的中間體。本發(fā)明還涉及普拉克索的合成。
(S)-4，5，6，7-四氫-N6-丙基-2，6-苯并噻唑二氨基(或者(S)-2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-(丙氨基)苯并噻唑)，通常被稱為普拉克索，作為一種多巴胺促效藥被用于早期和晚期的帕金森疾病，用于刺激大腦中的多巴胺受體。這些已經(jīng)被EP 0 186 087所公開。
EP 0 186 087同時還公開了包括普拉克索在內(nèi)的多種四氫苯并噻唑的合成。典型地，其中描述了以下的普拉克索合成反應(yīng)路線。首先在冰醋酸中進(jìn)行溴和4-乙酰氨基-環(huán)己酮的反應(yīng)，在室溫下攪拌數(shù)小時。接著，在回流條件下，加入硫脲。冷卻反應(yīng)混合物，然后，6-乙酰氨基-2-氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-溴化氫的晶體就被沉淀出來。過濾所得沉淀，用水和丙酮洗滌。然后，把所得晶體溶解在溴化氫酸中，再將該溶液回流數(shù)小時。然后，將該溶液蒸發(fā)濃縮，殘留物溶解在甲醇中，由此形成2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-二氫溴化物的晶體。接著，可以將2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑-二氫溴化物轉(zhuǎn)化成普拉克索。
所述合成路線通過以下反應(yīng)式來表示
上述反應(yīng)路線包括彼此獨(dú)立的反應(yīng)步驟，每一步所需要的條件、溶劑、溫度等都不相同。這就需要采用間歇式操作和多個分離步驟，與連續(xù)式操作相比，這將意味著更長的處理時間、更低的產(chǎn)率(因?yàn)樵诿總€分離中產(chǎn)品都要損失)、更多的排放物流，并且增加了溶劑的用量。
我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了一種由4-乙酰氨基-環(huán)己酮合成2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑的方法，該方法避免了在上述方法中使用的多個分離步驟。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，本發(fā)明提供了一種合成2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑的方法，該方法包括(i)使4-乙酰氨基-環(huán)己酮的水溶液與溴反應(yīng)生成2-溴-4-乙酰氨基-環(huán)己酮；(ii)在步驟(i)之后，添加硫脲以生成6-乙酰氨基-2-氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑；(iii)在步驟(ii)之后，添加氫溴酸的水溶液以生成2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑二氫溴化物；(iv)在步驟(iii)之后，分離2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑游離堿。
本發(fā)明的一個重要特征在于不對步驟(ii)中生成的6-乙酰氨基-2-氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑進(jìn)行分離就直接進(jìn)行步驟(iii)的反應(yīng)。因此，整個合成可以在一個反應(yīng)容器中進(jìn)行。更優(yōu)選，從步驟(i)到步驟(iv)的至少三個連續(xù)反應(yīng)步驟可以在一個反應(yīng)容器中進(jìn)行。
在步驟(i)之前，所述方法可以包含通過氧化4-乙酰氨基-環(huán)己醇制備4-乙酰氨基-環(huán)己酮的步驟。這一步可以與隨后的從(i)到(iv)的步驟在相同的反應(yīng)容器中進(jìn)行，因此，可以減少額外的分離步驟。
所述氧化反應(yīng)中可用的氧化劑包括，例如瓊斯試劑、次氯酸鈉、二氧化錳、重鉻酸吡啶或者高錳酸鉀。
在步驟(i)中，4-乙酰氨基-環(huán)己酮溶液和溴在反應(yīng)容器中的混合優(yōu)選是在5℃到75℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行的，更優(yōu)選的溫度范圍是15℃到40℃，最優(yōu)選的溫度是室溫(大約25℃)。優(yōu)選將溴逐滴加入4-乙酰氨基-環(huán)己酮溶液中。在溴與4-乙酰氨基-環(huán)己酮溶液混合后，優(yōu)選將混合物加熱到30℃到80℃的溫度范圍內(nèi)，更優(yōu)選的溫度范圍是40℃到50℃，最優(yōu)選的溫度大約是45℃，保持在所述溫度下或保持在所述溫度下直到溴化反應(yīng)完成。溴化反應(yīng)的完成由溴的特征顏色棕色的消失來指示。
在反應(yīng)步驟(ii)中，優(yōu)選將溫度升至50℃到95℃之間，更優(yōu)選升至約70℃到90℃之間，最優(yōu)選升至大約80℃。
在反應(yīng)步驟(iii)中，優(yōu)選對反應(yīng)混合物進(jìn)行回流。
在反應(yīng)步驟(iv)中，優(yōu)選將反應(yīng)混合物冷卻到1℃和35℃之間，更優(yōu)選冷卻到約5℃和20℃之間，最優(yōu)選冷卻到約10℃，接著，中和反應(yīng)混合物。典型地，中和反應(yīng)是在苛性堿溶液(NaOH)中進(jìn)行的，盡管其它的堿金屬也可以使用。中和之后，將產(chǎn)物2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑分離出來。分離可以采用過濾、離心或者任何其它合適的方式來進(jìn)行。分離之后，優(yōu)選用冷卻水洗滌所述產(chǎn)物。
起始化合物4-乙酰氨基-環(huán)己酮可以方便地通過4-乙酰氨基-環(huán)己醇的氧化來制備。
上述化合物2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑可用作制備普拉克索和相關(guān)化合物的中間體。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面還提供了一種合成普拉克索方法，其包括如下步驟采用本發(fā)明的方法制備2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑，然后將其轉(zhuǎn)化成普拉克索。
將2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑轉(zhuǎn)化成普拉克索為本領(lǐng)域所公知，例如參見美國專利4,731,374。在美國專利4,731,374中描述的方法都可以在本發(fā)明中使用。
在一個實(shí)施方案中，2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑通過在適當(dāng)?shù)臈l件與丙酰鹵化物(如丙酰溴)進(jìn)行反應(yīng)轉(zhuǎn)變成普拉克索。
2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑和普拉克索都有不對稱碳原子，并存在兩種不同的對映異構(gòu)體S(-)異構(gòu)體和R(+)異構(gòu)體。然而，普拉克索的S(-)異構(gòu)體的藥理學(xué)活性是其R(+)異構(gòu)體的兩倍，而通常所說的普拉克索就是指光學(xué)純的S(-)異構(gòu)體。在本說明書中“2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑”不僅包括單獨(dú)的R(+)和S(-)對映異構(gòu)體，而且它們的混合物，其中包括外消旋混合物。術(shù)語“普拉克索”不僅包括單獨(dú)的R(+)和S(-)對映異構(gòu)體，而且也包括外消旋混合物。
2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑的外消旋混合物的拆分可以在前述步驟(iv)之后進(jìn)行。拆分的方法為本領(lǐng)域所公知。優(yōu)選在拆分之前先制備普拉克索外消旋體，然后根據(jù)需要，拆分所得混合物。
普拉克索外消旋體的拆分方法已被Schneider和Mierau(J.Med.Chem.30,494(1987))公開。該方法中使用(±)-4，5，6，7-四氫-N6-丙基-2，6-苯并噻唑二胺的二氨基衍生物作為底物(substrate)，L(+)酒石酸作為拆分試劑。拆分之后，任選通過對二氨基前體的單一對映異構(gòu)體的兩步丙醇化反應(yīng)來制備活性普拉克索對映異構(gòu)體，其中包括與丙酸酐的反應(yīng)步驟和隨后的還原丙?；虚g產(chǎn)物的步驟。
本發(fā)明的合成方法避免了分離中間化合物的步驟，因此，產(chǎn)率比較高，并且處理時間比較短。而且，由于無需使用有機(jī)溶劑(例如醋酸)，所以費(fèi)用比較低，而且反應(yīng)條件比較溫和，溫和的反應(yīng)條件對產(chǎn)品純度也有積極的影響。
下面將通過實(shí)施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明。
實(shí)施例1在室溫下，把溴(112克)逐滴添加到溶有4-乙酰氨基-環(huán)己酮(100克)的500毫升水溶液當(dāng)中。所得混合物被預(yù)熱至大約45℃，然后保持在該溫度，直到溴的顏色完全消失。這時加入硫脲(125克)，然后將混合物加熱到大約80℃。這時加入氫溴酸水溶液(100毫升)，并且對反應(yīng)容器的內(nèi)容物進(jìn)行回流。然后將所述內(nèi)容物冷卻到大約10℃，然后使用苛性堿溶液對其進(jìn)行中和。通過過濾分離產(chǎn)物2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑，然后用冷卻水洗滌，接著干燥。產(chǎn)品是白色的，產(chǎn)量大約是60克。
實(shí)施例2在10-15℃下，在溶有4-乙酰氨基-環(huán)己酮丙醇(100克)的丙酮(1升)溶液中加入瓊斯試劑(由68.5克氧化鉻、105克硫酸和400毫升水制成)。加入異丙醇(400毫升)來除掉多余的試劑，然后在減壓下除去溶劑。加入乙酸乙酯(600毫升)，將反應(yīng)容器中的內(nèi)容物連續(xù)攪拌10分鐘，然后排出下層的水溶液部分。在減壓條件下濃縮乙酸乙酯部分，然后將殘余物溶解在水(500毫升)中。將溴(112克)逐滴添加進(jìn)去，接下來的反應(yīng)按照實(shí)施例1中描述的進(jìn)行。
實(shí)施例3把10％的次氯酸鈉溶液(500毫升)添加到4-乙酰氨基-環(huán)己醇(100克)的水(300毫升)懸浮液中，然后在室溫下連續(xù)攪拌12小時。然后加入液溴(112克)，接下來的反應(yīng)按照實(shí)施例1中描述的進(jìn)行。
應(yīng)當(dāng)理解的是本發(fā)明的上述實(shí)施方式還可適當(dāng)變化。
權(quán)利要求
1.一種用于制備2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑的方法，該方法依次包括如下步驟(i)使4-乙酰氨基-環(huán)己酮的水溶液與溴反應(yīng)生成2-溴-4-乙酰氨基-環(huán)己酮；(ii)添加硫脲以生成6-乙酰氨基-2-氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑；(iii)添加氫溴酸的水溶液以生成2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑；和(iv)分離2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中在不分離步驟(ii)中生成的6-乙酰氨基-2-氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑的情況下進(jìn)行步驟(iii)。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中步驟(i)到步驟(iv)中的任意三個連續(xù)步驟是在單個反應(yīng)容器中進(jìn)行的。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的方法，其中步驟(i)到步驟(iv)是在單個反應(yīng)容器中進(jìn)行的。
5.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的方法，其還包括在步驟(i)之前將4-乙酰氨基-環(huán)己醇氧化成4-乙酰氨基-環(huán)己酮的步驟。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中將4-乙酰氨基-環(huán)己醇氧化成4-乙酰氨基-環(huán)己酮的步驟和步驟(i)到(iv)中的至少三個連續(xù)步驟是在單個反應(yīng)容器中進(jìn)行的。
7.如前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟(i)中將4-乙酰氨基-環(huán)己酮水溶液和溴在15℃到40℃的溫度下混合。
8.如前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的方法，其中在混合4-乙酰氨基-環(huán)己酮水溶液和溴之后，將所得混合物加熱到40℃到50℃的溫度下，然后保持在該溫度下或保持在該溫度附近直到溴化反應(yīng)完成。
9.如前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟(ii)中溫度升至70℃至90℃之間。
10.如前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的方法，其中步驟(iii)是在回流下進(jìn)行的。
11.如前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟(iii)之后且在步驟(iv)之前，將反應(yīng)混合物冷卻到5℃至20℃之間，然后對其進(jìn)行中和。
12.如前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的方法，其還包括將在步驟(iv)中分離出來的2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑拆分為其R(+)對映異構(gòu)體和S(-)對映異構(gòu)體并回收所述R(+)和/或S(-)對映異構(gòu)體的步驟。
13.一種用于合成普拉克索的方法，其包括以下步驟根據(jù)前述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的方法制備2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑，并且將其轉(zhuǎn)化成普拉克索。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中通過與丙酰鹵化物反應(yīng)將2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑轉(zhuǎn)化成普拉克索。
15.如權(quán)利要求13或者14所述的方法，其中所述2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑包含R(+)對映異構(gòu)體。
16.如權(quán)利要求13或者14所述的方法，其中所述2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑包含S(-)對映異構(gòu)體。
17.如權(quán)利要求13或者14所述的方法，其中所述2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑包含外消旋混合物。
18.如權(quán)利要求14所述的方法，其還包括將普拉克索拆分成其R(+)對映異構(gòu)體和S(-)對映異構(gòu)體并回收所述R(+)和/或S(-)對映異構(gòu)體的步驟。
19.一種基本上如本文中所述參考實(shí)施例合成2，6-二氨基-4，5，6，7-四氫-苯并噻唑的方法。
全文摘要
本申請涉及2，6－二氨基－4，5，6，7－四氫－苯并噻唑的制備方法，所述化合物可用于制備普拉克索，所述制備方法包括(i)使4－乙酰氨基－環(huán)己酮的水溶液與溴反應(yīng)生成2－溴－4－乙酰氨基－環(huán)己酮；(ii)在步驟(i)之后，添加硫脲以生成6－乙酰氨基－2－氨基－4，5，6，7－四氫－苯并噻唑；(iii)在步驟(ii)之后，添加氫溴酸的水溶液以生成2，6－二氨基－4，5，6，7－四氫－苯并噻唑二氫溴化物；(iv)在步驟(iii)之后，分離2，6－二氨基－4，5，6，7－四氫－苯并噻唑。
文檔編號C07D277/82GK1735604SQ200380108201
公開日2006年2月15日 申請日期2003年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月4日
發(fā)明者達(dá)邁拉杰·拉馬錢德拉·拉奧, 拉金德拉·納拉揚(yáng)拉奧·坎坎 申請人:希普拉有限公司