專利名稱：取代的聯(lián)苯磺酰胺類內(nèi)皮素拮擠劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于尤其是治療高血壓的內(nèi)皮素(endothelin)拮抗劑。
下式化合物、其對(duì)映體和非對(duì)映體以及其可藥用的鹽是用作尤其是抗高血壓劑使用的內(nèi)皮素受體拮抗劑， 整個(gè)說明書中，上述各符號(hào)的定義如下X和Y之一是N，而另一個(gè)是O；R1和R2各直接鍵連到環(huán)碳上，并且各自獨(dú)立地是(a)氫；(b)烷基或烷氧基；(c)羥基；(d)鹵素；或(e)氨基；R3和R4各直接鍵連到環(huán)碳上，并且各自獨(dú)立地是
(a)氫；(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，它們都可以被Z1、Z2和Z3取代；(c)鹵素；(d)羥基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-C(O)H或-C(O)R5；(h)-CO2H或-CO2R5；(i)-Z4-NR6R7；或(j)-Z4-N(R10)-Z5-NR8R9；或(k)R3和R4也可以一起是亞烷基或亞烯基，它們都可以被Z1、Z2和Z3取代，與它們所連的碳原子一起構(gòu)成4～8員飽和的、不飽和的或芳族的環(huán)；R5是烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，它們都可以被Z1、Z2和Z3取代；R6、R7、R8、R9和R10各自獨(dú)立地是(a)氫；或(b)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，它們都可以被Z1、Z2和Z3取代；或R6和R7可以一起是亞烷基或亞烯基，它們都可以被Z1、Z2和Z3取代，與它們所連的氮原子一起形成3～8員飽和或不飽和的環(huán)；或R8、R9和R10中的任何兩個(gè)可以一起是亞烷基或亞烯基，它們都可以被Z1、Z2和Z3取代，與它們所連的原子一起形成3～8員飽和或不飽和的環(huán)；R11、R12、R13和R14各自獨(dú)立地是(a)氫；(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，它們都可以被Z1、Z2和Z3取代；(c)雜環(huán)、取代的雜環(huán)或雜環(huán)氧基；(d)鹵素；(e)羥基；(f)氰基；(g)硝基；(h)-C(O)H或-C(O)R5；(i)-CO2H或-CO2R5；(j)-SH、-S(O)nR5、-S(O)m-OH、-S(O)m-OR5、-O-S(O)m-OR5、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR5；(k)-Z4-NR6R7；或(l)-Z4-N(R10)-Z5-NR8R9；Z1、Z2和Z3各自獨(dú)立地是(a)氫；(b)鹵素；(c)羥基；(d)烷基；(e)鏈烯基；(f)芳基；(g)芳烷基；(h)烷氧基；(i)芳氧基；
(j)芳烷氧基；(k)雜環(huán)、取代的雜環(huán)或雜環(huán)氧基；(l)-SH、-S(O)nZ6、-S(O)m-OH、-S(O)m-OZ6、-O-S(O)m-Z6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OZ6；(m)氧代；(n)硝基；(o)氰基；(p)-C(O)H或-C(O)Z6；(q)-CO2H或-CO2Z6；(r)-Z4-NZ7Z8；(s)-Z4-N(Z11)-Z5-H；(t)-Z4-N(Z11)-Z5-Z6；或(u)-Z4-N(Z11)-Z5-NZ7Z8；Z4和Z5各自獨(dú)立地是(a)一個(gè)單鍵；(b)-Z9-S(O)n-Z10-；(c)-Z9-C(O)-Z10-；(d)-Z9-C(S)-Z10-；(e)-Z9-O-Z10-；(f)-Z9-S-Z10-；(g)-Z9-O-C(O)-Z10-；或(h)-Z9-C(O)-O-Z10-；Z6是烷基、被一、二或三個(gè)鹵素取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、被一、二或三個(gè)鹵素取代的芳基、被三鹵代烷基取代的芳基或芳烷基；Z7和Z8各自獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，或者Z7和Z8一起是亞烷基或亞烯基，它們與其所連的氮原子一起形成3～8員飽和或不飽和的環(huán)；Z9和Z10各自獨(dú)立地是一個(gè)單鍵、亞烷基、亞烯基或亞炔基；Z11是(a)氫；或(b)烷基、被一、二或三個(gè)鹵素取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基；或者Z7、Z8和Z11中的任何兩個(gè)一起是亞烷基或亞烯基，它們與其所連的原子一起形成3～8員飽和或不飽和的環(huán)；J、K、L、T和U各自獨(dú)立地是N或C，條件是至少一個(gè)是N，并且最多兩個(gè)是N；以及當(dāng)J、K、L、T和U中只有一個(gè)是N時(shí)，該N可以被-O取代以形成N-氧化物；各m獨(dú)立地是1或2；各n獨(dú)立地是0、1或2；以及p為0或1～2的整數(shù)。
對(duì)于化合物I，優(yōu)選的是R1和R2各自獨(dú)立地是氫、烷基或烷氧基；R3和R4各自獨(dú)立地是烷基；R11、R12、R13和R14各是氫或取代的烷基，尤其是R12、R13和R14各為氫，而R11為被雜環(huán)、取代的雜環(huán)或-Z4-N(Z11)-Z5-Z6取代的烷基；以及p為0。
最優(yōu)選的化合物是下述化合物，其中R1和R2各自獨(dú)立地是低級(jí)烷氧基或氫；以及R3和R4各自獨(dú)立地是低級(jí)烷基，尤其是甲基。
下面所列的是本說明書中所用的各術(shù)語(yǔ)的定義。除非在特殊的情況下另有限定，否則這些定義適用于在整個(gè)本說明書中所用的術(shù)語(yǔ)，無論它們是單獨(dú)使用還是作為另一基團(tuán)的部分而使用。
“烷基”或“烷-”一詞是指具有1～10個(gè)、優(yōu)選1～7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴基。“低級(jí)烷基”一詞是指1～4個(gè)碳原子的烷基。
“烷氧基”一詞是指烷基-O-。“低級(jí)烷氧基”一詞是指低級(jí)烷基-O-。
“芳基”或“芳-”一詞是指苯基、萘基或聯(lián)苯基。
“鏈烯基”一詞是指具有至少一個(gè)雙鍵的2～10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴基。優(yōu)選2～4碳原子的基團(tuán)。
“炔基”一詞是指具有至少一個(gè)叁鍵的2～10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。優(yōu)選2～4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
“亞烷基”一詞是指被單鍵連接的1～5個(gè)碳原子的直鏈橋(如-(CH2)x-，其中X為1～5)，它可以被1～3個(gè)低級(jí)烷基取代。
“亞烯基”一詞是指具有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵的2～5個(gè)碳原子的直鏈橋，它被單鍵連接，可以被1～3個(gè)低級(jí)烷基取代。亞烯基的實(shí)例有-CH＝CH-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-C(CH3)2-CH＝CH-和-CH(C2H5)-CH＝CH-。
“亞炔基”一詞是指其中具有叁鍵的2～5個(gè)碳原子的直鏈橋，它被單鍵連接，可以被1～3個(gè)低級(jí)烷基取代。亞炔基的實(shí)例有-C≡C-、-CH2-C≡C-、-CH(CH3)-C≡C-和-C≡C-CH(C2H5)-CH2-。
“鏈烷?；币辉~是指式-C(O)烷基所示的基團(tuán)。
“環(huán)烷基”和“環(huán)烯基”一詞是指3～8個(gè)碳原子的環(huán)烴基。
“羥烷基”一詞是指包含一個(gè)或多個(gè)羥基的烷基如-CH2CH2OH、-CH2CHOHCH2OH、-CH(CH2OH)2等。
“鹵素”和“鹵”一詞是指氟、氯、溴和碘。
“雜環(huán)”、“雜環(huán)的”和“雜環(huán)-”一詞是指任選地取代的、全飽和或不飽和的、芳族或非芳族的環(huán)狀基團(tuán)，例如，4～7員單環(huán)、7～11員雙環(huán)或10～15員環(huán)環(huán)體系，它在含至少一個(gè)碳原子的環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子。含有雜原子的雜環(huán)基團(tuán)中的各環(huán)可以有1、2或3個(gè)選自氮原子、氧原子或硫原子的雜原子的雜環(huán)，其中的氮原子和硫原子可任選地被氧化，并且氮原子可任選地被季銨化。所述雜環(huán)可在任何雜原子或碳原子處連接。
單環(huán)雜環(huán)基的實(shí)例包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧雜環(huán)丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、異噻唑基、異噻唑烷基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜基、氮雜基、4-哌啶酮基、吡啶基、哌嗪基、嘧啶基、噠嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、亞砜化的硫嗎啉基、砜化的硫嗎啉基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基和四氫-1，1-二氧代噻吩基等。
雙環(huán)雜環(huán)基的實(shí)例包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹寧環(huán)基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氫異吲哚基、二氫喹唑啉基(如3，4-二氫-4-氧代喹唑啉基)等。
三環(huán)雜環(huán)基的實(shí)例包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫噸基等。
“取代的雜環(huán)”一詞是指被下列基團(tuán)中的1，2或3個(gè)基團(tuán)取代的雜環(huán)(a)烷基，尤其是低級(jí)烷基；(b)羥基(或保護(hù)的羥基)；(c)鹵素；(d)氧代(即＝O)；(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；(f)烷氧基；(g)碳環(huán)如環(huán)烷基；(h)羧基；(i)雜環(huán)氧基；(j)烷氧羰基如未取代的低級(jí)烷氧羰基；(k)氨甲?；⑼榛奔柞；蚨榛奔柞；?l)巰基；(m)硝基；(n)氰基；(o)烷氧甲酰；(p)亞磺酰氨基、亞磺酰氨基烷基或亞磺酰氨基二烷基；(q)R5-CO-NR6-；(r)R5-SO2-NR6-；(s)芳基；(t)烷基羰氧基；(u)芳基羰氧基；(v)芳硫基；(w)芳氧基；(x)烷硫基；(y)甲酰基；(z)芳烷基；或(a’)被烷基、環(huán)烷基、烷氧基、羥基、氨基、烷氨基、二烷氨基、鹵素或三鹵代烷基取代的芳基。
“雜環(huán)氧基”一詞是指通過氧橋鍵連的雜環(huán)基團(tuán)。
整個(gè)說明書中，基團(tuán)及其取代基被選擇以提供穩(wěn)定的部分及化合物。
式I化合物形成鹽，這些鹽也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。雖然其它鹽也可以用于例如分離或純化本發(fā)明化合物，但優(yōu)選可藥用的(即無毒的、生理上可接受的)鹽。
式I化合物可以與下列物質(zhì)形成鹽堿金屬如鈉、鉀和鋰；堿土金屬如鈣和鎂；有機(jī)堿如二環(huán)己基胺、叔丁胺、苯乍生、N-甲基-D-葡糖酰胺(glucamide)和hydrabamine；以及氨基酸如精氨酸、賴氨酸等。這些鹽可以通過化合物I在一種所述鹽發(fā)生沉淀的介質(zhì)中與所希望的離子反應(yīng)得到，也可以在含水介質(zhì)中進(jìn)行所述反應(yīng)，接著冷凍干燥，由此得到所述鹽。
當(dāng)R1～R4或R11～R14取代基含有堿性部分如氨基或取代的氨基時(shí)，化合物I可以與各種有機(jī)和無鹽酸形成鹽。這樣的鹽包括與鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、馬來酸、苯磺酸、甲苯磺酸形成的鹽以及各種其他磺酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽等。這樣的鹽可以通過化合物與相當(dāng)量的酸在一種介質(zhì)中反應(yīng)制備，在所述介質(zhì)中，所述鹽發(fā)生沉淀?；蛘咚龇磻?yīng)在含水介質(zhì)中進(jìn)行，接著冷凍干燥，由此得到所述鹽。
此外，當(dāng)R1～R4或R11～R14取代基含有堿性部分如氨基時(shí)，可以形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)。
化合物I的R1～R4或R11～R14中的一些可以含有不對(duì)稱碳原子。因此，這些化合物I可以以對(duì)映異構(gòu)或非對(duì)映異構(gòu)的形式或以其外消旋混合物的形式存在。所有這些都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，甚至在不存在不對(duì)稱碳原子時(shí)化合物I也可以以對(duì)映體形式存在，所有這些對(duì)映體也都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
式I化合物是ET-1、ET-2和/或ET-3的拮抗劑，可用于治療與ET水平升高有關(guān)的病癥(如透析、外傷和手術(shù))以及所有內(nèi)皮素依賴性疾病。這樣它們可用作抗高血壓劑，通過服用具有本發(fā)明化合物中的一種(或其結(jié)合)的組合物，降低了高血壓哺乳動(dòng)物(如人)主體的血壓。它們也可以用于妊娠誘導(dǎo)的高血壓和昏迷(子癇前期和驚厥)，急性門靜脈高血壓和用紅細(xì)胞生成素治療后繼發(fā)的高血壓。
本發(fā)明化合物也可用于治療與腎、血管小球和腎小球膜細(xì)胞功能有關(guān)的疾病，包括急性和慢性腎衰竭、血管小球損傷、繼發(fā)于年老的或與透析有關(guān)的腎損害、腎硬化(尤其是高血壓性腎硬化)、腎中毒(包括與成像和造影劑有關(guān)的或與環(huán)孢菌素有關(guān)的腎中毒)、腎局部缺血、主膀胱輸尿管回流、腎小球硬化癥等。本發(fā)明化合物也可用于治療與旁分泌(paracrine)和內(nèi)分泌功能有關(guān)的疾病。
本發(fā)明化合物也可用于治療內(nèi)毒素血癥或內(nèi)毒素休克以及出血休克。
本發(fā)明化合物也可用于氧不足和局部缺血疾病以及作為抗局部缺血?jiǎng)┯糜谥委熇缧?、腎和腦的局部缺血和再灌流(reperfusion)(例如心肺旁路手術(shù)后所發(fā)生的)、冠狀和腦血管痙攣等。
此外，本發(fā)明化合物也可用作抗心律失常藥；抗心絞痛藥；抗纖維性顫動(dòng)劑；止喘藥；抗動(dòng)脈粥樣硬化劑和抗動(dòng)脈硬化劑；用于心肺旁路的心麻痹溶液的添加劑；溶解血栓治療的輔助劑；以及止瀉劑。本發(fā)明化合物可用于治療心肌梗塞；治療外周血管疾病(如雷諾氏病和高安氏病)；治療心肥大(如肥大性心肌疾病)；治療成人和嬰兒的主肺動(dòng)脈高血壓(如plexogenic，栓子的)以及繼發(fā)于心力衰竭、輻射和化療損傷或其他損傷的肺高血壓；治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管病癥如中風(fēng)、偏頭痛和蛛網(wǎng)膜下出血；治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)行為疾病；治療胃腸疾病如潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、胃粘膜損傷、潰瘍性和缺血性腸病；治療基于膽囊或膽小管的疾病如膽管炎；治療胰腺炎；調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)；治療良性前列腺肥大；血管成形術(shù)后或包括移植的任何步驟后的再狹窄(restenosis)；治療充血性心力衰竭，包括抑制纖維變性；抑制左心室擴(kuò)張、變形和機(jī)能障礙；以及治療肝細(xì)胞中毒和猝死。本發(fā)明化合物可以用于治療鐮刀細(xì)胞疾病，包括該疾病的疼痛危險(xiǎn)期的開始和發(fā)展；治療產(chǎn)生ET的腫瘤的有害結(jié)果如產(chǎn)生于血管外皮細(xì)胞瘤的高血壓；治療早期或已發(fā)展的肝病和損傷包括伴隨的并發(fā)癥(如肝中毒、纖維變性和肝硬變)；治療尿道和/或膀胱的痙攣疾?。恢委煾文I綜合征；治療免疫疾病包括結(jié)節(jié)性脈管炎如狼瘡、全身硬化癥、混合的冰沉球蛋白血癥；以及治療與腎機(jī)能障礙和肝中毒有關(guān)的纖維變性。本發(fā)明化合物可用于治療代謝性和神經(jīng)學(xué)上的疾??；癌癥；胰島素依賴型或非胰島素依賴型糖尿?。簧窠?jīng)?。灰暰W(wǎng)膜?。荒负粑炭嗑C合征；痛經(jīng)；癲癇；出血性和局部缺血性中風(fēng)；骨變形；牛皮癬；以及慢性炎病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類肉瘤病和濕疹性皮炎(各種類型的皮炎)。
本發(fā)明化合物也可以與下列藥物結(jié)合配制內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶(ECE)抑制劑如phosphoramidon；凝血烷受體拮抗劑；鉀通道開通劑；凝血酶抑制劑(如水蛭素等)；生長(zhǎng)因子抑制劑如PDGF活性的調(diào)節(jié)劑；血小板激活因子(PAF)拮抗劑；血管緊張素II(A II)受體拮抗劑；腎素抑制劑；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑如甲巰丙脯酸、zofenpril、fosinopril、ceranapril、alacepril、enalapril、delapril、pentopril、quinapril、ramipril、lisinopril以及這些化合物的鹽；中性內(nèi)肽酶(NEP)抑制劑；NEP-ACE雙重抑制劑；HMG CoA還原酶抑制劑如pravastatin和mevacor；角鯊烯合成酶抑制劑；膽汁酸螯合物如消膽胺；鈣通道阻斷劑；鉀通道激活劑；β-腎上腺素能藥劑；抗心律失常藥；利尿劑如氯噻嗪、雙氫克尿噻、三氟甲噻、氫氟噻嗪、芐氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、多噻嗪或benzotbiazide以及利尿酸、tricrynafen、氯噻酮、速尿、musolimine、布美他尼、三氨喋呤、阿米洛利和安體舒通以及這些化合物的鹽類；以及溶解血栓劑如組織纖溶酶原激活劑(tPA)、重組tPA、鏈激酶、尿激酶、prourokinase和甲氧苯?；睦w溶酶原鏈激酶激活劑復(fù)合體(APSAC)。如果配制成固定劑量，這樣的結(jié)合產(chǎn)物在下述劑量范圍內(nèi)使用本發(fā)明化合物和在已批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)使用其他活性藥劑。本發(fā)明化合物也可以與抗真菌和免疫抑制劑如兩性霉素B、環(huán)孢菌素等一起配制或與它們結(jié)合使用，以對(duì)抗血管小球收縮和繼發(fā)于這些化合物的腎中毒。本發(fā)明化合物也可以與血液透析結(jié)合使用。
本發(fā)明化合物可以在大約0.1至大約100mg/kg的劑量范圍內(nèi)的有效量被口服或經(jīng)胃腸外途徑給予已知患有這樣的疾病的各種哺乳動(dòng)物如人，所述劑量范圍優(yōu)選是大約0.2至大約50mg/kg，更優(yōu)選為大約0.5至大約25mg/kg(或大約1至大約2500mg，優(yōu)選大約5至大約2000mg)，通過單劑量或分成2-4個(gè)分日劑量給藥。
所述活性成分也可以用于就每單位劑量而言含大約5至大約500mg的式I化合物或其混合物的組合物如片劑、膠囊、溶液或懸浮液中或用于供傷口愈合用的局部形式中(0.01-5％重量式I化合物，每天處理1～5次)。它們可以通過常規(guī)方式與生理上可接受的媒介物或載體、賦形劑、粘結(jié)劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、香料等結(jié)合，或與如被已接受的藥物實(shí)踐所提倡的局部用載體如Plastibase(用聚乙烯膠凝的礦物油)結(jié)合。
本發(fā)明化合物也可以被局部給藥用來治療外周血管疾病，這樣，可以將它們制成乳油或軟膏。
式I化合物也可以配制成組合物如用于非經(jīng)胃腸道給藥的無菌溶液或懸浮液。在被已接受的藥物實(shí)踐所要求的單位劑量形式中，大約0.1至500mg式I化合物與生理學(xué)上可接受的媒介物、載體、賦形劑、粘結(jié)劑、防腐劑、穩(wěn)定劑等結(jié)合?；钚晕镔|(zhì)在這些組合物或制劑中的量應(yīng)使得可以獲得適當(dāng)?shù)乃该鞣秶鷥?nèi)的劑量。
本發(fā)明化合物可以通過相似于Murugesan等人于1995年7月24日所提交的美國(guó)申請(qǐng)系列號(hào)08/493,331(Attomey Docket No.HA662c)中所述的方法的方法制備，所述文獻(xiàn)在此作為參考引入。本發(fā)明化合物也可通過諸如下面所述的方法制備。在下述各方法中，R11、R12、R13和/或R14可以在任何適當(dāng)時(shí)候轉(zhuǎn)化成不同的R11、R12、R13和/或R14基團(tuán)，如在上述U.S.申請(qǐng)系列號(hào)08/493,331中所述的。例如一個(gè)是烷基的R11基團(tuán)可以通過技術(shù)上已知的方法轉(zhuǎn)化成一個(gè)是被氨基或酰胺基團(tuán)取代的烷基的R11基團(tuán)。
反應(yīng)式I
如上述反應(yīng)式I所示，標(biāo)題化合物4可以通過適當(dāng)保護(hù)的苯基磺酰胺-2-硼酸中間體2與4-雜環(huán)芳基鹵化物1的Pd(O)催化的偶聯(lián)來制備。偶聯(lián)在合適的堿如含水碳酸鉀和溶劑如甲苯和乙醇的混合物存在下進(jìn)行。通過除去保護(hù)基，將得到的化合物轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物4。
如果中間體2的硼酸基團(tuán)被三烷基錫基團(tuán)代替，那么中間體2也可以偶聯(lián)到其中-OSO2CF3代替了鹵素基團(tuán)的化合物1上。
反應(yīng)式I中所示的硼酸中間體2可以如下述反應(yīng)式II所示從2-溴苯基磺酰胺5(其制備描述在EP公開號(hào)0,569,193(1993)中)通過下述方法制備，即，用合適的烷基鋰(如正丁基鋰)鋰化，隨后用硼酸三烷基酯(如硼酸三異丙基酯)處理，最后加入含水酸如鹽酸水溶液反應(yīng)式II (在所示的各反應(yīng)式中，“Port”是適當(dāng)?shù)?、磺酰胺官能團(tuán)的保護(hù)基。這也描述在EP公開號(hào)0,569,193(1993)中)B.標(biāo)題化合物也可以通過下述反應(yīng)式III和IV所示的另一條路線制備
反應(yīng)式III
如上述反應(yīng)式III所示，4’-雜環(huán)芳基鹵化物1可以經(jīng)由所示的程序轉(zhuǎn)化成硼酸中間體6。該化合物6通過與化合物5進(jìn)行Pd(O)催化偶聯(lián)，提供了聯(lián)芳基類似物3。脫保護(hù)后，聯(lián)芳基類似物3變成了標(biāo)題化合物4。如果化合物6中的硼酸基團(tuán)被三烷基錫基團(tuán)代替，那么化合物6也可以偶聯(lián)到其中-OSO2CF3代替了鹵素基團(tuán)的化合物5上。
反應(yīng)式IV 如反應(yīng)式IV所示，標(biāo)題化合物4可通過下述方法制備，即硼酸衍生物2與1，4-二溴苯7進(jìn)行Pd(O)催化的偶聯(lián)，提供了4’-溴-聯(lián)苯衍生物8。然后化合物8與雜環(huán)硼酸或雜環(huán)錫衍生物(其中R15是低級(jí)烷基)的Pd(O)偶聯(lián)，脫保護(hù)后，提供了標(biāo)題化物4’。
(關(guān)于聯(lián)芳基合成中的一般戰(zhàn)略，參見例如Bringmann等人，Angew.Chem.Int，Ed.Engl.29(1990)977-991。關(guān)于雜環(huán)，參見例如V.N.Kalinin，Synth.413-432(1992)和T.R.Bailey，Tetrahedron Lett.27(1986)4407-4410)。
C.4’-雜環(huán)芳基鹵化物1可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過文獻(xiàn)中所述的各種方法制備。幾個(gè)代表性的實(shí)例如下所示i.) 反應(yīng)式V 如在反應(yīng)式V中所示，在堿和合適的溶劑存在下4-溴苯基硼酸10與雜環(huán)鹵化物9的Pd(O)催化的交叉偶聯(lián)提供了4’-雜環(huán)芳基鹵化物1’。許多4’-雜環(huán)如吡啶類和嘧啶類可以用此方法制備。參見例如Mitchell和Wallbank，Tet.Lett.，32，2273(1991)。
ii.) 反應(yīng)式VI 如所示的，雜環(huán)硼酸或有關(guān)的錫化合物(9)可以在Pd(O)存在下與1，4-二溴苯7偶聯(lián)，提供4’-雜環(huán)芳基鹵化物1’(其中p＝0)。
式9所示的化合物也可以從市場(chǎng)上買到，或可以通過技術(shù)上已知的方法制備。參見“The Chemistry of Heterocyclic Compounds”，JohnWiley & Sons.
在一些情況下，可用錫化合物代替硼酸化合物進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。(再次，關(guān)于聯(lián)芳基合成中的一般戰(zhàn)略，參見Bringmann等人，Angew.Chem.Int.，Ed.Engl.29(1990)977-991)。
4’-雜環(huán)芳基鹵化物1也可以從相應(yīng)的、其中4’-位帶有活性基團(tuán)如氰基而不是雜環(huán)的化合物制備。通過用技術(shù)上已知的方法將所述活性基團(tuán)轉(zhuǎn)化成所希望的4’-雜環(huán)進(jìn)行所述制備。例如，4’-氰基芳基鹵化物可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的4’-脒基芳基鹵化物， 通過諸如Wagner等人，Chem.Ber.104，2975-2983(1971)中所述的方法將后一化合物轉(zhuǎn)化成4’-嘧啶芳基鹵化物1。上述Wagner等人的文獻(xiàn)在此引入作為參考。
D.4’-烷基吡啶或嘧啶標(biāo)題化合物也可以通過下述反應(yīng)式VII所示的另一條路線制備。在這些化合物中，K、L和T是C，J和U中至少一個(gè)是N，p是1或2反應(yīng)式VII 如所示的，用通過技術(shù)上已知的方法制備的維悌希葉立德12處理2-鹵代吡啶或2-鹵代嘧啶11，接著用堿水如碳酸鈉水解中間體，提供相應(yīng)的4-溴苯基烷基吡啶/嘧啶1”。1”與2的Pd(O)催化的交叉偶聯(lián)，接著除去保護(hù)基，提供了標(biāo)題化合物4”。(參見例如E.C.Tayor和S.F.Martin，J.Am.Chem.Soc.，94，(1972)2874)。
E.下述反應(yīng)式VIII中給出了典型的形成N-氧化物的實(shí)例
反應(yīng)式VIII 所示的適當(dāng)?shù)倪拎ゎ愃莆锟梢杂酶鞣N已知的氧化劑如間氯過苯甲酸或過乙酸氧化成相應(yīng)的N-氧化物衍生物。上述反應(yīng)式也適用于其它異構(gòu)的吡啶類似物。
現(xiàn)在本發(fā)明將進(jìn)一步通過下述工作實(shí)施例來描述，這些實(shí)施例是本發(fā)明優(yōu)選具體實(shí)施方案。這些實(shí)施例是說明性的而不是限制性的。
實(shí)施例1N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4’-(2-嘧啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺
A.2-(4-溴苯基)嘧啶向在氬氣保護(hù)下的0.8g(4.0mmol)對(duì)溴苯基硼酸和0.23g(0.2mmol)四(三苯膦)鈀(O)在20ml甲苯中的溶液中加入10ml 2M碳酸鈉水溶液，接著加入在10ml 95％乙醇中的1.0g(6.23mmol)2-溴嘧啶。將混合物回流1.5小時(shí)，用100ml水稀釋，用3×50ml乙酸乙酯提取。將合并后的有機(jī)提取液用100ml鹽水洗一次，干燥、蒸發(fā)。殘留物在100g硅膠上用己烷/乙酸乙酯3∶1洗脫進(jìn)行層析，得到0.82g白色固狀的化合物A。
B.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-4’-(2-嘧啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺向在氬氣保護(hù)下的0.35g(0.91mmol)2-二羥硼基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯磺酰胺和0.052g(0.045mmol)四(三苯膦)鈀(O)在20ml甲苯中的溶液中，加入10ml 2M碳酸鈉水溶液，接著加入0.278g(1.18mmol)在10ml 95％乙醇中的化合物A。將混合物回流1.5小時(shí)，用100ml水稀釋，用3×50ml乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)提取液用100ml鹽水洗一次，干燥，蒸發(fā)。殘留物在75g硅膠上用己烷/乙酸乙酯2∶1洗脫進(jìn)行層析，得到了0.14g(39％)無色膠狀的化合物B。
C.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4’-(2-嘧啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺向0.13g(0.25mmol)化合物B在6ml 95％乙醇中的溶液中加入6ml6N鹽酸水溶液，回流1.5小時(shí)。然后濃縮混合物，再用10ml水稀釋，并用碳酸氫鈉水溶液將該溶液中和至pH7。用冰乙酸將該溶液再酸化至pH4，用3×50ml乙酸乙酯提取，合并的有機(jī)提取液用水洗一次，干燥，蒸發(fā)(0.11g)，在30×500mm ODS S10柱上用70％溶劑B(90％甲醇、10％水、0.1％三氟乙酸)和30％溶劑A(10％甲醇、90％水、0.1％三氟乙酸)進(jìn)行反相制備性HPLC來純化該物質(zhì)。收集適當(dāng)?shù)牧鞣荩锰妓釟溻c水溶液中和至pH7，濃縮至10ml。然后用冰乙酸將該溶液酸化至pH4，濾出白色固體，干燥，得到0.09g(87％)標(biāo)題化合物。M.p.＞210℃。
1H NMR(CDCl3)δ1.70(s，3H)，2.00(s，3H)，6.49(br s，1H)，7.09-8.70(m，10H).
13C NMR(CDCl3)δ6.6，10.8，108.5，119.4，127.3，127.8，128.0，129.0，130.3，132.5，133.1，137.4，138.0，140.7，141.0，154.1，157.3，161.8，164.1.
實(shí)施例2N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4’-(2-吡啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺 A.2-(4-溴苯基)吡啶向在氬氣保護(hù)下的2.0g(9.96mmol)對(duì)溴苯基硼酸和0.57g(0.5mmol)四(三苯膦)鈀(O)在20ml甲苯中的溶液中加入15ml 2M碳酸鈉水溶液，接著加入在15ml 95％乙醇中的3.16g(20mmol)2-溴吡啶。將混合物回流2小時(shí)，用100ml水稀釋，用3×50ml乙酸乙酯提取。將合并后的有機(jī)提取液用100ml鹽水洗一次，干燥、蒸發(fā)。殘留物在100g硅膠上用己烷/乙酸乙酯4∶1洗脫進(jìn)行層析，得到2.3g化合物A，放置后固化為淺黃色固體。
B.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-4’-(2-吡啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺向在氬氣保護(hù)下的1.47g(3.84mmol)2-二羥硼基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯磺酰胺和0.173g(0.15mmol)四(三苯膦)鈀(O)在40ml甲苯中的溶液中，加入20ml 2M碳酸鈉水溶液，接著加入1.0g(4.27mmol)在20ml 95％乙醇中的化合物A，將混合物回流2小時(shí)，用100ml水稀釋，用3×50ml乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)提取液用100ml鹽水洗一次，干燥，蒸發(fā)，殘留物在50g硅膠上用己烷/乙酸乙酯2∶1洗脫進(jìn)行層析，得到了0.91g(47％)無色膠狀的化合物B。
C.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4’-(2-吡啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺向0.9g(1.78mmol)化合物B在12ml 95％乙醇中的溶液中加入12ml 6N鹽酸水溶液，回流2小時(shí)。然后濃縮混合物，再用25ml水稀釋，并用碳酸氫鈉水溶液將該溶液中和至pH7。用冰乙酸將該溶液酸化至pH4，用3×50ml乙酸乙酯提取，合并的有機(jī)提取液用水洗一次，干燥，蒸發(fā)(0.75g)，將殘留物在25g硅膠上用己烷/乙酸乙酯3∶2洗脫進(jìn)行層析，得到0.53g(73％)標(biāo)題化合物。M.p.85-90℃。
C22H19N3O3S·1.17H2O分析計(jì)算結(jié)果計(jì)算值C，61.94；H，5.04；N，9.85；S，7.52。
測(cè)定值C，62.10；H，4.66；N，9.69；S，7.81。
實(shí)施例3N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4’-(3-吡啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺 A.3-(4-溴苯基)吡啶向在氬氣保護(hù)下的4-溴苯基硼酸(1.41g，7mmol)、3-溴吡啶(6.64g，42mmol)在50ml甲苯和40ml 95％乙醇中的溶液中加入四(三苯膦)(O)(809mg，0.7mmol)，接著加入30ml 2M碳酸鈉水溶液。將反應(yīng)混合物在85℃加熱1.5小時(shí)，冷卻，用150ml乙酸乙酯稀釋。分出有機(jī)液，用20ml水和20ml鹽水洗滌，干燥，濃縮。殘留物在硅膠上用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脫進(jìn)行層析，得到了無色油狀的化合物A(1.5g，92％)。
B.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-4’-(3-吡啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺向在氬氣保護(hù)下的2-二羥硼基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯磺酰胺(384mg，1.0mmol)、化合物A(351mg，1.5mmol)在9ml甲苯和7.2ml 95％乙醇中的溶液中加入四(三苯膦)鈀(O)(116mg，0.1mmol)，接著加入5.4ml 2M碳酸鈉水溶液。將反應(yīng)混合物在75℃加熱3小時(shí)，冷卻，用50ml乙酸乙酯稀釋。分出有機(jī)液，用10ml水和10ml鹽水洗滌，干燥，濃縮。殘留物在硅膠上用1∶2己烷/乙酸乙酯洗脫進(jìn)行層析，得到無色膠狀的化合物B(346mg，70％)。
C.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4’-(3-吡啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺向346g(0.70mmol)化合物B在10ml 95％乙醇中的溶液中加入10ml 6N鹽酸水溶液，回流1小時(shí)。然后濃縮混合物，用碳酸氫鈉水溶液將該溶液中和至pH8。然后將該溶液用冰乙酸再酸化至pH5?；旌衔镉?×40ml乙酸乙酯提取。有機(jī)液用10ml水和10ml鹽水洗滌，干燥，濃縮。殘留物在硅膠上用100∶2.5二氯甲烷/甲醇洗脫層析，得到了標(biāo)題化合物(199mg，70％)，白色固體。M.p.96-106℃(無定形)。
C22H19N3O3S·0.44H2O的分析計(jì)算結(jié)果計(jì)算值C，63.92；H，4.83；N，10.17；S，7.76。
測(cè)定值C，63.95；H，4.64；N，10.14；S，7.55。
實(shí)施例44’-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺 A.2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶用30分鐘時(shí)間將亞硝酸鈉(11.04g，160mmol)在22ml水中的溶液加到在-8～-12℃的2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶(12.41g，80mmol)在66ml濃鹽酸中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌過夜。過濾分出沉淀物，用少量水洗滌。將固體物溶于200ml二氯甲烷中，干燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮濾液，得到白色固狀的化合物A(3.74g，27％)。
B.2-(4-溴苯基)-4，6-二甲氧基嘧啶向在氬氣保護(hù)下的4-溴苯基硼酸(602mg，3mmol)、化合物A(524mg，3mmol)在22.5ml甲苯和18ml 95％乙醇中的溶液中加入四(三苯膦)鈀(O)(208mg，0.18mmol)，接著加入13.5ml 2M碳酸鈉水溶液。將反應(yīng)混合物在80℃加熱1.25小時(shí)，冷卻，用60ml乙酸乙酯稀釋。分出有機(jī)液，用15ml水和15ml鹽水洗滌，干燥，濃縮。殘留物在硅膠上用4∶1己烷/二氯甲烷洗脫進(jìn)行層析，得到了化合物B(170mg，19％)，白色固體。
C.4’-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基][1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺向在氬氣保護(hù)下的2-二羥硼基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯磺酰胺(384mg，1.0mmol)、化合物B(339mg，1.15mmol)在9ml甲苯和7.2ml 95％乙醇中的溶液中加入四(三苯膦)鈀(O)(116mg，0.1mmol)，接著加入5.4ml 2M碳酸鈉水溶液。將反應(yīng)混合物在75℃加熱3小時(shí)，冷卻，用50ml乙酸乙酯稀釋。分出有機(jī)液，用10ml水和10ml鹽水洗滌，干燥，濃縮。殘留物在硅膠上用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脫進(jìn)行層析，得到無色膠狀的化合物B(370mg，67％)。
D.4’-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺向化合物C(370mg，0.67mmol)在15ml 95％乙醇中的溶液中加入15ml 6N鹽酸水溶液，回流45分鐘，濃縮反應(yīng)混合物，用碳酸氫鈉溶液將溶液的pH調(diào)至8。然后用冰乙酸酸化至pH5。用3×50ml乙酸乙酯提取混合物。有機(jī)相用15ml水和15ml鹽水洗滌，干燥，濃縮。殘留物在硅膠上用10∶1然后5∶1二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫進(jìn)行層析，得到白色固狀的標(biāo)題化合物(185mg，60％)。M.p.83-93℃(無定形)。
C23H22N4O5S分析計(jì)算結(jié)果計(jì)算值C，59.22；H，4.75；N，12.01；S，6.87。
測(cè)定值C，59.15；H，4.76；N，11.73；S，6.56。
實(shí)施例5N’(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4’-(4-嘧啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺 A.4-(4-溴苯基)嘧啶用8分鐘時(shí)間將正丁基鋰(1.6M在己烷中，8.0ml，13mmol)滴加到在于烘箱中干燥過的燒瓶中的、氬氣保護(hù)下的、0℃的1，4-二溴苯(3.6g，15mmol)在乙醚(22ml)中的攪拌溶液中。在0℃攪拌30分鐘后，將反應(yīng)液冷卻至-35℃，用10分鐘加入嘧啶(1.2g，1.2ml，15mmol)在乙醚(15ml)中的溶液。在-35℃攪拌20分鐘后，用水(4.5ml)驟冷反應(yīng)后，轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。用乙醚(2×30ml)和二氯甲烷(30ml)提取，用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑后，得到4.2g物質(zhì)。
將殘留物溶于丙酮中，加入高錳酸鉀的飽和丙酮溶液(～30ml)直到保持紫色不變。將該溶液回流10分鐘。通過硅藻土(Celite)過濾反應(yīng)物，用丙酮和乙醇沖洗，蒸發(fā)濾液，得到2.3g粗產(chǎn)物。用庚烷重結(jié)晶后，得到0.78g(24％)化合物A。M.p.81.0～83.5℃。
B.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-4’-(4-嘧啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺將2-二羥硼基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯磺酰胺(1.0g，1.6mmol)在乙醇中的溶液(用氬氣吹洗了20分鐘，7.2ml)加到化合物A(0.50g，2.0mmol)在甲苯中的溶液(用氬氣吹洗了20分鐘，14ml)中。向該溶液中先后加入碳酸鈉(0.45g)在水中的溶液(用氬氣吹洗了20分鐘，7.2ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.13g，0.11mmol)。在氬氣下回流4.5小時(shí)后，冷卻該溶液，倒入鹽水(20ml)中。用乙酸乙酯(2×70ml)提取，用硫酸鎂干燥合并后的有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑后，得到1.6g粗產(chǎn)物。快速層析(硅膠，50mm直徑，50％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到0.20g(25％)化合物B。
C.N’-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4’-(4-嘧啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺在80℃攪拌化合物B(0.20g，0.40mmol)在乙醇(6.0ml)和6N鹽酸(6.0ml)中的溶液。7小時(shí)后，真空蒸發(fā)乙醇，殘留物轉(zhuǎn)移到裝有二氯甲烷/水的分液漏斗中。用飽和碳酸氫鈉溶液將水層調(diào)至pH1.5。用二氯甲烷(4×20ml)提取，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)溶劑后，得到0.24g粗產(chǎn)物?？焖賹游?硅膠，15mm直徑，8％甲醇/二氯甲烷)，接著用熱乙醇重結(jié)晶后，得到42mg(26％)標(biāo)題化合物。M.p.211.0～214.0℃。
C21H18N4O3S·0.16H2O的分析計(jì)算結(jié)果計(jì)算值C，61.61；H，4.51；N，13.68；S，7.83。
測(cè)定值C，61.66；H，4.42；N，13.63；S，7.60。
實(shí)施例6N’-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4’-(4-吡嗪基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺 A.4-(4-溴苯基)吡嗪用8分鐘時(shí)間將正丁基鋰(1.6M在己烷中，8.0ml，13mmol)滴加到在于烘箱中干燥過的燒瓶中的、氬氣保護(hù)下的、0℃的1，4-二溴苯(3.6g，15mmol)在乙醚(22ml)中的攪拌溶液中。在0℃攪拌30分鐘后，將反應(yīng)液用13分鐘加入到于-78℃下攪拌著的吡嗪(0.86g，11ml，0.86mmol)在四氫呋喃(34ml)中的溶液中。一旦加完，就讓干燥空氣(通過硫酸鈣床)鼓泡通過該溶液。30分鐘后撤去冷浴，然后再30分鐘后，用水(4.5ml)驟冷反應(yīng)，將反應(yīng)物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。用二氯甲烷(2×50ml)提取，用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑后，得到3.9g物質(zhì)?？焖賹游?硅膠，75mm直徑，5％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到0.93g(36％)化合物A。M.p.105.0-107.5℃。
B.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-4’-(4-吡嗪基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺將2-二羥硼基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯磺酰胺(1.0g，1.6mmol)在乙醇中的溶液(用氬氣吹洗了20分鐘，7.2ml)加到化合物A(0.50g，2.0mmol)在甲苯中的溶液(用氬氣吹洗了20分鐘，14ml)中。向該溶液中先后加入碳酸鈉(0.45g)在水中的溶液(用氬氣吹洗了20分鐘，7.2ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.13g，0.11mmol)。在氬氣下回流4小時(shí)后，冷卻該溶液，倒入鹽水(20ml)中。用乙酸乙酯(2×70ml)提取，用硫酸鎂干燥合并后的有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑后，得到1.6g粗產(chǎn)物。快速層析(硅膠，50mm直徑，50％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到0.15g(19％)化合物B。
C.N’-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4’-(4-吡嗪基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺在90℃攪拌化合物B(0.15g，0.30mmol)在乙醇(4.6ml)和6N鹽酸(4.6ml)中的溶液。3小時(shí)后，真空蒸發(fā)乙醇，殘留物轉(zhuǎn)移到裝有二氯甲烷/水的分液漏斗中。用飽和碳酸氫鈉溶液將水層調(diào)至pH1.5。用二氯甲烷(4×20ml)提取，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)溶劑后，得到0.18g粗產(chǎn)物。快速層析(硅膠，15mm直徑，7％甲醇/二氯甲烷)，得到94mg幾乎純的產(chǎn)物。經(jīng)制備性HPLC(YMC S10，30×500mm，含1％三氟乙酸的68.4％甲醇水溶液，25ml/分鐘，17-19.5分鐘各流份)，得到標(biāo)題化合物(64mg，52％)。M.p.131.0～134.0℃。
C21H18N4O3S·0.50H2O的分析計(jì)算結(jié)果計(jì)算值C，60.71；H，4.61；N，13.49；S，7.72。
測(cè)定值C，60.49；H，4.37；N，13.17；S，7.09。
實(shí)施例7N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4’-(5-嘧啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺 將4-溴苯基硼酸(2.0g，10mmol)在乙醇(用氬氣吹洗了30分鐘，44ml)中的溶液加到5-溴嘧啶(1.9g，12mmol)在甲苯中的溶液(用氬氣吹洗了30分鐘，87ml)中。向該溶液中加入碳酸氫鈉(2.7g)水溶液(用氬氣吹洗了30分鐘，44ml)，接著加入四(三苯膦)鈀(O)(0.76g，0.66mmol)。在氬氣下于75℃攪拌1小時(shí)后，冷卻該溶液，然后倒入鹽水(50ml)中。用乙酸乙酯(2×250ml)提取，用硫酸鎂干燥合并后的有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑后，得到3.4g粗產(chǎn)物。快速層析(硅膠，50mm直徑，5-10％乙酸乙酯/二氯甲烷)，接著用熱乙醇重結(jié)晶，得到1.0g(42％)化合物A。M.p.144.0-146.5℃。
B.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-4’-(5-嘧啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺將2-二羥硼基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯磺酰胺(1.0g，1.6mmol)在乙醇中的溶液(用氬氣吹洗了20分鐘，7.2ml)加到化合物A(0.50g，2.0mmol)在甲苯中的溶液(用氬氣吹洗了20分鐘，14ml)中。向該溶液中先后加入碳酸鈉(0.45g)在水中的溶液(用氬氣吹洗了20分鐘，7.2ml)和四(三苯膦)鈀(O)(0.13g，0.11mmol)。在氬氣于75℃攪拌4小時(shí)后，冷卻該溶液，倒入鹽水(20ml)中。用乙酸乙酯(2×70ml)提取，用硫酸鎂干燥合并后的有機(jī)層，蒸發(fā)溶劑后，得到1.8g粗產(chǎn)物?？焖賹游?硅膠，50mm直徑，50％乙酸乙酯/己烷，接著10％甲醇/乙酸乙酯)，得到0.15g(19％)化合物B。
C.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4’-(5-嘧啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺在90℃攪拌化合物B(0.15g，0.30mmol)在乙醇(4.6ml)和6N鹽酸(4.6ml)中的溶液。2小時(shí)后，真空蒸發(fā)乙醇，殘留物轉(zhuǎn)移到裝有二氯甲烷/水的分液漏斗中。用飽和碳酸氫鈉溶液將水層調(diào)至pH2.0。用二氯甲烷(4×20ml)提取，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)溶劑后，得到0.13g粗產(chǎn)物?？焖賹游?硅膠，15mm直徑，7％甲醇/二氯甲烷)，得到了54mg幾乎純的產(chǎn)物。經(jīng)制備性HPLC(YMC S-10，30×500mm，含1％三氟乙酸的66.8％甲醇水溶液，25ml/分鐘，16-18.7分鐘的各流份)，得到25mg(20％)標(biāo)題化合物。M.p.105.0～109.0℃。
C21H18N4O3S·0.40C2HF3O2·0.90H2O的分析計(jì)算結(jié)果計(jì)算值C，55.91；H，4.35；N，11.96；S，6.85。
測(cè)定值C，55.92；H，3.97；N，11.61；S，7.29。
實(shí)施例8N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4’-(2-吡啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺，N4’-氧化物
A.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4’-(2-吡啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺，N4’-氧化物向0.15g(0.37mmol)上述實(shí)施例2的標(biāo)題化合物在5ml二氯甲烷中的溶液中加入0.088g間氯過苯甲酸，并將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。然后蒸發(fā)反應(yīng)混合物，殘留物通過反相制備性HPLC(在30×500mm ODS S10柱上，用58％溶劑B(90％甲醇、10％水和0.1％三氟乙酸)和42％溶劑A(10％甲醇、90％水、0.1％三氟乙酸)為流動(dòng)相純化。收集適當(dāng)?shù)牧鞣?，用碳酸氫鈉水溶液中和至pH7，濃縮至10ml。然后用冰乙酸將該溶液酸化至pH4。濾出白色固體，干燥，得到0.088g(56％)標(biāo)題化合物。M.p.110-117℃。
C22H19N3O4S·1.70H2O的分析計(jì)算結(jié)果計(jì)算值C，58.44；H，4.99；N，9.29；S，7.09。
測(cè)定值C，58.82；H，4.36；N，8.91；S，6.75。
實(shí)施例9N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4’-(6-甲氧基-2-吡啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺
A.2-溴-6-甲氧基吡啶將5.0g(21.24mmol)2，6-二溴吡啶和8.2ml(35.875mmol)25％甲醇鈉/甲醇在15ml甲醇中的溶液回流下攪拌大約26小時(shí)，此時(shí)，TLC(1∶1乙酸乙酯/己烷)表明無2，6-二溴吡啶存在了。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入冷的5％碳酸氫鈉水溶液中，用乙醚提取。蒸發(fā)后，將殘留物溶于乙醚中，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)至干，得到3.6g 90％無色油狀物。
B.2-(4-溴苯基)-6-甲氧基吡啶向1.88g(10mmol)化合物A和0.5g(2.5mmol)4-溴苯基硼酸在20ml脫氣甲苯和16ml脫氣乙醇的混合物中的溶液中加入0.175g(0.15mmol)四(三苯膦)鈀(O)和12ml脫氣2N碳酸鈉水溶液。將混合物在75℃攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷至室溫，用200ml乙酸乙酯稀釋，用水洗后，用甲苯洗，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)?？焖賹游?50mm×6”；25％-50％乙酸乙酯/己烷)，得到1.86g起始原料和產(chǎn)物的混合物，再層析兩次(50mm×6”；1％乙酸乙酯/己烷，然后50mm×7”；0.75％乙酸乙酯/己烷)后，得到230mg(35％)無色油狀物及混合流份。
C.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-4’-(6-甲氧基-2-吡啶基)[1，1’-聯(lián)基]-2-磺酰胺向在5.5ml脫氣甲苯和3.7ml脫氣乙醇的混合物中的230mg(0.87mmol)化合物B和280mg(0.73mmol)2-二羥硼基-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-N-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯磺酰胺中加入84mg(0.072mmol)四(三苯膦)鈀(O)和3.2ml脫氣2N碳酸鈉水溶液。將混合物在85℃攪拌3小時(shí)，冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水洗后，再用鹽水洗，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)?？焖賹游?50mm×6”；30％-40％-50％乙酸乙酯/己烷)，得到172mg油-固狀殘留物(45％)。
D.N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4’-(6-甲氧基-2-吡啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺將170mg(0.325mmol)化合物C和7.5ml 6N鹽酸在7.5ml乙醇中的混合物在75℃攪拌30分鐘，加入另外的水。用飽和碳酸氫鈉溶液將pH調(diào)至大約8，然后用乙酸調(diào)回至大約4.5。用3×50ml乙酸乙酯提取混合物，用水和鹽水各25ml洗滌有機(jī)提取物，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)?？焖賹游?25mm×6”；40％到50％乙酸乙酯/己烷)，得到50mg半固狀產(chǎn)物，用己烷研制以部分純化，得到15mg白色固狀的標(biāo)題化合物。也分離到120mg回收的化合物C，再置于上述反應(yīng)條件(6N鹽酸和乙醇各4ml)下。如上后處理后，將粗產(chǎn)物與來自上述研制過程的母液合并，通過快速層析(2×25mm×8”；40％到50％乙酸乙酯/己烷)純化，得到另外50mg白色固狀的標(biāo)題化合物(共65mg，46％收率)。M.p.132-134℃。
C23H21N3O4S·0.39H2O分析計(jì)算結(jié)果計(jì)算值C，62.42；H，4.96；N，9.49；S，7.24。
測(cè)定值C，62.70；H，4.87；N，9.21；S，6.93。
實(shí)施例10下述化合物(1)-(5)也是通過這里所述的方法例如從上文所述的4’-脒芳基鹵化物制備的(1)N-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-4-(2-嘧啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]甲基]-N-甲基環(huán)己烷丙酰胺，具有下式結(jié)構(gòu)
(2)N-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-4-(2-嘧啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]甲基]-N-甲基環(huán)己烷乙酰胺，具有下式結(jié)構(gòu) (3)N-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-4-(2-嘧啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]甲基]-N-甲基苯丙酰胺，具有下式結(jié)構(gòu) (4)N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-4’-(2-嘧啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺，具有下式結(jié)構(gòu)； (5)N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2’-[[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基]-4’-(2-嘧啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺，具有下式結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1.下式化合物或其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或可藥用的鹽， 其中X和Y之一是N，而另一個(gè)是O；R1和R2各直接鍵連到環(huán)碳上，并且各自獨(dú)立地是(a)氫；(b)烷基或烷氧基；(c)羥基；(d)鹵素；或(e)氨基；R3和R4各直接鍵連到環(huán)碳上，并且各自獨(dú)立地是(a)氫；(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，它們都可以被Z1、Z2和Z3取代；(c)鹵素；(d)羥基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-C(O)H或-C(O)R5；(h)-CO2H或-CO2R5；(i)-Z4-NR6R7；或(j)-Z4-N(R10)-Z5-NR8R9；或(k)R3和R4也可以一起是亞烷基或亞烯基，它們都可以被Z1、Z2和Z3取代，與它們所連的碳原子一起構(gòu)成4～8員飽和的、不飽和的或芳族的環(huán)；R5是烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，它們都可以被Z1、Z2和Z3取代；R6、R7、R8、R9和R10各自獨(dú)立地是(a)氫；或(b)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，它們都可以被Z1、Z2和Z3取代；或R6和R7可以一起是亞烷基或亞烯基，它們都可以被Z1、Z2和Z3取代，與它們所連的氮原子一起形成3～8員飽和或不飽和的環(huán)；或R8、R9和R10中的任何兩個(gè)可以一起是亞烷基或亞烯基，它們都可以被Z1、Z2和Z3取代，與它們所連的原子一起形成3～8員飽和或不飽和的環(huán)；R11、R12、R13和R14各自獨(dú)立地是(a)氫；(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，它們都可以被Z1、Z2和Z3取代；(c)雜環(huán)、取代的雜環(huán)或雜環(huán)氧基；(d)鹵素；(e)羥基；(f)氰基；(g)硝基；(h)-C(O)H或-C(O)R5；(i)-CO2H或-CO2R5；(j)-SH、-S(O)nR5、-S(O)m-OH、-S(O)m-OR5、-O-S(O)m-OR5、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR5；(k)-Z4-NR6R7；或(l)-Z4-N(R10)-Z5-NR8R9；Z1、Z2和Z3各自獨(dú)立地是(a)氫；(b)鹵素；(c)羥基；(d)烷基；(e)鏈烯基；(f)芳基；(g)芳烷基；(h)烷氧基；(i)芳氧基；(j)芳烷氧基；(k)雜環(huán)、取代的雜環(huán)或雜環(huán)氧基；(l)-SH、-S(O)nZ6、-S(O)m-OH、-S(O)m-OZ6、-O-S(O)m-Z6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OZ6；(m)氧代；(n)硝基；(o)氰基；(p)-C(O)H或-C(O)Z6；(q)-CO2H或-CO2Z6；(r)-Z4-NZ7Z8；(s)-Z4-N(Z11)-Z5-H；(t)-Z4-N(Z11)-Z5-Z6；或(u)-Z4-N(Z11)-Z5-NZ7Z8；Z4和Z5各自獨(dú)立地是(a)一個(gè)單鍵；(b)-Z9-S(O)n-Z10-；(c)-Z9-C(O)-Z10-；(d)-Z9-C(S)-Z10-；(e)-Z9-O-Z10-；(f)-Z9-S-Z10-；(g)-Z9-O-C(O)-Z10-；或(h)-Z9-C(O)-O-Z10-；Z6是烷基、被一、二或三個(gè)鹵素取代的烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、被一、二或三個(gè)鹵素取代的芳基、被三鹵代烷基取代的芳基或芳烷基；Z7和Z8各自獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，或者Z7和Z8一起是亞烷基或亞烯基，它們與其所連的氮原子一起形成3～8員飽和或不飽和的環(huán)；Z9和Z10各自獨(dú)立地是一個(gè)單鍵、亞烷基、亞烯基或亞炔基；Z11是(a)氫；或(b)烷基、被一、二或三個(gè)鹵素取代的烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基；或者Z7、Z8和Z11中的任何兩個(gè)一起是亞烷基或亞烯基，它們與其所連的原子一起形成3～8員飽和或不飽和的環(huán)；J、K、L、T和U各自獨(dú)立地是N或C，條件是至少一個(gè)是N，并且最多兩個(gè)是N；以及當(dāng)J、K、L、T和U中只有一個(gè)是N時(shí)，該N可以被-O取代以形成N-氧化物；各m獨(dú)立地是1或2；各n獨(dú)立地是0、1或2；以及p為0或1～2的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各獨(dú)立地為氫、烷基或烷氧基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4各獨(dú)立地為烷基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各獨(dú)立地為氫或烷氧基；而R3和R4各獨(dú)立地為烷基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷氧基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4各獨(dú)立地為1～4個(gè)碳原子的烷基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R3和R4各為甲基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷氧基；而R3和R4各獨(dú)立地為1～4個(gè)碳原子的烷基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷氧基；而R3和R4各為甲基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中p為0。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中p為0；R1和R2各獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷氧基；而R3和R4各為甲基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷氧基；R3和R4各為甲基；R11、R12、R13和R14各為氫或取代的烷基；p為0。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R11、R12、R13和R14各為氫。
14.權(quán)利要求12的化合物，其中R12、R13和R14各為氫而R11為取代的烷基。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中R11為被雜環(huán)、取代的雜環(huán)或-Z4-N(Z11)-Z5-Z6取代的烷基。
16.權(quán)利要求1的化合物，選自N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4’-(2-嘧啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺，N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4’-(2-吡啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺，N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4’-(3-吡啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺，4’-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基)-N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺，N’(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4’-(4-嘧啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺，N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4’-(4-吡嗪基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺，N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4’-(5-嘧啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺，N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4’-(2-吡啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺，N4’-氧化物，N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-4’-(6-甲氧基-2-吡啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺，N-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-4-(2-嘧啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]甲基]-N-甲基環(huán)己烷丙酰胺，N-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-4-(2-嘧啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]甲基]-N-甲基環(huán)己烷乙酰胺，N-[[2’-[[(3，4-二甲基-5-異噁唑基)氨基]磺?；鵠-4-(2-嘧啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-基]甲基]-N-甲基苯丙酰胺，N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2’-[(3，3-二甲基-2-氧代-1-吡咯烷基)甲基]-4’-(2-嘧啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺，以及N-(3，4-二甲基-5-異噁唑基)-2’-[[甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基]-4’-(2-嘧啶基)[1，1’-聯(lián)苯]-2-磺酰胺。
17.治療與內(nèi)皮素有關(guān)的哺乳動(dòng)物疾病的方法，其中包括給予所述哺乳動(dòng)物治療與內(nèi)皮素有關(guān)的疾病有效量的權(quán)利要求1的化合物。
18.治療高血壓的方法，其中包括給予治療高血壓有效量的權(quán)利要求1的化合物。
19.治療肺高血壓的方法，其中包括給予治療肺高血壓有效量的權(quán)利要求1的化合物。
20.治療腎的、血管小球的或腎小球膜細(xì)胞疾病的方法，其中包括給予治療腎的、血管小球的或腎小球膜細(xì)胞的疾病有效量的權(quán)利要求1的化合物。
21.治療內(nèi)毒素血癥的方法，其中包括給予治療內(nèi)毒素血癥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
22.治療局部缺血的方法，其中包括給予治療局部缺血有效量的權(quán)利要求1的化合物。
23.抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，其中包括給予抑制細(xì)胞生長(zhǎng)有效量的權(quán)利要求1的化合物。
24.治療動(dòng)脈粥樣硬化的方法，其中包括給予治療動(dòng)脈粥樣硬化有效量的權(quán)利要求1的化合物。
25.治療再狹窄的方法，其中包括給予治療再狹窄有效量的權(quán)利要求1的化合物。
26.治療蛛網(wǎng)膜下出血的方法，其中包括給予治療蛛網(wǎng)膜下出血有效量的權(quán)利要求1的化合物。
27.治療良性前列腺肥大的方法，其中包括給予治療良性前列腺肥大有效量的權(quán)利要求1的化合物。
28.治療充血性心力衰竭的方法，其中包括給予治療充血性心力衰竭有效量的權(quán)利要求1的化合物。
29.權(quán)利要求17的方法，其中所述的權(quán)利要求1的化合物與至少一種血管緊張素II(AII)受體拮抗劑、腎素抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或中性內(nèi)肽酶(NEP)-ACE雙重抑制劑結(jié)合使用。
30.用于治療與內(nèi)皮素有關(guān)的疾病的藥物組合物，它包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和生理上可接受的媒介物或載體。
31.權(quán)利要求30的藥物組合物，它進(jìn)一步包含至少一種血管緊張素II(AII)受體拮抗劑、腎素抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或中性內(nèi)肽酶(NEP)-ACE雙重抑制劑。
32.下式的化合物或其對(duì)映體、非對(duì)映體或可藥用的鹽， 其中X和Y之一是N，而另一個(gè)是O；R1和R2各直接鍵連到環(huán)碳上，并且各自獨(dú)立地是(a)氫；(b)烷基或烷氧基；(c)羥基；(d)鹵素；或(e)氨基；R3和R4各直接鍵連到環(huán)碳上，并且各自獨(dú)立地是(a)氫；(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，它們都可以被Z1、Z2和Z3取代；(c)鹵素；(d)羥基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-C(O)H或-C(O)R5；(h)-CO2H或-CO2R5；(i)-Z4-NR6R7；或(j)-Z4-N(R10)-Z5-NR8R9；或(k)R3和R4也可以一起是亞烷基或亞烯基，它們都可以被Z1、Z2和Z3取代，與它們所連的碳原子一起構(gòu)成4～8員飽和的、不飽和的或芳族的環(huán)；R5是烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，它們都可以被Z1、Z2和Z3取代；R6、R7、R8、R9和R10各自獨(dú)立地是(a)氫；或(b)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，它們都可以被Z1、Z2和Z3取代；或R6和R7可以一起是亞烷基或亞烯基，它們都可以被Z1、Z2和Z3取代，與它們所連的氮原子一起形成3～8員飽和或不飽和的環(huán)；或R8、R9和R10中的任何兩個(gè)可以一起是亞烷基或亞烯基，它們都可以被Z1、Z2和Z3取代，與它們所連的原子一起形成3～8員飽和或不飽和的環(huán)；R11、R12、R13和R14各自獨(dú)立地是(a)氫；(b)烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、芳氧基、芳烷基或芳烷氧基，它們都可以被Z1、Z2和Z3取代；(c)鹵素；(d)羥基；(e)氰基；(f)硝基；(g)-C(O)H或-C(O)R5；(h)-CO2H或-CO2R5；(i)-SH、-S(O)nR5、-S(O)m-OH、-S(O)m-OR5、-O-S(O)m-OR5、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OR5；(j)-Z4-NR6R7；或(k)-Z4-N(R10)-Z5-NR8R9；Z1、Z2和Z3各自獨(dú)立地是(a)氫；(b)鹵素；(c)羥基；(d)烷基；(e)鏈烯基；(f)芳烷基；(g)烷氧基；(h)芳氧基；(i)芳烷氧基；(j)-SH、-S(O)nZ6、-S(O)m-OH、-S(O)m-OZ6、-O-S(O)m-Z6、-O-S(O)mOH或-O-S(O)m-OZ6；(k)氧代；(l)硝基；(m)氰基；(n)-C(O)H或-C(O)Z6；(o)-CO2H或-CO2Z6；(p)-Z4-NZ7Z8；(q)-Z4-N(Z11)-Z5-Z6；或(r)-Z4-N(Z11)-Z5-NZ7Z8；Z4和Z5各自獨(dú)立地是(a)一個(gè)單鍵；(b)-Z9-S(O)n-Z10-；(c)-Z9-C(O)-Z10-；(d)-Z9-C(S)-Z10-；(e)-Z9-O-Z10-；(f)-Z9-S-Z10-；(g)-Z9-O-C(O)-Z10-；或(h)-Z9-C(O)-O-Z10-；Z6是烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基、環(huán)烯基烷基、芳基、或芳烷基；Z7和Z8各自獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基，或者Z7和Z8一起是亞烷基或亞烯基，它們與其所連的氮原子一起形成3～8員飽和或不飽和的環(huán)；Z9和Z10各自獨(dú)立地是一個(gè)單鍵、亞烷基、亞烯基或亞炔基；Z11是(a)氫；或(b)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、芳基或芳烷基；或者Z7、Z8和Z11中的任何兩個(gè)一起是亞烷基或亞烯基，它們與其所連的原子一起形成3～8員飽和或不飽和的環(huán)；J、K、L、T和U各自獨(dú)立地是N或C，條件是至少一個(gè)是N，并且最多兩個(gè)是N；以及當(dāng)J、K、L、T和U中只有一個(gè)是N時(shí)，該N可以被-O取代以形成N-氧化物；各m獨(dú)立地是1或2；各n獨(dú)立地是0、1或2；以及p為0或1～2的整數(shù)。
全文摘要
下式化合物抑制內(nèi)皮素的活性。式中各符號(hào)如說明書中所定義。
文檔編號(hào)C07D237/06GK1138581SQ9610254
公開日1996年12月25日 申請(qǐng)日期1996年2月6日 優(yōu)先權(quán)日1995年2月6日
發(fā)明者N·穆拉吉森, J·C·巴里什, P·D·施坦恩 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司